前言

胰臟癌是一種高致命的惡性腫瘤，腫瘤發生率約排名第十五位但是癌症致死率卻排名在前，據統計預計在2030年將成為美國、德國癌症死亡人數的第二大致死病因。近年，台灣的十大癌症排名也不斷上升，2020年已上升至第七名。目前的治療方法以手術及化學治療為主，但是有效的藥物不多。本文主要介紹近年來在手術治療的進展，如分期、手術及化學治療的改變。胰臟癌不只預後不佳且診斷太晚，螺旋式細切腹部電腦斷層檢查是近二十年來診斷的標準工具，為了可以增進病人預後，依腹部電腦斷層檢查，可以將病人分為四個臨床期數：可切除性的胰臟癌、邊緣可切除性的胰臟癌、局部晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌。治療胰臟癌手術的進展也是根據這臨床分期而改變，下表根據這臨床期數所佔的比例、存活時間及治療進展做一個簡述(見表一)，再分段討論。 

表一 臨床期數、存活時間及治療進展

分期	可切除性的胰臟癌	邊緣可切除性的胰臟癌	局部晚期胰臟癌	轉移性胰臟癌
發生率	15~20%	7%	15~20%	60~70%
存活時間(月) (接受適當治療後)	22~28	依是否接受手術切除而定	9~15	6~12月
近期標準治療及嘗試治療	標準：手術+ 術後輔助性化學治療 嘗試：降階化療→手術+術後輔助性化療		標準：化學治療  嘗試：化學治療→手術+化學治療

臨床及病理分期

在臨床分期上，必須依腹部電腦斷層檢查來區分甚麼是邊緣可切除性的胰臟癌或局部晚期胰臟癌，其中最重要的是T分期 (見表二)。T4乃指腫瘤侵犯至上腸系脈動脈或腸腔幹動脈或/併總肝動脈，當腫瘤侵犯動脈圓周超過180度即定義為局部晚期胰臟癌，腫瘤侵犯動脈圓周小於180度則定義為邊緣可切除性的胰臟癌。兩者的差異在於當要切除腫瘤時，要將血管剝離腫瘤的風險高低，如同嘗試要將水管自水泥柱中剝離時會造成水管破裂的風險高低。所以，近年，執行胰十二指腸手術時是否截斷動脈再接吻合一直是會議討論的焦點，因為此手術的死亡率及併發症均高，疾病的復發率也高，建議在手術病例數較高且有多專科團隊的醫院執行。 

在病理分期方面，除了2018年的第八版分期中，將T1再細分為T1a, T1b, T1c，T3也改為最長徑 > 4cm，亦將N stage自有淋巴轉移更新為N1 (1~3顆陽性)及N2 (≧4 顆陽性)。另外，因為胰臟癌術後局部復發比例相當高且胰臟癌的腫瘤結構和其他癌症不一樣，胰臟癌的細胞分布特別是前沿部分是分散的，傳統的病理分類檢查手術邊緣為R0：顯微鏡沒有看到癌細胞；R1：肉眼沒有看到癌組織但顯微鏡有看到癌細胞；R2：肉眼有看到癌組織。但自2009年 Verbeke 提出圓周邊緣 (circumferential margin, CRM) 概念，即R0為顯微鏡沒有看到癌細胞且距離要大於1mm，後續的文章也都確定此一結果和病人的存活相關。

            

手術的進展：胰臟癌的手術在近年的進展主要分為兩個方面，第一，手術的深度進展：這方面的進步相當明顯，包括門靜脈的切除及吻合，動脈的切除及吻合，胰臟上腸繫脈動脈先剝離併淋巴擴清等。肝膽胰外科醫師一直想在胰臟癌的治療上有所貢獻，2006年，MD Anderson的醫師Varadhachary GR 發表在腫瘤外科雜誌(ANN SURG ONCOL) 有關T4胰臟癌的手術成績，他將T4胰臟癌分成局部晚期胰臟癌及邊緣可切除性的胰臟癌後，促進全世界肝膽胰外科醫師在此領域的奮鬥，並建議邊緣可切除性的胰臟癌術後必須接受加強性化療已降低復發的風險。

 

  在執行胰十二指腸切除術時，若採用先自腹膜後方剝離上腸繫動脈周圍組織及淋巴擴清 (SMA approach)，如此可以避免傷害到異常位置的右肝動脈及結紮下胰十二指腸動脈，如此可以控制手術出血量，做到第二級淋巴結廓清，如此可增加手術R0的比例。另外，在執行遠湍胰臟切除時，也可使用DP-CAR (合併腸腔幹動脈切除)以達到足夠的淋巴擴清及手術乾淨範圍。

    

至於是否採用腹腔鏡或達文西方法去執行困難度及具特殊腫瘤性質的胰臟癌，目前在東亞國家使用比率仍低於15%，中國大陸是使用腹腔鏡或達文西手術比較多的國家，也是低於30%。

降階化學治療(NAT)：自1997年，臨床試驗證實健澤使用於轉移性胰臟癌後，存活期延長不多但確有26%的病人其生活品質有改善。目前執行超過70件以上的第三期臨床試驗，雖然成功的例子並不太多，但化學治療及手術的進步，對於病人的存活的確有緩步改善。

 

目前一線治療的標準用藥是FOLFIRONOX（5-Fu、亞葉酸、抗癌妥和益樂鉑）或健澤加白蛋白結合紫杉醇。治療後，第四期胰臟癌患者的中位生存期可自5 至 6 個月延長為 11個月。迄今各種化療的變化組合與上述治療相比，未顯示出有顯著的生存益處和/或導致治療限制性毒性，但是合併的治療組合的確比單一藥物治療成績好。由國衛院提出的組合SLOG (愛斯萬、亞葉酸、健澤和益樂鉑)，雖僅完成二期臨床試驗，其病人存活期可達11.4個月，且藥物毒性比例顯著下降。

