近年來，台灣胰臟癌的發病率逐漸上升，每年約有近2000位新的胰臟癌病患被診斷出來。然而，約六到七成的患者在診斷時已處於局部晚期或轉移期的狀態，手術在此時並不是第一優先的選擇。胰臟位於後腹腔，位置較深層，緊鄰著重要器官，如膽道、十二指腸、胃和脾臟，且附近很多淋巴結及重要的血管經過，增加了手術的困難度。因此，如何提高胰臟癌的全身性治療的效果，成為研究的重要議題之一，本文將探討全身性治療在處理胰臟癌中的角色，包括化學治療、標靶治療和免疫治療。

化學治療

長期以來，化學治療一直是胰臟癌治療的主要方式，然而，胰臟癌的化學治療效果通常比其他腫瘤差，這其中的原因不僅包括胰臟癌細胞本身具有高度的抗藥性，還包括胰臟癌細胞周圍存在大量密集的結締組織，使藥物難以進入腫瘤。此外，許多病患在診斷時，身體狀況通常相對較差，例如進食困難，伴隨疼痛、黃疸和糖尿病等問題，這些因素導致病患在接受化學治療時，副作用較明顯，導致劑量需要降低，或容易延遲治療。因此，在選擇胰臟癌治療藥物時，不僅需要考慮治療效果，還需根據病患的身體狀況和耐受性來選擇適合的藥物，以獲得最佳的治療效果。近年來，多種複合藥物組合的化療方案相對於單一藥物可以更明顯地縮小腫瘤的大小，並顯著延長整體存活時間。

 

化學治療的目的，依病患的病況跟使用時機，可分為術前前導性治療，術後輔助性治療及緩解性治療。

• 術前前導性治療適用於臨界可切除的腫瘤，因其與重要血管太過靠近，經過治療後可能將腫瘤變成可以切除乾淨的情況，進而延長存活的時間。一般來說術前前導性治療會先進行二到三個月後，先以電腦斷層或核磁共振評估腫瘤縮小的情形是否足夠，再決定要繼續化療或進行手術。
• 術後輔助性治療的目的在於預防術後復發及延長存活的時間，適合用於開完刀後病理分期為第二期以上或併有淋巴結轉移的情況，一般來說術後輔助性治療約為半年。
• 緩解性治療主要用於晚期無法開刀或是有遠端轉移的情況，利用藥物治療的方式減緩病情惡化的速度，進一步使腫瘤縮小，緩解癌症造成的不適，並增進生活品質。通常緩解性治療會持續進行到病人無法耐受或發生抗藥性時，醫師會再跟病患討論調整劑量或更換藥物當作下一線的治療。根據過去經驗，第四期轉移病患約有6-10%的機會可因藥物治療效果顯著，腫瘤縮小到可以接受手術。

化學藥物種類和處方主要有下列幾種組合：

健擇(Gemcitabine)：可單方或與其他藥物一起合併使用，副作用並不會過於嚴重。常見副作用為倦怠、白血球下降、血小板下降、皮膚紅疹等。此藥物可用於術前前導性治療、術後輔助性治療，或緩解性治療，也常與放射治療合併使用。健保給付範圍為可用於無法手術切除或轉移性的情況，當作術後輔助性治療時則需自費使用。

 

愛斯萬(TS-1)：為一種口服化療藥品，常見的副作用為：口腔黏膜炎、腹瀉、皮膚疹及手足症候群等副作用。此藥用於術後輔助性治療或在放射治療期間時常單獨使用，用於前導性或緩解性治療時較常與其他藥物合併使用。健保給付範圍為用於無法手術切除或轉移性的情況，當作術後輔助性治療時需自費使用。台灣自己所進行的臨床試驗有使用TS-1和口服葉酸 (Folina；芙琳雅)加上Gemcitabine (稱為改良性GSL處方)，作為70歲以上老年胰臟癌的第一線治療，結果顯示有約30%的腫瘤縮小率，且副作用不高，對於年紀大的病人是一個很好的治療選擇。另一個台灣自己研發的SLOG處方，是使用TS-1、Folina、Oxaliplatin和Gemcitabine在無法開刀或轉移性的病人，約有40%的腫瘤縮小率，且副作用尚可接受，SLOG處方目前也常被當做術前前導性治療，但Oxaliplatin用於SLOG處方時沒有健保給付。

 

亞伯杉 (Abraxane；Nab-paclitaxel)：此藥物是將紫杉醇(paclitaxel)與奈米顆粒的白蛋白結合，藉以增加藥物進入腫瘤的能力，常見的副作用為白血球和血小板降低、食慾減退、落髮以及周邊神經病變等。目前健保給付範圍只給付在其當作轉移性胰臟癌的第一線治療，且必須跟Gemcitabine(AG)合用。最近在一些第二期的臨床試驗顯示，AG加上順鉑(Cisplatin)或加上愛斯萬後變成三種化學藥物合併使用的處方時，則可以進一步提高腫瘤縮小率，但副作用會稍微高一些，包括血球下降、疲倦、口腔黏膜炎及週邊神經病變)，需在體能較好的病人上使用。

 

