前言
肝癌在全世界屬於高居排名第三的癌症死因，每年大約有630,000例新病例發生。但在國內卻是男性癌症死亡原因的第一名，發生率依行政院衛生署的統計，民國97年約有10,565人發生，粗發生率為每10萬人口的45.86人，死亡人口則為7,826人，粗死亡率為每10萬人口的33.3人，佔全部癌症死亡原因的19.7%。肝癌發生的最大危險因子為B型及C型肝炎病毒的感染，此項感染可增加20倍的肝癌發生機率。肝癌的治療傳統上依期別而定，早期或小的肝癌可以手術切除，但80%以上的病人無法手術切除。因此一些可能治療性的方式，如局部燒灼、外科切除或肝移植，僅能治療一小部分的病人，病人的疾病若無法手術切除時，則可接受肝動脈血管栓塞或加上化學治療，射頻治療或是酒精注射治療。而一些無法接受上述治療的病人，或是治療後癌病再發，或是治療後再發風險很高的病人，則須要考慮給予一些藥物治療。

有關肝癌的藥物治療方面，雖然化學治療仍然被使用來治療肝細胞癌病人，但在一些報導當中，療效不佳，doxorubicin、5-fluorouracil及cisplatin的合併治療，反應率僅為10-20%且無存活效益，副作用又高，臨床使用上有其限制性。晚近由於對細胞內外結構分子、接受器以及配位體 (ligand) 等在肝細胞及肝癌細胞內訊息傳遞角色的理解，使得一些治療肝細胞癌相關藥物的研發特別蓬勃發展。本文針對肝癌發生的致病機轉及在標靶藥物治療方面的進展作一簡要的介紹，期能提升大眾對此方面的認識。

肝細胞癌的致病機轉及分子標靶方面
80%的肝細胞癌病人合併有肝硬化的變化，在流行病學的調查當中，肝細胞癌的三個主要致病原因為B型肝炎、C型肝炎病毒感染及酗酒等，至於其他病因如黃麴毒素以及一些自體免疫和新陳代謝的疾病，如肝脂肪症等，可透過在肝組織內的慢性發炎導致肝硬化，進而發生肝細胞癌的變化。至於肝癌發生的分子機轉，當外源性因素刺激誘發成熟肝細胞的基因轉化後，可導致肝細胞的抗死亡、凋亡及增生變化，再慢慢轉化形成肝細胞癌。肝癌細胞的基因改變則係因慢性發炎及肝硬化誘發所致，腫瘤細胞在喪失多重染色體的異質性後，在一些基因如p73, p53, Rb, APC, DLC-1, p16, PTEN, IGF-2, BRCA2, SOCS-1, Smad2, Smad4, β-catenin, c-myc, cyclinD1等發生突變，而在這些與肝細胞癌發生有關的重要基因當中，上皮生長因子 (EGF) 及其他家族成員如TGF-α、HBEGF以及EGFR等，VEGF、PDGFR和FGF等都與肝細胞癌的生長有關。肝細胞癌與其他腫瘤細胞的性質相似，皆係因生長促進及篩選環節的不平衡所致，而在這些調節的機制當中，如有絲分裂原 (mitogen) 活化蛋白促進酶 (MAPK) 連續的變化已被許多研究所確認。

由於肝細胞癌具有高血管性，反應出血管新生的訊息傳遞途徑係經由RTKS被明顯的活化，導致許多細胞內的訊息途徑包括Raf、MEK及細胞外的訊息調節激素 (ERK)，Ras/Raf/MEK/ERK、Jak/Stat 及PI3K/AKT/mTOR等被活化。因此，若能針對此類被活化的訊息傳遞途徑進行阻斷，即可能對肝細胞癌造成致命性的打擊，而達到治療的效果。目前有許多針對肝細胞癌訊息傳遞途徑的標靶藥物正在如火如荼地進行研發，一些單株抗體如癌思停 (avastin) 及爾必得舒 (cetuximb) 以及小分子物及絲胺酸 (serine) 一蘇氨酸 (threonine) 激素抑制劑如特癌適 (temsirolimus) 及癌伏妥 (everolimus) 等，都已在臨床上進行治療使用方面的研發。

