前言
癌症的治療在近幾年已正式進入分子時代，分子生物學研究對癌症治療的藥物進展有相當顯著的幫助。目前有關標靶治療（target therapy）單獨使用或併用傳統化療的治療效果，陸續被證實對控制疾病或延緩疾病惡化，甚至延長總體存活期有不錯的成績。早在1970年代就有學者提出「腫瘤與新生血管的假說」，發現惡性腫瘤細胞有顯著血管新生的現象，而抑制血管新生使得癌細胞無法獲致充足的養分，一直是癌症治療研究的重要方向。目前已經知道癌細胞的血管新生牽涉到多種細胞激素的分泌，其中血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是最重要的調控因子之一。Bevacizumab (Avastin, 癌思停)是一種拮抗VEGF的單株抗體，藉由選擇性地和VEGF結合並中和其生物活性，讓腫瘤細胞團的血管萎縮而抑制其生長，使得癌細胞在得不到養分的情況下逐漸死亡，並進而防止癌細胞進入循環系統轉移至其他器官。

簡介--大腸直腸癌
大腸直腸癌威脅大多數已開發國家人民的健康問題，近年來，由於飲食習慣的西化，國人過份攝取高脂低纖的精緻食物，使得大腸直腸癌成為影響國人健康的重要問題。根據美國癌症協會（AJCC）所訂定的分期系統，若疾病在第一期即被發現，則五年存活率高達90%，第二期與第三期疾病的五年存活率分別為64~85%及35~62%，若大腸直腸癌被診斷時已進展到第四期，則五年存活率就僅剩不到兩成；由此可見早期發現與治療對大腸直腸癌患者相當重要。然而，由於初期症狀並不顯著，所以，仍有20~30%的患者，在確診時就已出現其他臟器的轉移，甚至有四成初診為非轉移性大腸直腸癌的患者，最後仍會發生轉移的情況。

早期大腸直腸癌的治療以手術切除為主，對於侵犯程度達肌肉層或是已有局部淋巴結轉移者，手術後接受輔助性的化學治療可以有效降低復發率、延後復發時間及增加疾病治癒率。對於轉移的病人，肝臟和肺臟是大腸直腸癌最常見的轉移部位，目前美國食品藥物管理局（FDA）和國內健保核准用來治療大腸直腸癌的藥品如表一所列，各種藥品作用機轉不盡相同，雖然大腸直腸癌一旦發生轉移，即使積極治療，其治癒機會仍相當有限，但藥物的進步已使中位存活期可從僅約12至16個月延長至20個月以上。

血管生成抑制劑在轉移性大腸直腸癌的應用
研究發現VEGF在多種癌症，如惡性腦瘤、肺癌、乳癌、惡性消化道腫瘤及泌尿道腫瘤等均有過度表現的情形，癌細胞需要透過VEGF的刺激生成新的血管才能獲得足夠的養分，進而藉此進入循環系統轉移至其他器官再生長壯大。因為它在癌症進展中扮演的重要角色，VEGF顯然是癌症治療一個理想的"標靶"。Avastin在2004年獲得美國FDA及在2005年獲得歐盟核准，成為治療轉移性大腸直腸癌第一線用藥，結合傳統化療(irinotecan、5-FU與leucovorin)可使病患存活期從平均15.6個月延長至20.3個月。

有關Avastin的安全性和療效之研究--台灣地區
本試驗是在台灣地區進行的臨床試驗，共收集40位本土轉移性大腸直腸癌患者，接受Avastin做為第一線治療。平均年齡57歲（32-87歲）。性別以男性居多，佔62.5%（25人）。有13位（32.5%）曾接受輔助性治療。臨床試驗給藥方面，受試者均以原來接受的化療藥物為基礎，其中70%（28位）使用oxaliplatin，其他30%使用irinotecan，於試驗期間再加上Avastin一起合併治療。

