過去數十年，癌症一直蟬聯10大死因的首位，即使經過醫界及公衛系統的不斷努力，國人癌症的發生率卻不見下降。傳統四大癌症治療手段分別是外科手術切除、化學治療、放射電療和標靶藥物，雖然這些療法的確讓癌症病人的5年存活率增加，然而，癌症並沒有因此銷聲匿息，反而治療所帶來的痛苦令患者畏懼。令人不禁想問，我們真的用對策略嗎？此外，以殺死癌細胞為目標的高劑量放、化療或標靶藥物，一旦出現抗藥性後，癌細胞會變得更加兇猛，最後導致死亡，這也讓癌症研究者不得不重新思考對抗癌症的新策略。

免疫細胞治療的緣由

自從1890年代William Coley發表最早的癌症免疫療法以來，利用人體免疫系統控制癌細胞一直是醫界努力的目標。2009年，來自美國默菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的蓋騰比（Robert A. Gatenby）在Nature期刊發表一篇名為〈改變對弈癌症的策略〉（A change of strategy in the war on cancer）的文章，建議「控制癌症」的策略可能比「治癒癌症」更適當。以免疫細胞抑制癌症，不僅有全身性、專一性的優勢，更具低副作用及個人化醫療的準確性，完全符合「控制癌症」的策略，可以將癌症化為一種可控制的慢性病。過去的十年中，免疫檢查點抑制劑（ICI）的發展，實現了免疫癌症治療的可能性。ICI的成功，更刺激了近期免疫細胞療法的大量研究。然而，我們發現，ICI仍有兩大限制：1.免疫相關毒性，造成明顯的毒性；2.僅部分患者有治療反應。因此，其他種類的免疫治療仍被大量需求，所幸衛福部在2018年公告法源基礎，開放特定癌症病人自體免疫細胞療法，宣示進入癌症免疫治療的新階段。

 

免疫細胞治療特管辦法之內容

台灣於2018年9月6日經由衛福部公告「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法」修正條文(特管辦法)，將6種安全性可確定、成效可預期、且源自自體、非基因工程改造過之細胞治療項目，歸類為特定醫療技術進行管理，預期對台灣的細胞治療發展將產生顯著的影響。其中「自體免疫細胞治療」的項目中，可針對經標準治療無效之血液惡性腫瘤、經標準治療無效之第一至第三期實體癌、及第四期實體癌三種適應症，經由醫療機構(包括診所與各級醫院)擬訂施行計畫向衛福部申請核准後，由符合施行細胞治療技術醫師執行，提供病人多一種自費常規治療選擇。本文將對特管辦法之訂定下、自體免疫細胞的臨床應用與發展，及在醫療端的注意事項進行探討。

 

細胞療法簡介

細胞療法是將取自人體之細胞 (自體或異體)，經體外培養等程序擴增細胞數目，再輸回病患體內，以達到治療目的的方式。此次特管辦法開放的6項細胞治療技術，除了癌症以外，還包括缺血性腦中風、皮膚燒傷、退化性關節炎、脊髓損傷等多項。比如自體軟骨細胞移植用於膝關節軟骨缺損、自體脂肪幹細胞移植用於大面積燒傷及困難癒合傷口等。因安全性考量，此次特管辦法所開放的細胞治療範圍僅限於自體免疫細胞與自體幹細胞；摒除異體細胞容易產生的免疫排斥、免疫失控與感染的高風險副作用。同時自體幹細胞也僅限於成體幹細胞，排除分化力強、穩定度低的胚胎幹細胞。目前臨床研究集中於免疫細胞及幹細胞，其中最為國人關注的還是自體免疫細胞治療，因為對於現有療法效果不彰的癌症病人來說，是最後的一線救命希望。

 

・免疫細胞療法介紹

免疫細胞

免疫細胞包括樹突細胞（DC Cells）、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、殺手細胞（NK Cells）、巨噬細胞、單核細胞…等，是有關免疫機制運作的細胞，能識別抗原，產生後天性免疫回應，以此特點應用於醫療上發展出免疫療法，透過活化患者自身的免疫反應來治療疾病，目前以『抗癌治療』為主。

 

免疫藥物療法

免疫細胞療法和免疫藥物治療的作用原理不同，免疫細胞療法是將加工或擴增後的免疫細胞注射回患者體內，讓免疫細胞透過辨認腫瘤細胞上的特異抗原（靶點），進而產生免疫反應殺死腫瘤細胞；免疫藥物治療一般指的是免疫檢查點抑制劑，是透過阻斷 T 細胞上抑制性受體（如PD-1、CTLA-4）與腫瘤細胞表面配體（如PD-L1）的結合所產生之免疫抑制訊息，進而喚醒免疫細胞來殺死腫瘤細胞，增強其對腫瘤細胞的攻擊達到治療的效果。保疾伏(nivolumab)和吉舒達(pembrolizumab)是PD-1單株抗體。在沒有篩選過的晚期非小細胞肺癌病人，免疫檢查點抑制劑單獨治療的反應率大概都只有20%左右。

 

台灣自體免疫細胞治療

現開放的6種自體免疫細胞治療，取決條件是比較安全、副作用較少、文獻上稍微有點證據的，包括NK、DC、CIK、DC-CIK、TIL、γδ T 這幾種免疫細胞。以下分別介紹。

