核醫精準醫療在近年來備受關注，其中不僅僅是由於診斷技術，造影藥物的開發，在核醫治療領域也有突破性的發展。其中最先嶄露頭角的便是我們這次要介紹的肽受體-放射性核素治療。自從一百多年前埃利希博士提出了神奇子彈的想法，認為是否有可能有極其精準的藥品可以對於病灶直接的攻擊而不會傷害到正常的組織；這個想法直到了半個世紀前放射性碘131的使用，才有了初步的樣貌、對於治療目標造成破壞而對人體的影響卻不太大。後來半世紀的基礎研究與開發直到20世紀尾聲有些核種藥物的問世，在臨床上被開始使用，但仍然沒有獲得非常滿意的效果。直到21世紀初，歐洲藉由較為彈性的法規以及對於核醫藥品開發具備高度的研發能量且半世紀來不斷的研究與開發，使得核種治療在歐洲蓬勃的發展與使用。PRRT-肽受體-放射性核素治療便是在這個情況中進入臨床使用，這半世紀來的心血結晶直到歐洲與美國分別在2017及2018年拿到了使用的執照，此療法才在世界上逐步被大家所使用。台灣也在2021年2月通過了PRRT-Lu¹⁷⁷藥品的使用，學名Lu-¹⁷⁷ DOTATATE，商品名Lutathera 鎦癌平。

至此，到底PRRT-Lu¹⁷⁷肽受體-放射性核素治療是什麼樣的原理又可以治療怎麼樣的對象呢?所謂的肽受體指的是一股胜肽鍊，具備結合在細胞上體抑素接受體的能力，其中80%的神經內分泌腫瘤表面會有此接受體的高度表現。而將該胜肽鍊結合了放射性物質，便可利用此特性進行造影或是治療。在診斷上，臨床可以使用Ga⁶⁸-DOTATATE 此正子藥品進行全身的檢查，針對此神經內分泌腫瘤有完整的評估，提供臨床醫師進一步治療的考量。而對適合的患者，則可以使用治療藥品Lu¹⁷⁷-DOTATATE治療。

 

北榮在2020年由腫瘤醫學部的專家對核醫部提出需要準備進行該項治療，由於臨床病人有迫切需求，且藥品通過在即；隨後兩部門便合作著手進行準備。由於這放射性物質鎦-177此前並沒有在台灣臨床使用過，相關的輻射防護議題、員工訓練以及病患照顧等等須全面通盤考量與準備。終於在2021年9月16日當天完成台灣第一例PRRT治療(同日台大亦有同步進行之治療)；到目前已完成9位患者共29次治療，為目前台灣進行此項自費治療之首。

 

根據至2015年台灣國家衛研究院統計資料神經內分泌腫瘤發生率為每十萬分之三點一六二人，男性發生率為每十萬分之三點六一二，女性發生率為每十萬分之二點七四八，好發於50歲以上之中老年人族群，多數出現在胰臟或小腸等腸胃道器官，但也可能出現在身體的其他部份，如肺臟、胃部、結直腸等。臨床上，我們可根據病人是否出現荷爾蒙相關的症狀而將神經內分泌腫瘤區分為「功能性」及「非功能性的」兩種；而組織病理上將腸胃道神經內分泌腫瘤根據Ki67或Mitotic index的不同，把疾病分成：第一級神經內分泌腫瘤，第二級神經內分泌腫瘤，第三級神經內分泌腫瘤/癌，第一級及第二級神經內分泌腫瘤是分化好的腫瘤，而第三級神經內分泌腫瘤/癌是分化差的癌症。這種腫瘤初期可能沒有症狀或是非常輕微、無特異性，通常被當作一般病痛，等到發現時已經發生轉移或出現癌症症狀，往往為時已晚。如能早期發現，手術切除是有效的方法，其他治療方法包括化學治療或標靶治療等亦各自有其應用的地方；不過，對於此類神經內分泌腫瘤的治療總有其限制，尤其對於已經散在多處轉移的病人，完整治療十分困難。針對這種困難的情況、2017年新英格蘭醫學雜誌 (The New England Journal of Medicine) 發表了PRRT的第三期試驗的總結報告，其中指出：對於轉移性神經內分泌腫瘤的病患在接受PRRT治療下。能降低79%的疾病進展或死亡風險。在病患之整體存活期，給予 60 mg octreotide之病患整體存活期的中間值為 27.4 個月，而 Lutathera 結合 30 mg octreotide 治療組別之病患整體存活期的中間值截至 42 個月時仍有超過一半以上的病患存活。