FOLFIRINOX：這是一個三種化學治療藥物合併使用的處方，其中所使用的藥物有: Irinotecan (抗癌妥), Oxaliplatin, Fluorouracil(服樂癌)和Leucovorin，施打時間較長，約48到50個小時，需要住院施打或背著奶瓶幫蒲回家滴注，滴注完成後需再回來醫院拆針。此處方具有約40%的腫瘤縮小率，但副作用比例較其他處方高，包括白血球和血小板降低低下、食慾減退、噁心嘔吐及周邊神經病變等問題。使用時應考慮病患本身的體力與病況，也需要病友及家屬的照護與合作。此處方可當作術前前導性治療、術後輔助性治療，或緩解性治療，但健保給付範圍只能用於轉移性胰臟癌的第一線緩解性治療，其餘狀況使用時Irinotecan及Oxaliplatin需自費。

安能得(Onivyde；Nanoliposomal irinotecan)：此藥物概念為老藥新包裝，是利用奈米微粒脂肪包覆上萬個Irinotecan，目的在於增加藥物濃度及藥物通透的機會。對於之前接受Gemcitabine為主的處方 (例如AG或GSL)後產生抗藥性時，可使用Onivyde加上Fluorouracil和Leucovorin注射液，上述情形使用此處方時是健保給付的範圍。加上Onivyde後，相較於單獨使用Fluorouracil和Leucovorin注射液，可顯著增加腫瘤縮小的比例與延長平均存活的時間。

 

標靶治療

標靶治療雖然在多種癌症的治療上發揮效果，然而在胰臟癌的發展卻較為緩慢，目前在第一線治療中尚無明確角色，主要應用於維持性治療或後線治療。精準醫療中最主要的部分就是使用腫瘤相關基因次世代定序來找尋致病的基因變異，並根據其變異來尋找相對應的標靶藥物。在胰臟癌中最常見基因變異為KRAS促癌基因的突變，其中KRAS G12C的突變具有相對應的標靶藥物：Sotorasib (洛滿舒)，但KRAS G12C只占胰臟癌的1~2%，可適用的病人並不很多。而針對KRAS其他位點 (例如G12D或G12V)的廣效RAS抑制劑則還在臨床試驗測試中，若之後能成功則為胰臟癌治療的一大突破。其他更少見的突變，如NTRK、RET或NRG1基因融合和BRAF V600E突變等，在近期臨床研究中已被證實，有相對應且有效的標靶藥物可應用在晚期胰臟癌治療。

 

另一個被美國食品藥品管理局核准的口服標靶藥物為Olaparib (令癌莎)，應用於具有BRCA 1/2生殖系突變的晚期或轉移性胰臟癌病人，是屬於一種先天性的遺傳突變，其發生率約為 4~7%。研究顯示此群病人對鉑金類藥物 (Cisplatin或Oxaliplatin)較有效，若一線治療使用鉑金類藥物有效，且腫瘤獲得控制能在四個月以上的話，則能夠停掉化療而接續使用Olaparib作為維持性治療，單獨使用口服藥也比持續使用化療輕鬆，有較好的生活品質，但此藥目前尚未有健保給付。因此，從精準醫學的角度，每個晚期胰臟癌的病人都應該要進行完整的腫瘤基因分析及遺傳性BRCA 1/2基因檢測，才能更精準的挑選標靶藥物給適合的病人使用。

 

免疫治療

免疫檢查點抑制劑，例如PD-1/PDL-1或CTLA-4抑制劑，是近年來癌症重要的治療策略之一，並且已經改變了多種癌症的治療方式，但在胰臟癌方面卻療效不彰，主要因為胰臟癌細胞的免疫抗原性較差，以及其腫瘤微環境具有免疫抑制的作用，使得免疫治療無法發揮太大的療效。免疫檢查點抑制劑需在特定具有微衛星不穩定高（MSI-H）的群族才具有較好的療效，然而在胰臟癌中，MSI-H的盛行率約為不到1%。故目前的臨床研究朝向組合治療策略，將免疫療法與化療、癌症疫苗或放射治療合併使用。

 

根據近日刊載於權威期刊中的一個小型臨床試驗顯示，從胰臟癌病患開刀移除的腫瘤檢體抽取DNA進行分析，然後運用大數據人工智慧軟體預測出病人可能會產生免疫力的抗原，將其萃取出來放大，再注射回人體，引發過敏反應產生抗體，來預防癌細胞的復發，即所謂的個人化的癌症疫苗，希望未來可以在臨床上實際應用。

 

結論

由於全身性藥物治療的進步，使得胰臟癌病患比之前的年代有更多的選擇及更好的治療效果。新的複方治療藥物的排列組合，或與放射治療 (質子或重粒子)互相搭配，可以更有效控制或縮小腫瘤，進一步有機會進行手術，將腫瘤切除乾淨。此外，藉由腫瘤相關基因次世代定序的技術及應用，可以更精確地根據基因變異的結果來挑選更適合的標靶藥物，為後線治療提供更多的指引。免疫治療在胰臟癌的應用雖然還屬於較有限的階段，但仍有許多基礎研究跟臨床試驗正在進行。病患也應積極與醫師溝通討論治療方式，可了解和參與適合的臨床試驗，接受更多的治療機會。