肝細胞癌的雷莎瓦標靶治療情形
肝細胞癌一旦無法進行早期治療如手術切除、肝動脈血管栓塞等治療時，依肝細胞內訊息傳遞途徑的理念可以考慮給予標靶藥物治療，已知最有名的藥物為雷莎瓦 (sorafenib) ，雷莎瓦可干擾MAPK訊息傳遞，抑制一些含有內源性酪胺酸激酶以及Raf活性細胞膜上的接受器，也可抑制由VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) 和PDGFR-β、c-KIT接受器，FLT3以及RET接受器所傳導的酪胺酸激素活性，而且研究也指出雷莎瓦可抑制細胞內Raf-1及B-Raf而抑制細胞的增生及腫瘤的血管新生作用。在老鼠動物實驗及人類肝癌細胞株的研究當中，雷莎瓦的抑制作用與所使用的劑量呈相關性。在臨床第二期的試驗報告當中，137例無法手術切除的肝細胞癌而被分類為Child A或B的病人，給予每12小時口服雷莎瓦治療4週後的整體存活期為9.2個月，其中無疾病進展存活期為4.2個月。在以雷莎瓦為單一藥物治療的第三期臨床試驗報告中，不管是SHARP或是亞洲地區的研究均指出每日二次口服雷莎瓦可以增加肝細胞癌病人的整體存活率，若將其治療的效益轉換成降低肝細胞癌死亡風險的機率則約為30%。

肝細胞癌的其他標靶類藥物治療
除了雷莎瓦藥物在肝細胞癌病人的治療成果已被確定外，目前仍有許多其他的標靶類藥物，不管是單一藥劑或合併其他生物藥物或化學藥物，都正在熱烈的進行研究中，以EGFR及VEGFR的途徑為標靶的藥物如得舒緩 (Tarceva) 對Child-Pugh A或B病人使用後的副作用都屬於可接受的程度，而使用後大約有42.5%病人可以達到疾病穩定的程度，至於以得舒緩合併癌思停的使用則可達到62.5%的疾病控制率，單一使用爾必得舒治療晚期肝細胞癌的臨床第二期試驗報告中，僅有17%病人達到疾病穩定的程度，病人的正中存活期為9.6個月。而使用單一藥物的艾瑞莎 (iressa) 來治療肝細胞癌，則被評估為無效。泰嘉錠 (lapatinib) 雖然具有EGFR及HER-2/neu的雙重抑制作用，但在臨床第二期的試驗中，40例病人僅有5%有治療反應，其正中存活期為6.2個月；其他類藥物如sirolimus類的治療效益目前仍在評估中。另外一種可以降低膽固醇的藥物，如pravastatin在歐洲正在進行合併雷莎瓦與雷莎瓦作為對照組比較的臨床試驗，未來的療效如何？仍須假以時日方能揭曉。

肝細胞癌標靶藥物治療發展的現況
1.雷莎瓦的合併治療
在一項以18例無法手術切除的肝細胞癌病人的治療經驗中，指出雷莎瓦合併化療如doxorubicin可以達到69%的疾病控制率，而另一項以雷莎瓦合併UFT或連續5-Fu注射的治療經驗，也指出合併治療的副作用與單用雷莎瓦相似，至於以雷莎瓦合併得舒緩的治療試驗，目前仍在進行中。

2.新的標靶藥物治療情形
由於EGFR及其配位體EGF和TGF-α在肝細胞癌的致病機制上扮演重要的角色，因此以對抗EGFR的單株抗體及其小分子化合物如得舒緩在38例病人的治療經驗中，病人治療後6個月的無病程進展存活率為32%，總存活期為13個月；而在另一以40例病人為治療對象的使用經驗中，也指出治療後16週的無進展存活率為43%，病人的總存活期為43個月。至於使用抗新生血管藥如癌思停5mg/kg或10mg/kg每二週靜脈注射一次的治療經驗，也指出在46例病人的治療反應率為13%，中間無進展存活期為6.9個月，總存活期為12.4個月，6個月的無進展存活率為65%。若以癌思停合併健擇及oxaliplatin治療的整體反應率為20%，且27%病人可以達到治療後疾病穩定狀態反應，治療後的中間治療反應期為6個月，整體存活期為9.6個月，病人的正中無進展存活期為5.3個月。而以癌思停合併截瘤達對肝癌病人的治療則可以達到16%的反應率，10個月的正中存活期和4.1個月的正中無進展存活期；癌思停合併截瘤達及oxaliplatin治療肝癌病人的治療反應率為11%，正中無進展存活期5.4個月。每二週使用癌思停 10mg/kg合併每日150mg的得舒緩治療的反應率為25%，其正中存活期為68週，正中無進展存活期為39週。