 

關於治療過程及細節方面：由於治療藥品具有放射活性、注射時需要在規定的輻射屏蔽空間內進行藥物的施打；且藥品注射後病人的尿液亦會帶有放射活性、最初具有高度活性的廢液須收集在核醫內部的廢水槽，待其衰變後符合法規再進行排放。藥品注射過程需要緩慢輸注約30-40分鐘、可經由周邊血管注射且在注射前需要併用含胺基酸藥品已達到腎臟保護的效果。注射完得於病房內觀察一晚，以觀察其是否有出現類癌危機(Carcinoid crisis)，便可及早進行介入治療。治療後會使用核醫單光子造影儀(SPECT)進行造影確認腫瘤是否如計畫般吸收治療藥品以達效力。整個治療每兩個月進行一次共四次，期間會追蹤治療藥品吸收狀況及病人肝腎及血球功能的評估，如遇到病情變化治療效力不彰、亦可能提早終止治療改以其他療法接續。

 

本院治療一名個案是年約50歲女性診斷為直腸類癌併有多處肝轉移，經賀爾蒙治療，肝臟射頻燒灼及栓塞治療後仍無法有效控制其轉移病灶。在2021年9月進行第一次PRRT治療到2022年完成四次治療，期間每次治療後造影皆顯示腫瘤尺寸與數量改善，直到治療完成及2023年評估皆顯示有所改善，甚至有部分腫瘤已完全消失。

而整體治療不適的部分是在治療期間的幾個小時內，由於輸注保護腎臟的氨基酸藥品會給患者帶來輕微的腸胃不適，臨床會給予止吐劑5-HT3抑制劑以改善症狀；在藥品注射及住院當日，目前治療過的患者皆給予治療過程平順的評價。需要特別注意的是，有觀察到在輸注胺基酸藥品後病患有鉀離子升高及代謝性酸血症的表現；如果患者腎臟功能不良，在治療期間需要額外追蹤鉀離子變化。

 

目前針對PRRT-Lu¹⁷⁷肽受體-放射性核素治療的適應症是針對第一~二級神經內分泌腫瘤且經過體抑素類似物(Somatostatin analogue)治療無效之體抑素受體(Somatostatin receptor)陽性的胃腸道胰腺神經內分泌腫瘤；而治療前至少4週需停用長效體抑素類似物(例如長效octreotide)。唯必要時可以給予短效octreotide，但必須在開始使用LUTATHERA之前至少24小時停止使用。治療後的4至24小時內，需肌肉注射長效octreotide 30 mg直至疾病惡化或治療開始後最多18個月。

 

未來發展除了有更多針對腫瘤本身的受體開發的藥物外，亦有新的核種正在進行臨床試驗，另外針對第三級神經內分泌腫瘤/癌的治療效力，以及針對手術前的前輔助性治療，或是結合標靶、化療等等的臨床試驗都在進行中，期待未來可以提供更多治療的可能性。

 

PRRT-Lu¹⁷⁷肽受體-放射性核素治療是個在國內仍然還在持續不斷的發展，但臨床上已是個成熟的治療，針對適合的神經內分泌腫瘤個案可以提供安全、舒適且具有良好效果的治療方式，治療前須經臨床醫師以及多專科團隊共同討論擬定治療計畫，以期達到最好的效果以及病人利益的最大化。