嚴重不良反應的定義是：發生不良反應事件時，需要住院或需要在急診室觀察24小時以上的情況。本研究共有20次嚴重不良反應發生在14位受試者（35%）身上，但是實際上與試驗期間治療藥物相關的有7位（17.5%），而其中與Avastin有關的僅有2位，分別是胃腸道出血和腫瘤出血。沒有病患發生動脈栓塞和胃腸道穿孔，其他不良反應如高血壓（12位，30%），蛋白尿（9.5%），靜脈栓塞（2.5%）及傷口復原不佳（2.5%）。

本試驗的治療反應如下：受試者對治療有反應的比例為55.2%，疾病穩定的比例為26.3%。也就是說，在合併Avastin治療後，有高達81.5%的受試者病情受到控制 。此外，化療藥物合併Avastin治療的受試者，其中位疾病惡化期為11.9個月，遠比一般使用傳統合併性化療藥物治療（如FOLFIRI或FOLFOX）的8-9個月更久。而合併Avastin治療的受試者，其中位整體存活期更可達22.9個月。這個台灣的臨床研究結果證實，Avastin不論與oxaliplatin或irinotecan合併治療台灣的轉移性大腸直腸癌患者，都可增加患者的無疾病惡化存活期和整體存活期，藥物不良反應在臨床上也都可以有效地被處理和控制。

如何有效組合各項療法以達最佳療效—國外經驗
在國外，目前藥物合併療法的新趨勢是Avastin與FOLFOX或FOLFIRI合併，用於轉移性大腸直腸癌第一線治療(國內健保未給付Avastin)，可讓疾病至惡化的時間延長至10個月。從臨床試驗結果分析，比較治療組Avastin合併FOLFOX或XELOX(Xeloda併用oxaliplatin)和對照組以安慰劑取代Avastin與化療併用，多數患者在經過6個月治療後，都因oxaliplatin毒性而被迫中斷治療。若患者並未在治療6個月後因副作用停止治療，而是持續治療至疾病惡化才停藥，治療組無疾病惡化存活期的時間，可從9.4個月增加為10.4個月。因此，當藥物毒性發生時，是否該停止治療？或只停用oxaliplatin，繼續使用Avastin和5-FU或Xeloda？便成為臨床醫師與病患常須面對的抉擇。

另外由Grothey發表的大型臨床試驗報告（病患數1,400）指出，對轉移性大腸直腸癌的患者，第一線使用Avastin合併化療，病情惡化後若持續使用Avastin併用其他化療藥物的存活率最好（31.8個月），繼續接受其他化療的患者存活率居次，病情惡化後未接受任何治療的患者其存活率最差。可見在Avastin合併化學治療失敗後，持續的使用Avastin依然有其療效。

因此，目前轉移性大腸直腸癌的治療策略是：由於某些患者可能被治癒，首先利用oxaliplatin、5-FU和Avastin開始治療3-4個月，最高不超過6個月，是為第一階段誘導期。經過誘導期治療後，先評估患者的腫瘤是否可切除，針對可完全切除病灶的患者進行手術治療，再給予適當的術後輔助性化療。如果患者病灶無法完全切除，則繼續對患者進行化療，而這類的患者有以下兩種治療選擇：（1）繼續原先三種藥物；（2）繼續給予5-FU和Avastin治療，但停止oxaliplatin或另外併用irinotecan。目前Avastin已經列入美國NCCN和歐洲EORTC對於轉移性大腸直腸癌患者主要的治療準則之中。

結語
目前腫瘤血管生成抑制劑的研究主要以VEGF的抑制為主，Avastin則是當中研究成效最為顯著者，除了上述有關轉移性大腸直腸癌的研究報告，Avastin應用在肺癌及乳癌的療效也相當令人注目，在現今健保財源窘困、經濟發展衰退的大環境下，經由病理組織的特徵等預測因子，或許可以知道最適合的治療藥物，進而及時造福相關的癌症病患。