紓癌特 (sutent) 由於具有抑制VEGFR-1、VEGFR-2、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、FLT3及RET酵素作用，被視為可能有效作為肝細胞癌的治療用藥，但可惜在經過臨床第二期及第三期的試驗後，被評估為具有較雷莎瓦為高的副作用和稍差的療效，因此被排除在有效的藥物之外，其他藥物如brivanib、TSU-68、 cediranib、vatalanib、ABT-869以及其他抗VEGFR的單株抗體都正在進行對肝細胞癌治療的療效評估。以brivanib為例，本藥係一可抑制VEGF及FGF的雙重口服抑制劑，每日口服使用800mg治療96例曾經或未曾使用過雷莎瓦類藥物治療的肝癌病人的報告，指出若以brivanib作為第一線治療的疾病控制率為47%，正中存活期為10個月，正中無進展存活期2.8個月，若使用brivanib作為肝癌的第二線治療，結果其疾病控制率為53%，而正中無進展存活期2個月，而且有趣的是在使用brivanib治療後，若病人有較長期的存活，其血清內的第四型膠原會有明顯的降低。另外使用TSU-68每日口服400mg在35例Child A-B 病人的臨床試驗中，有3例病人有治療效應，6例病人治療後疾病穩定持續6個月以上。而以cediranib在28例肝癌病人的評估試驗中，發現84%病人會發生第三級的副作用，而對於Vatalanib的第一期臨床試驗經驗中，18例病人有9例可達到疾病穩定。ABT-869係一種口服可以抑制VEGF及PDGF酪胺酸接受器的藥物，初使用於44例Child A-B病人做為第二線以上的治療報告，指出病人在治療後的正中疾病進展期及無病進展期分別為112天，而其正中總存活期為295天。至於另外一種NGR-hTNF藥物，利用其可以結合腫瘤血管內過度表現的aminopeptidase N (CD13) 的特性所進行的臨床試驗，結果指出在27例Child A-B 病人中，病人治療後的正中存活期為9.1個月，治療後12個月及18個月的總存活率分別為34%及22%，其中有1例屬於先前對雷莎瓦無效的病人，卻在使用本藥後達到完全緩解，另外一例屬於Child B 病人則在治療後達到部分緩解，病人在接受治療後的相關副作用，都屬於可以被接受的程度。

至於一些與肝細胞癌致病作用相關的基因層面及外基因層面的傳導路徑如PI3K/Akt/mTOR、HGF/c-MET、IGF及其接受器IGFR和Wnt-β、Catenin等的研發方面，目前有一些藥物如mTOR、c-MET及IGFR抑制劑等，對肝細胞癌病人的治療都在評估研發中。RAD001在第一期的臨床試驗評估中，被認定可能具有效用，因此未來應會繼續進行更進一步的臨床試驗，來確認其被使用於肝癌治療上的角色。

結語
由於雷莎瓦在肝細胞癌病人的治療效益，打開了標靶藥物用於晚期肝細胞癌病人治療的新頁，但不管在SHARP或亞洲的臨床試驗報告中，雷莎瓦治療所選用的病人皆為Child A或B病人，對於Child C病人的治療效益皆不佳。但事實上臨床眾多Child C肝細胞癌病人才是最殷切企盼新的治療藥物問世的對象。隨著新的藥物和新的治療方式的研發，應該要對Child-Pugh C這組病人的治療方面特別著墨，如何釐清肝細胞癌病人的分子致病機制和探討肝癌病人的生物標誌？以為治療藥物發展和病人治療療效的依據等，皆是將來在突破此類病人治療所需面臨的瓶頸。