大腸直腸癌的治療目前仍然以手術切除為主，第一至第三期的大腸癌患者，以手術切除輔以化學治療可以達到一定的治癒率；初診斷即合併肝、或肺轉移的第四期患者，經醫師評估後，如病灶可以直接切除，也可以考慮一併切除轉移之病灶；但在初期評估無法切除的病患，可以考慮先接受化學治療合併標靶治療後，後續再視治療反應配合手術切除，這些多專科整合治療大大地提升病患的治癒率。接下來我們要來探討一下目前台灣對於大腸直腸癌可選擇的化學治療和標靶治療。

 

大腸直腸癌的傳統化療藥物主要有三種，分別為以5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）為基底，搭配葉酸（Leucovorin）、草酸鉑（Oxaliplatin）及抗癌妥（Irinotecan）。常見的處方為連續輸注5-Fluorouracil / Leucovorin併用Irinotecan（簡稱FOLFIRI）或Oxaliplatin（簡稱FOLFOX），或3種藥物同時使用，再加上不同的標靶藥物組合。常見的化療相關的副作用有疲憊、噁心、嘔吐、腹瀉、白血球、血小板減少等；草酸鉑則在多次注射後會有周邊感覺麻麻的神經病變；單用傳統的化學治療，可以使第四期大腸直腸癌患者存活期延長至12~18個月左右。另外，常用的口服化療藥有2種：友復(UFUR)及截瘤達(Capecitabine)，這2種口服化療藥較少有噁心嘔吐之情形，但截瘤達較常會有手足症候群，使手掌、腳掌麻木、發紅、腫、痛甚至破皮。日前國內引進一個新的化療藥物，朗斯弗 (TAS-102; Lonsurf; Trifluridine tipiracil hydrochloride)，其中Trifluridine可以嵌入癌細胞的DNA造成DNA 損傷，以達到抑制腫瘤生長的目的；另一成分Tipiracil- hydrochloride可以增加抑制腫瘤效果並可以抑制腫瘤血管新生，針對已接受標準治療失敗晚期大腸直腸癌的病人，在第三期臨床試驗RECOURSE中，可以使晚期病患存活期達7個月相較於對照組病患的5個月存活率。

 

所謂標靶治療是指直接命中並阻止癌細胞生長所表現的標記物，目前在大腸直腸癌常使用的標靶分成二大類，第一類針對血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor;VEGF)，或VEGF受器（VGFR）如癌思停(Avastin; Bevacizumab)、柔癌捕(Zoltrap; Aflibercept) 、欣銳擇(Cyramza; Ramucirumab)；這類針對血管內皮生長因子或其受器的單株抗體，不是造成細胞直接的毒殺，而是對於癌症的發展生長與轉移的微環境，進行調控，藉由減少腫瘤的血管新生，進一步抑制腫瘤的生長及轉移；臨床上這類標靶藥物須與其他化學療法(如FOLFIRI或FOLFOX)合併使用，以得到治療成效，使病患的存活期由原先的12~18個月延長至21~23個月。第二線標靶藥物可以選擇柔癌捕或欣銳擇，也會有治療上的效益。另一種口服的多重激酶的小分子抑制劑，如癌瑞格(Regorafenib；Stivarga)，治療機轉是針對VEGFR-1, -3、RAF、BRAF等標的物，達到抑制血管新生、腫瘤增生及腫瘤轉移的效果。這類標靶藥物雖然不太會噁心、嘔吐，但使用後可能會有高血壓、蛋白尿、血管栓塞及影響傷口癒合等副作用，建議病患需停藥四週以上再接受手術切除，於接受藥物治療時更需定時監測血壓；癌瑞格則可能有手足皮膚反應、腹瀉及紅疹，醫師會視副作用嚴重程度調整劑量。

 

第二類標靶藥物是對抗表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor；EGFR)的單株抗體，如爾必得舒(Erbitux; Cetuximab)、維必施(Vectibix; Panitumumab)，藉由阻斷EGFR路徑，可以抑制腫瘤細胞增殖，並導致細胞凋亡，達到治療效果；但使用這類藥物之前，病患須接受RAS基因檢測，KRAS與NRAS須為野生型，如有KRAS或NRAS突變之患者則不適合使用此類藥品，臨床上這類標靶藥物也需要和其他化學療法(如FOLFIRI或FOLFOX)合併使用，存活期可延長至18~24個月。這類單株抗體常見的副作用為皮膚紅疹、形成痤瘡或指甲病變，在臨床試驗中更觀察到皮膚副作用較明顯的病患，治療效果較好。此外有一小部分大腸直腸癌患者有特殊的BRAF V600E突變，在標靶藥物的使用上除了EGFR單株抗體需多使用另一種標靶藥物日沛樂(Zeloboraf; Vemurafenib)，才能達到適當的療效。

 

免疫藥物也爭搶在大腸直腸癌中治療的一席之地，免疫查核點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)，經由阻斷 B7 和 CTLA-4 （cytotoxic T-lymphocyte antigen-4） 或 PD-1(programmed cell death-1) 和 PD-L1(programmed cell death ligand 1) 的結合，增加 T 細胞活性得到治療成效。這類藥物包括保疾伏 (Opdivo; Nivolumab)、吉舒達 (Keytruda; Pembrolizumab)、癌自禦(Tecentriq； Atezolizumab)、CTLA-4抗體: 益伏(Yervoy；Ipilimumab)，應用於大腸直腸癌病患中帶有脱氧核醣核酸(DNA)錯配修復功能完整（mismatch-repair proficiency）或微小衛星體高度不穩定性(microsatellite instability-high)的族群，在使用免疫藥物前，建議接受相關檢驗以增加療效；這些免疫治療藥物相較於傳統化療藥物或標靶藥物有一些不同的副作用，稱為Immune-related adverse events(IRAE)，常見的副作用有疲累、皮疹、搔癢、關節疼痛、腹瀉等，嚴重副作用為肺、大腸、肝臟、腎臟以及腦下垂體的發炎反應。免疫治療藥物在大腸直腸癌的治療效果，目前仍有一些臨床試驗正在進行中，相信在未來大腸直腸癌的藥物治療上會扮演一定的角色。

 

大腸直腸癌可選擇的治療日新月異，新的標靶藥物或免疫治療使存活率大幅提升，而使腫瘤縮小提高病灶的切除率，更提升了治癒率。但如何運用精準醫療替病患選擇適當的治療方案，是未來的一大考驗。