一、 研究背景與目的
自體免疫淋巴增生症候群(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS)是一種兒童的罕見疾病，其特徵是脾臟腫大、廣泛性淋巴結病變，以及其自體免疫方面的表徵：特殊的CD3+CD4-CD8- T細胞的聚集，同時血液中會出現有α/β T細胞接受器。有時病患會發展出惡性腫瘤，包括Hodgkin氏及非Hodgkin氏淋巴癌等。造成這個症候群的基因缺陷在於大部分這樣的病患都有Fas基因的突變。
Fas（亦稱為Apo-1或CD95）隸屬於腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors)與神經生長因子接受器(nerve growth factor receptors)的一員，在接受Fas相關分子（即FasL）的刺激後，會誘導淋巴球的凋亡(apoptosis)。而Fas-FasL系統即維持了淋巴球的血液穩定：若Fas或FasL基因遭受突變而失去功用，則會導致淋巴球的生長聚集，其表現即為自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)。
大部分罹患自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)的病人都起因於Fas基因的突變，他們被歸類為「Ia型自體免疫淋巴增生症候群(ALPS type Ia)」；其他尚包括：在FasL的突變（為第Ib型自體免疫淋巴增生症候群(ALPS type Ib)），以及在caspase 10的突變（為第II型自體免疫淋巴增生症候群(ALPS type II)）等。
少數罹患自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)的病人被認為是體染色體隱性遺傳，他們體染色體上的一對Fas基因座均有突變。異型合子Fas突變造成的自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)是由何種型式遺傳而來仍未有定論，因為有些異型合子的帶因者(carrier)並沒有症狀的表現，造成這樣遺傳型式的差異可能是因為仍有其他基因的突變未被發現。
自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)患者發展成淋巴癌的致病機轉仍未明。Fas媒介的細胞凋亡機制若有所缺陷，可能會防礙體內防止B細胞腫瘤的機制，而免疫監控的不足也可能是原因之一。就此而言，perforin-granzyme路徑的完整性就顯得重要了。Perforin是一種形成細胞孔洞的(pore-forming)分子，平常貯存於毒殺性淋巴細胞的細胞顆粒內，在其扮演毒殺性的角色中有重要的地位，它被認為是T細胞與自然殺手細胞對抗病毒感染以及腫瘤的重要媒介之一。事實上，若老鼠的perforin有缺陷，牠們淋巴癌的發生率也確實較高。在這裡我們報告一個臨床個案，是一位罹患自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)的病患，體內有Fas基因以及perforin基因(Prf1)的突變，且其後發展出非Hodgkin氏淋巴癌。

二、 個案報告
病患是一位27歲男性，其臨床表現有大量的頸部淋巴結病變。在他3歲時即被發現有脾臟腫大的情形，4年後，其腸繫膜淋巴結病變造成了腸道阻塞，同時嚴重的血小板數目減少也使他必須接受脾臟切除治療。在他18歲時，他被診斷有慢性C型肝炎感染，在經過干擾素(interferon alfa)治療後仍有病毒血症(viremia)的情形。在他25歲時，因為淋巴結的病變而接受頸部淋巴結切片檢查，檢查結果顯示為反應性的濾泡性增生(reactive follicular hyperplasia)，同時他的骨髓切片檢查也沒有顯示任何惡性腫瘤的情形。他被診斷為「自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)」，並以手術摘除了頸部淋巴結。2年後，頸部淋巴結病變復發，且病患有發燒、體重減輕、身體發癢的情形，淋巴結切片檢查診斷為多T細胞型(T-cell-rich)、多組織球型(histiocyte-rich)、瀰漫性大型B細胞淋巴癌（根據WHO分類）。其腫瘤分期顯示有多處的腫瘤轉移，包括肝臟與骨髓。經過2個療程的doxorubicin、prednisone、vincristine與2個療程的dexamethasone、cytarabine、cisplatin後，因為病患的肝臟功能變差，使他無法再繼續行化學治療。之後，病人因進行性的淋巴癌而死亡。

三、 病例報告
本病患同時患有自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)與非Hodgkin氏淋巴癌，他的體染色體有Fas與Prf1的異型合子突變，這2個基因均位於第10對染色體上。他的Fas基因突變遺傳自他的健康父親，同樣的基因突變也在他另一位健康的兄弟上身發現，而Prf1基因突變則在他的健康母親上身發現。
這位病患被診斷為自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)乃是基於美國國家衛生研究院的3項準則：慢性非惡性淋巴系列細胞的聚集、血液中雙陰性且帶有α/β+受器的T細胞數量上升（即CD3+CD4-CD8- T細胞，在正常人數量約為CD3+ T細胞的2%，病患則高達32%），以及試管內的Fas媒介細胞凋亡(apoptosis)試驗有所缺陷。病人的Fas基因座上的intron 7有一個新的點突變（原本的G突變成A），使得exon 7被忽略過，同時exon 8造成了frame shift效應，這個frame shift效應使得exon 8新出現了一個停止訊號(stop codon)。這個突變造成的蛋白質將會使Fas的「死亡區域(death domain)」失去，此區域掌管著誘導細胞凋亡的訊息。因此，本病例被歸類為「Ia型自體免疫淋巴增生症候群(ALPS type Ia)」。同樣的Fas基因突變也在他的父親與兄弟體內發現，但卻無自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)的表現，不過他們的淋巴球在體外試驗中，仍呈現Fas媒介細胞凋亡的功能缺失，這樣的情形在其他案例也曾被報告過。
本病例的淋巴癌病程尤其迅速，因此我們嘗試再找出是否有Fas基因以外的基因突變，根據過去我們研究經驗，Prf1基因是可能標的之一。本病例中，Prf1基因在exon 3有一個點突變，使原本的asparagine變為serine（在第252個基因點），而這個突變將會妨礙細胞孔洞的形成。同樣的突變亦在本病例的健康母親身上發現。之前也曾有一篇病例報告，有一位罹患家族性嗜血性淋巴組織球血症(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis)的病人，與本病例有相同的異型合子Prf1基因突變。這個罹患家族性嗜血性淋巴組織球血症(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis)的病人，其細胞毒殺活性減低，且perforin濃度大幅下降，這暗示了或許有另一個突變會同時影響到perforin的表現。
本病例最後發展出非Hodgkin氏淋巴癌，也可佐證：自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)的病人若同時合併有Fas基因及基因Prf1突變者，將有更高的機率罹患淋巴癌。
本病例（以及其他曾被報告過罹患自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)合併有淋巴癌的病例），體內都帶有突變使得Fas基因的「死亡區域(death domain)」部分被改變，這個改變使Fas媒介細胞凋亡的機制缺陷，且具有高度遺傳性，同時也會伴隨有較嚴重的症狀。

四、 結論
我們認為，在本病例同時表現自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)與淋巴癌，乃是因為Fas與Prf1基因均有突變而造成的累加效應。Perforin基因突變可能是使罹患自體免疫淋巴增生症候群(ALPS)病患發展成淋巴癌的外加因素之一，或者也許仍有其他未明的因素存在。若Fas媒介細胞凋亡的機制有所缺陷，將會使淋巴球的存活增長，使其變性的機會大增；而Fas媒介毒殺效應以及顆粒-外吐(granule-exocytosis)路徑有所缺陷，將使免疫監測變性細胞的功能缺損。這樣的假設也符合目前發現的證據：在lpr與gld基因突變的老鼠中，免疫監測可以預防單株B細胞形成淋巴癌的過程。