神經內分泌瘤是指源自神經內分泌細胞產生的罕見腫瘤，根據2020年國健局統計報告，台灣每10萬人中有3.2人診斷罹患神經內分泌瘤。發生於腸道的神經內分泌瘤，以往被稱為類癌腫瘤，但神經內分泌腫瘤也可見於胰臟、肺臟或身體其他部位。雖然神經內分泌腫瘤有許多亞型，但因有著共同組織學特性：帶有特殊的分泌性顆粒能產生神經傳導生物性胺和具內分泌的多肽荷爾蒙。神經內分泌系統包括腦下垂體、副甲狀腺、腎上腺及胰臟小島細胞和外分泌腺實體中的散在細胞等的內分泌腺體。其中胰臟內分泌瘤又被稱為「島細胞瘤」，只有1~2%的胰臟癌患者為神經內分泌腫瘤。

分類

從2010年起，世界衛生組織才開始將神經內分泌腫瘤分類，過去這幾年中經過了幾次更新跟修改，目前主要是根據腫瘤細胞的分化將其分為三類： 

• 良好分化型：進一步可次分化為良性和不確定型 
• 良好分化型：低度惡性 
• 分化不良型：高度惡性，包含大細胞神經內分泌和小細胞神經內分泌腫瘤 

病理組織上的級別程度會依照細胞複製的兩個指標含「有絲分裂數」及「Ki-67指標」來分為低惡性度(G1和G2)及高惡性度(G3)。10倍顯微鏡下可判斷有絲分裂數為小於2、2-20、大於20。Ki-67指標分為小於3%、3-20%、大於20%。分化之定義如下表：

當有絲分裂數Ki-67指標兩著級別不一致時，取較高的級別為主。一般而言，級別越高代表細胞複製速度越快、預後越差。

臨床症狀

胰臟神經內分泌瘤也稱為「島細胞腫瘤」，其中50-75%的胰臟神經內分泌瘤為無功能或無分泌性的，或分泌胰臟多肽類、嗜鉻細胞分泌素A、神經降壓素等不會產生臨床症狀之賀爾蒙。其餘的神經內分泌瘤則會分泌許多不同的賀爾蒙如胰島素、升糖激素、血管收縮腸肽(VIP)等，並產生相關的症候群。若發現胰臟神經內分泌腫瘤，要注意是否有家族史，因其可能合併家族遺傳性的MEN1症候群，常為多發性病灶表現。其中功能性的胰臟神經內分泌瘤不同賀爾蒙所造成之症候群如下表：

檢查診斷

若腫瘤為功能性，便會有特殊相對於其所釋放之賀爾蒙造成特別的臨床症狀，例如上表所示的低血糖、反覆性消化性潰瘍或大量水狀腹瀉等；若腫瘤為非功能性，因臨床症狀無特異性，故診斷上相對困難，往往發現時都已經是腫瘤比較大造成壓迫或遠端轉移了。例行檢查包含各種腫瘤可能分泌相關賀爾蒙的檢測，以評估是否為功能性神經內分泌腫瘤。同時也需倚賴全身影像，包含電腦斷層、核磁共振(有些臨床醫師因其對臟器顯影較佳而比較建議)，以及功能性影像，如Ga-68正子掃描，是利用神經內分泌腫瘤所表現的體抑素受體(SSTR)來連結注射入體內的同位素Ga-68進而影像顯影。最後確切診斷還是需要倚賴病理化驗，除基本腫瘤細胞型態外，同時還會參考嗜鉻粒蛋白A和突觸素等特殊蛋白的表現來判斷。

 

治療

胰臟神經內分泌腫瘤手術開刀的準則，主要是根據2017歐洲神經內分泌腫瘤學會及美國國家癌症網絡(NCCN)臨床指引建議若腫瘤<2公分且無功能性分化良好，可考慮觀察追蹤即可。但若≥2公分或有功能性則應考慮手術切除，甚至轉移性患者，在少部分個案可評估減積手術，若可切除9成以上之腫瘤，對症狀緩減和存活均有幫忙。然而美國神經內分泌腫瘤學會則在1~2公分間的腫瘤有所爭議，需要個人化決定醫療決策，包含考量年紀、慢性病、腫瘤生長速度、分化、患者意願等因素，進而建議只有<1公分且無功能性分化良好，可考慮觀察追蹤。

 

手術術式視腫瘤位置主要為胰十二指腸切除、胰臟尾部切除或胰臟保留手術，如挖除手術(enucleation)或中央胰臟切除術等。手術的目的主要是為了減緩因過度賀爾蒙釋放而產生之症狀或因腫瘤造成之壓迫，甚至於防止惡性變化或四處轉移。若病灶<2公分，有些臨床醫師也會考慮替代性的電燒(即射頻燒灼術，RFA)或酒精注射等作為局部控制的方式。

 