1. 樹突細胞重要的功能就是將抗原處理後展示給免疫系統的其他白血球細胞，是一種抗原呈現細胞；『樹突狀細胞』旨在逆轉免疫系統對腫瘤細胞的無知，來糾正免疫反應沉默。為此，我們取出腫瘤的 “危險信號”，也就是腫瘤抗原，直接將抗原記憶在患者的DC上，再回輸體內。如此人體就不再受腫瘤的蒙蔽，可以順利辨識出的癌細胞抗原呈現並活化T細胞來毒殺腫瘤細胞，進而消除攜帶抗原的的癌細胞，而不傷害到自身細胞。這就是施打DC來誘導免疫記憶的治療理論。目前DC的培養過程中，如何將血液分離術所獲得的原始DC或單核細胞，激化為有免疫功能的成熟DC，是關鍵步驟；有些實驗室已可以運用腫瘤突變基因產生的新抗原，用於加載到DC上，更加強DC對腫瘤的辨識力。
2. 細胞因子誘導的殺手細胞是一種經由細胞因子誘導而來且具有毒殺腫瘤細胞能力的新型免疫細胞，其被認為是同時具有T細胞(CD3)與NK細胞(CD56)表面分子特徵的新型免疫細胞，因此，CIK細胞同時具有NK細胞不受MHC抗原限制性的廣效抗腫瘤優勢，又具備T細胞強而有力的毒殺活性。CIK細胞更能夠辨識那些未有將抗原經由MHC呈現出來、無法被T細胞辨識與毒殺的腫瘤細胞。而CIK細胞毒殺腫瘤的機轉，是藉由釋放顆粒酶與穿孔素等毒性顆粒或是Fas/FasL凋亡途徑，誘導腫瘤細胞走向凋亡與壞死。目前有多項不同癌症的CIK細胞療法臨床試驗在美國臨床試驗數據庫註冊展開，用於肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、鼻咽癌、食道癌、結腸直腸癌、胃癌等癌症，並且通常會合併使用化療或是樹突細胞療法等治療策略。
3. DC-CIK細胞：結合CIK細胞與DC疫苗成為主動免疫的新治療策略。CIK細胞與DC共培養具有相互促進作用，明顯提高DC特異性的共刺激分子的表現和IL-12的分泌，進而提高CIK細胞對腫瘤細胞的毒殺活性。體外研究顯示腫瘤抗原敏感DC誘導的CIK細胞對肺癌細胞的殺傷活性明顯高於單純的CIK細胞。2019年美國杜克大學發表的臨床研究結果顯示病人接受DC-CIK合併化學療法之無惡化存活時間與總存活時間都優於只接受單一療法。
4. 免疫細胞運用在癌症治療上，最早有研究選用NK細胞，試驗對象是從黑色素細胞瘤開始，初期成果不錯，後來發現癌細胞會演化出偽裝機制，當NK細胞沒有足夠的數量或特異性時，對於癌細胞的毒殺能力就不佳。
5. 分離腫瘤浸潤淋巴細胞是一種透過切除腫瘤組織並分離其中的淋巴細胞，藉由體外的IL-2誘導，篩選出對於腫瘤具有高細胞毒性的成熟T細胞，再回輸到病人體內，達到提高免疫力的效果。2017年Lancet Oncology 發表了利用TIL技術治療葡萄膜黑色素細胞癌的臨床數據，效率高達35%，腫瘤控制率高達85%。針對發生率低，及難控制的葡萄膜黑色素細胞癌患者，不啻是一大福音。
6. γδ-T細胞是體內固有免疫中的一個重要T細胞群，廣泛分佈於消化系統和呼吸系統上皮組織內，末梢血中也有一定數量此種細胞。此細胞除了有與αβ-T細胞類似的一些功能特徵外，還有其他的一些獨特的功能，如識別抗原不需要MHC分子呈現，以至於γδ-T細胞能夠依據癌抗原以外的不同癌細胞標記物來辨識癌細胞以及其他不正常細胞，以攻擊癌細胞。2010年東京大學曾發表臨床一期的研究結果，顯示每兩周施打自體γδ-T細胞，平均施打6次，能有效的延長NSCLC復發病人的存活期。

 

免疫細胞的效果與腫瘤負荷量的關係

隨著對免疫系統和癌症之間相互作用的進一步了解，我們發現，越多的腫瘤負荷量會越容易抑制免疫系統的功能，尤其是T細胞。研究顯示，腫瘤細胞會吸引調節性T細胞和骨髓來源免疫抑制細胞，這兩種細胞會促使T細胞停止免疫反應，進而導致腫瘤細胞快速增長。此外，腫瘤細胞也會分泌許多會抑制T細胞功能的生物因子，如TGF-β，IL-10和VEGF。因此，一旦患者體內腫瘤細胞的數量越多，就越容易抑制T細胞功能，造成體內的T細胞即使認識癌細胞，也無法進行攻擊。腫瘤負荷造成的免疫抑制通常被認為是轉移性癌症中DC治療臨床反應率無法拉高的根本原因，約10-15%的反應率。

 

癌症的治療常以手術切除消除看得到的腫瘤，然而，有許多細微的癌細胞殘留在人體組織或血液循環，最終可能導致復發。手術後再加上輔助治療，以減少復發的機會。臨床數據中發現，接受輔助性DC治療的黑素瘤患者體內，有71%可以偵測到抗原特異性T細胞；相對的，在接受DC的轉移性黑素瘤患者中，僅23%可以偵測到。我們得到一個結論，與轉移性癌症相比，DC更適合輔助治療選擇。在中國附醫的經驗也得到類似的結果。