癌症的起因是體細胞基因或其結構產生變異，致使細胞內蛋白功能網路失衡，突破先天細胞增生上限，因而得以大量增殖、流竄與侵犯正常組織所造成的疾病。自從抗生素發明，人類擺脫傳染病的死亡威脅後，過去四十年來，癌症高居台灣與世界死亡原因之首，是人類健康最嚴重的威脅。癌症的處置一直是驅動當代醫學進步與全球合作的主要動力之一。與癌症奮戰的漫漫長路，包括手術、放射治療與藥物治療的方法不斷推陳出新，彼此互補，在臨床試驗與實證醫學的大架構下，累積成癌症治療的寶貴指引，幫助全人類能得到品質一致，普遍可及的抗癌治療。這些努力的成果，已讓癌症相關死亡率開始逐年降低，上個世紀罹癌即死亡的悲慘宿命已漸漸走入歷史。

然而癌細胞是快速演化的生物系統，面對抗癌治療帶來的生存壓力，腫瘤常常能依天擇機制篩選出適者生存的變異癌細胞。這些具有治療抗性的細胞，其生物學特性繁複詭奇，難能完全明瞭。更有甚者，能在抗癌治療下存活的細胞常有多種不同的演化策略，此種複雜的癌細胞異質性令後續抗癌治療更受挑戰。因此隨著癌病的自然進程發展，以藥物維持疾病控制愈形困難。

面對此等挑戰，以經驗性試誤學習發展新抗癌策略難以滿足實務面的需求；應運而生的方法是針對每個癌症病例深入分析其生物資料，了解細胞據以增生侵襲的分子機制，並設計新藥或老藥新用，克服癌細胞的致病根源。自西元2000年人類基因體完成初稿定序後，基因科技的發展迅速提升大規模系統化的人類細胞基因定序效能，而儀器設備也日益可及。由於癌症主要肇因於基因異變，因此針對腫瘤樣本進行基因分析，從其中尋找具有因果致病性的基因變異，並據以投與對應藥物，遂成為抗癌的新趨勢。這種由個別樣本生物標記提升癌藥治療成功率的精準治療策略，首先在以 imatinib治療慢性骨髓性白血病上獲得劃時代成功，後續又在乳癌、肺癌、黑色素瘤等棘手癌症裡也通過臨床試驗的挑戰，為難治癌症帶來新希望。也因此尋找癌症驅動基因，並針對基因病變進行相對應的精準藥物治療已成為當代抗癌新典範，使得癌症的治療不再是試誤的過程，而可以期待在適當的時機，為適當的患者選擇適當的藥物，有效地抑制癌細胞擴散生長與疾病惡化。

雖然在某些特定的癌病，抑制單一變異基因足以緩解腫瘤惡化，但是大多數腫瘤的基因組常存在多個基因變異，使得基因與腫瘤致病的關聯性變得複雜難解。2015年Tomasetti等學者發表研究，分析癌症基因圖譜計畫 (The cancer gene atlas, TCGA)裡557件肺癌、腸癌患者的癌組織次世代基因定序結果，發現即使是未癌化的組織，在核心癌化驅動基因群中也可偵測到基因變異；而這些基因變異的數量在大多數癌組織顯著增加，平均可達有四個或更多的基因變異。當次世代基因定序已漸漸普及的今日，針對腫瘤進行廣泛基因定序常常會發現多個基因變異，如何讓這些資訊幫助醫療團隊選取精準抗癌治療是極具挑戰性的工作。有鑑於腫瘤是細胞無限增殖的異常狀態，因此如果我們能取樣腫瘤並在實驗室進行擴增，就有機會利用這些腫瘤細胞來測試藥物，判斷抑制特定腫瘤基因變異是否能有效抑制腫瘤細胞增殖，從而增加精準抗癌治療的成功率。人類早先即以這個概念，利用細菌培養得知抗生素藥物敏感性，進而指引用藥而戰勝感染疫症。現今這個概念應用於腫瘤治療，可比西遊記中孫悟空的法外分身，將患者身上的致命腫瘤做原汁原味的多重複製，在實驗室中逐一尋找測試對抗藥物，這也就是腫瘤替身概念的由來。

 