 

第二線的化學治療：在眾多的臨床試驗失敗後，終於在2016年由陳立宗教授主持的第三期臨床試驗(NAPOLI-1, 2016 Lacet)證實使用安能得合併5-氟尿嘧啶 (Onivyde+5-Fu)可以有效延長含健澤處方治療失敗病人的存活。這是目前唯一成功的二線化學治療處方，且當年美國FDA曾至成大醫院及北榮詳細檢視所有病人資料，返美後一周就宣布臨床試驗通過。

 

術後加強性化學治療：由於手術後的病理報告顯示R1比例偏高，疾病的局部復發率高且存活時間短，因此術後加強性化療或放射線治療就很重要。自2004 ESPAC1起，目前最主要的有三個臨床試驗：第一，PRODIGE 24 (刊於NEJM 2019)使用mFOLFIRINOX 可有效延長術後中位存活時間至54個月，可惜此臨床試驗乃以歐美病人為主。第二，JASPAC-01(刊於Lancet 2016)，使用口服TS-1可有效延長五年存活率至44.1% (HR：0.57)。 第三，APACT (JCO接受刊登, 2022) 使用健澤加白蛋白結合紫杉醇可延長病人術後中位存活時間至41個月。

 

降階化學治療或降階放化學治療：此方面的治療應用在乳癌、直腸癌及攝護腺癌是常見的治療方法，使用降階治療的好處有以下各點：提早治療潛伏的轉移、改善化療的使用、使腫瘤變小及提高R0切除率、篩選出具不好腫瘤生物特性的病人及等同在人體執行藥物敏感測試。壞處是執行廓清手術前腫瘤可能會惡化、化學治療或放射線治療的毒性會限制手術的執行、執行治療前必須取的足夠的組織做病理驗證及執行治療前必須解除膽道阻塞。另外，在胰臟癌的化學治療或共放化治療並未出現有效的處方，加上臨床試驗也一直未有成功的報告，所以早些年降階治療都是以健澤為主的處方且使用於局部晚期胰臟癌為主。因為藥物的有效性及手術的困難度限制，此方面的治療都僅限於少數醫院及醫師在執行，但經由不斷在手術技巧的改進及嘗試，很有較佳的處方如：mFOLFIRINOX, GnP, SLOG的出現，的確在局部晚期胰臟癌及邊緣可切除性的胰臟癌病人中，若能接受降階化學治療及手術，病人的存活可大幅進步。

 

成大醫院自2013至2020 間共有131位局部晚期胰臟癌病人，117位接受降階化學治療，治療後有29位病人接受轉換手術，有接受手術的患者其中位存活期可自14.1個月延長至29.1個月(P<0.0001)。有關第四期轉移性胰臟癌病人，儘管報告僅限於少數患者，但研究結果顯示，對化學治療有顯著反應的轉移性胰臟患者，手術治療可能有助於延長存活期。

 

下一步要問的就是在可切除性的胰臟癌病人是否可以執行降階化學治療? 2012年，Haeno在Cell發表文章說胰臟癌大於2公分就有75%的病人有轉移且其細胞的生長指數增加，每百萬顆細胞就有一顆會轉移，所以必須考慮做降階化學治療。2017年，在JCO發表一篇收集各院資料的文章，顯示接受降階化療在手術的病人較直接手術者，有較小的腫瘤、較低的淋巴陽性率及較高的手術R0比率。2020年，在JCO發表另一篇顯示接受降階化療在手術的病人其無病存活期、總存活期、局部復發率及遠端轉移率均較直接接受手術者為佳。在2022的歐洲癌症雜誌一篇統合分析文章顯示在邊緣可切除性的胰臟癌病人中，與直接手術相比，降階化療可改善患者的存活。但在可切除性的胰臟癌病人則需要更多證據證明是否降階化療可提高患者的生存率。成大醫院在2013至2020 間共有159位可切除性的胰臟癌病人，最後，46名（29%）接受降階化學治療，113名（71%）接受直接手術。在接受降階化療中，11名 (24%)未接受切除術，其中含4名 (36.4%) 因合併症未接受切除術，2名 (18.2%)拒絕接受切除術，2名因疾病進展無法接受切除手術。在接受直接手術中，有13名患者 (12%) 術中無法切除；其中局部晚期 6 例（46.2%），遠端轉移5例（38.5%）。總體而言，97%接受降階化學治療者和58%接受直接手術者完成了術後輔助化療。接受降階化學治療的患者、接受直接手術患者且接受輔助化療和不接受輔助化療的中位無復發生存期分別為31.3 個月（95% CI，14.4~無法估計）、10.6 個月（95% CI，9.0~14.3）和8.5 個月（95% CI，5.8~11.8), P=0.036；各組的中位存活期為未達到（95% CI，29.7~無法估計）、25.9個月（95% CI，21.1~40.5）和21.7個月12.0~32.8），P=0.0053。另外接受降階化療的患者的R0切除率較高（83%對53%），復發率較低（31%對71%），所採穫的淋巴結中位數較高（23對15）。 

 

結論

目前有關胰臟癌治療藥仍在開發中，依據臨床期數選擇適當的化學治療合併手術仍是目前的主流，我們正努力希望可以最大限度地提高對患者的臨床影響並提高總體生存率。