若為無法切除或轉移性分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤，第一線治療會優先選擇長效體抑素類似物作為緩解性治療。但要注意的是因體抑素類似物有可能會惡化血糖控制，故不用於胰島素瘤患者的治療；在這情況下，胰島素瘤患者一線應該合併飲食血糖控制，配合艾維斯(Diazoxide/Proglycem®，其機轉可直接抑制胰島素的釋放)或給予口服標靶藥物(癌伏妥，Everolimus/Afinitor®)控制。此外，胃泌素瘤因常會發生反覆消化性潰瘍，故初始治療通常會合併給予高劑量氫離子幫浦抑制劑(PPI)做症狀控制。

 

在無法切除或轉移性分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤，若疾病惡化或出現症狀，目前研究證據可考慮標靶治療(癌伏妥或舒癌特)、Lu-177同位素治療(PRRT)或化學治療。其中化學治療及Lu-177同位素治療之反應效果較快也較高，若疾病進展快速應優先考慮以此方式先行治療。根據第二期ACRIN臨床試驗2211顯示在一線長效體抑素類似物失效後，化學治療建議給予口服藥物截瘤達(capecitabine, Xeloda®)合併口服藥物帝盟多(temozolomide, Temodal®)，其治療效果(亦即無疾病惡化期)顯著優於帝盟多單方藥物治療。除了化療以外，分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤也可考慮Lu-177同位素治療，這治療在有表現體抑素受體的腫瘤，可藉由藥物一端可連結上體抑素受體，藥物藉此辨認腫瘤所在部位，並在藥物另一端帶上Lu-177同位素，以達到小範圍微量輻射腫瘤毒殺的效果。在第三期NETTER-1研究中，PRRT同位素治療相較於高劑量Octreotide在長效體抑素類似物惡化後，可以表現出更好的反應效果，並延長無疾病惡化期及存活期，故美國食品衛生管理局(FDA)於2018年核可PRRT其於神經內分泌腫瘤之治療適應症，台灣隨後在2021年也通過核可，治療方式為每次30分鐘的靜脈注射，每8週為一次療程，共治療4次為完整治療療程。但在台灣，健保尚未給付截瘤達和帝盟多等化學治療或PRRT同位素治療，仍屬自費範疇。

 

最後討論到高分化胰臟神經內分泌腫瘤，可分為比較惡性的神經內分泌癌(NEC G3)和另外一小群相對預後較好一些的高分化神經內分泌瘤(NET G3)。此類腫瘤惡性度極高，因此需搭配高強度治療。若為局部之腫瘤，除了手術切除以外，還需搭配手術前或後之化學治療做為前導或輔助性治療，通常選擇鉑金類藥物(順鉑Cisplatin或卡鉑Carboplatin)和癌妥滅(Etoposide)合併治療4到6次療程，而部分腫瘤較大、局部影響範圍較大或淋巴結受影響之患者(臨床期別T3N1或T4者)還可能考慮化學治療搭配放射線治療。但若為局部無法切除或轉移性腫瘤則以緩解性化學治療為主，化療之處方建議為合併鉑金類藥物和癌妥滅作為標準一線之治療選項，通常以4到6次療程為標準，之後停藥追蹤，但若治療反應效果佳且副作用尚可耐受，有些臨床醫師會選擇持續治療直至無效。

復發通常發生在一線治療停藥後3至6個月，此時若距離一線治療中斷時間不久，就應該考慮進入二線治療，目前尚無標準二線治療藥物建議，但臨床上根據小型研究證據可考慮如單用帝盟多或合併截瘤達等其他化療藥物。目前也有一些免疫治療藥物如保疾伏(Nivolumab/Opdivo®)搭配益伏(Ipilimumab/Yervoy®)或抑癌寧(Durvalumab/Imfinzi®)搭配替西木(Tremelimumab/Imjudo®)等均有相關研究支持可能的療效，甚至在微衛星不穩定(MSI high)或TMB高之患者也可考慮使用吉舒達(Pembrolizumab/Kytruda®)，臨床上約有5%左右的神經內分泌腫瘤之患者可能表現微衛星不穩定的腫瘤特性。但同樣地，大部分的化療藥物或甚至新式的免疫治療藥物都可能面臨到健保無法給付的困境。另外一小群高分化神經內分泌瘤(NET G3)其預後介於神經內分泌癌(NEC)跟分化良好G2神經內分泌腫瘤中間，治療建議類似於分化良好G2神經內分泌腫瘤，局部仍以手術開刀為主，並不需要搭配加強之化學治療。在轉移的情況目前無標準治療建議，但緩解性化學治療(CAPTEM或FOLFOX)、標靶藥物(癌伏妥)或長效體抑素類似物(Somatostatin LAR)均有相關研究證據顯示可能的療效。

結論

胰臟神經內分泌腫瘤的治療因其多樣性而複雜。這種腫瘤有功能性和非功能性之分，還分為分化良好和分化不良，大部分的神經內分泌腫瘤無症狀且生長緩慢，預後不錯，如轉移性的胰臟神經內分泌腫瘤仍有50個月的平均存活期，相較之下，若為分化不良的神經內分泌腫瘤的預後最差，只剩下8~33個月的平均存活期，在台灣統計數據顯示5年存活率為30.2%，且許多有效的治療仍未被健保支付，患者難以接受最理想的治療，影響了預後。