腫瘤替身其實不只是虛構的概念。在癌症研究歷史中，世界各地多個實驗室都曾從患者腫瘤建立數以千計的腫瘤細胞株，這些累積的生物資源存放在細胞銀行，是癌症研究與指引早期藥物開發極重要的工具。但是即使在豐富的研究資源支持下，從病患腫瘤建立癌細胞株仍是耗時長、成功率低的困難工作，難以應用在腫瘤治療實務。近年來，循環腫瘤細胞與類器官培養技術的研究為這個領域的突破帶來一線曙光。循環腫瘤細胞是指從原發性或轉移性腫瘤組織中被動脫落或主動遷徙，進入血液循環系統的癌細胞。這些細胞不僅可能是腫瘤轉移的重要機制之一，而且它們的數量和特性也與腫瘤的臨床階段、病情預後以及治療反應有密切關係。相關的關鍵技術由Kagan等人於西元2002年開發成功，使得少量靜脈血樣本裡帶有腫瘤專一性表面抗原 EpCAM的 CTC可以透過磁珠捕捉與微流道技術在實驗室晶片上進行捕捉與數量量測。後續研究更發現，腫瘤進展的病程中，在影像檢查發現新腫瘤出現之前6-12個月，就可以在血液裡持續檢測到循環腫瘤細胞的存在。後續在轉移性乳癌的大規模臨床研究也證實，若患者血液中循環腫瘤細胞的數量較多，其中位數整體存活時間明顯較短。仔細分析患者的循環腫瘤細胞，發現其中有一群細胞具有促使腫瘤惡化的腫瘤幹細胞特性，能在血液循環中集結成團，規避免疫系統的攻擊清除，有較強的移動能力，並能侵犯正常組織造成轉移病灶。基於癌症轉移的生物學機制，相較於從原發腫瘤切片取樣腫瘤細胞，由循環腫瘤細胞中取得此等具有致病效力的腫瘤起始細胞成功率更高。這些證據一致指出，循環腫瘤細胞富含癌症惡化的相關資訊，是極具價值的生物樣本。

 

雖然循環腫瘤細胞有其重要性，但是由於這些細胞在血液中的數量極少，分離和分析這些細胞的實驗室檢測工作面臨許多困難。以轉移性乳癌的臨床研究為例，每抽取7.5毫升血液，只能檢測到數顆到數十顆循環腫瘤細胞。如此少量的細胞，無法用現有的常規醫療檢測技術進行有效分析，因此全世界有不少研究者爭相開發新技術，改進循環腫瘤細胞的分離、增量、基因或細胞生物學分析，來從稀少的循環腫瘤細胞中得到能指引臨床治療的相關資訊。

 

這些新技術中，一個極具前景的方向就是在體外培養循環腫瘤細胞，在2014年，哈佛大學麻省總醫院的團隊利用多分支微流道晶片在低氧濃度與富含幹細胞生長因子的培養環境中，成功地從患者血液中分離並培養出乳癌患者的循環腫瘤細胞，這些細胞在培養系統裡自發聚集成多細胞團簇，同時可以在免疫缺損小鼠皮下形成腫瘤，同時該團隊更以次世代定序分析患者腫瘤的基因變異，發現這些基因變異對應的標靶藥物可以有效在小鼠模式中抑制來自病人的腫瘤生長。隨後，有多個研究團隊從不同實體腫瘤的患者的血液中，也重現證實培養擴增人類循環腫瘤細胞的可行性。

 

然而這些技術有很多限制，包括需要昂貴的細胞培養環境技術，過程耗時費力，以及培養成功率多半在三成以下。針對這些限制，我們的研究團隊在2018年研發出雙相膠體晶片類器官培養技術，模擬人類骨髓多孔隙的結構，有效提升從血液樣本在體外培養循環腫瘤細胞的時間與成功率。同時我們也應用此技術在胰臟癌、小細胞肺癌、頭頸癌、胸腺癌、軟組織肉瘤、兒童腦瘤等困難腫瘤患者的血液樣本，發現此技術可以在六周的時間內，以類器官細胞團的方式成功擴增與原發組織腫瘤標記相符的循環腫瘤細胞達千倍以上的數量，其成功率可以達到九成。

 

初步利用基因表現與單細胞定序分析的結果，這些細胞團內細胞組成多元，同時富含腫瘤幹細胞。進一步在實驗室內以抗癌藥物處理這些細胞團並量測藥物敏感性，發現實驗室的藥物敏感性與病人臨床治療成效有良好關聯性。這些初期經驗，提示在標準治療無效或是罕見的困難癌症患者，結合次世代基因定序以及循環腫瘤細胞藥物敏感性驗證，將是尋找精準藥物治療的新方向之一。

 

電影《絕地再生》中，量身訂做的複製人被隔離在一個神祕島，作為權勢者罹病後的器官供應管道。雖然大眾文化中對替身醫療可能有過度驚悚的想像，但是我們預見癌症替身醫療在可見的未來，即便有倫理難題爭議，也必能在科技與社會對話的架構下引導進入常規醫療架構。我們期待技術的推陳出新，可以將包括循環腫瘤細胞在內的個人化生物樣本，以先進醫學工程技術引入模擬腫瘤與其微環境的腫瘤替身，建立虛實整合的預測系統，將基因與環境資訊大數據產生的可能建議，在實體模式上預測與排序治療成效。這些技術的發展，除了幫助預後評估，甚至可能可以協助腫瘤免疫細胞治療，引入基因編輯技術加深我們對基因與癌病關聯的詮釋理解，最終幫助人類全面化解癌症的健康威脅。