惡性腫瘤是國人十大死亡原因之首，而乳癌更是女性的頭號敵人，在台灣青壯年(30~60歲)女性癌症發生率佔第一位，每年約有七千五百多位婦女罹病，台灣乳癌發生率為10萬之52.8，高居亞洲第二。造成每年約一千多位婦女同胞的死亡。而更值得注意的是，台灣地區婦女乳癌症發生率有逐年升高，且年齡層降低的趨勢。乳癌對女性健康和精神方面一直是莫大的威脅。

內分泌因素與乳癌發生
與內分泌相關的癌症常起因於細胞受荷爾蒙刺激而增生，進而增加基因複製的錯誤機率所致。

35歲前雙側卵巢切除能顯著減低乳癌危險率，這項觀察是最早指出女性荷爾蒙在乳癌病因學中具有一定影響的報告之一。而受雌性素影響之生理表現也常伴隨較高的乳癌危險率。婦女暴露於女性荷爾蒙的累劑量也是乳癌的危險因子，如初經較早或停經較晚、及是否使用荷爾蒙避孕法。較晚來經而且較早停經者較不易罹患乳癌，而四年內如有使用荷爾蒙避孕法，則具有較高的罹癌危險。從未生育過者的女性以及第一次生育年齡太晚(大於30歲)的罹癌危險性稍高。這些研究都顯示女性荷爾蒙如雌性素及黃體素與乳癌危險率密切相關。

輔助性荷爾蒙治療
荷爾蒙治療的歷史背景與沿革
隨著時代的進步，對於乳癌的治療有著日新月異的發展，我們可以簡單的把現階段有關乳癌的治療分成以下幾個大類，包括外科手術治療、化學治療、放射線治療以及荷爾蒙治療等等。要特別強調的是這裡所謂的荷爾蒙治療與一般停經後婦女補充荷爾蒙完全不同，不可混為一談。真正的意思，應該是「阻斷女性荷爾蒙刺激乳癌細胞生長的抗荷爾蒙治療」。大約50-60%的停經前乳癌細胞內有女性荷爾蒙的接受體，包括雌性素接受體（ER）和黃體素接受體（PR）。當女性荷爾蒙結合上這些接受體後，會刺激癌細胞的生長和分裂。因此，臨床上便可藉由阻斷荷爾蒙對癌細胞的刺激作用，來達到治療乳癌的效果。更貼切地說，乳癌的荷爾蒙治療實際上是抗女性荷爾蒙（雌激素）治療。這些阻斷作用可以發生在荷爾蒙產生前、荷爾蒙與接受體結合時、荷爾蒙與接受體結合後細胞內的訊息傳導路徑，或是作用在荷爾蒙的回饋抑制路徑上。

一百年前彼德生醫師(Dr. George Beatson)以摘除卵巢方法來治療停經前乳癌患者，企圖以降低荷爾蒙刺激的方式來治療乳癌，開創了乳癌荷爾蒙治療法的先河，但他發現其中僅有約三分之一的病人(37%)對此治療方式有效。一直到了1974年雌性素受體(ER)的陽性與否和乳癌是否對荷爾蒙治療有反應的關係才被建立。乳癌之荷爾蒙治療已有超過100年之歷史，直到1970年代因為新的荷爾蒙製劑之發現，及1980年代發現化學治療之有效性不盡理想，才又開啟荷爾蒙治療之新發展。由於在轉移性乳癌之患者使用荷爾蒙療法會有30﹪的反應率，其中ER陽性的有50﹪、ER及PR陽性的有80﹪、及ER或ER及PR都陰性的則只有5~10﹪的反應率。因此將之用於輔助性治療，特別是原發腫瘤ER陽性的患者，能有效降低其復發率、對側乳癌的發生以及癌症死亡率。

臨床應用
輔助性治療可分為：
1.類雌性素合成藥物添加(Additive): 包括選擇性雌激素接受器調節劑（SERM, Selective Estrogen Receptor Modulators；如Tamoxifen）和純粹的抗雌性素受體藥物(如fulvestrant) 。
2.卵巢功能的抑制或根除 (suppression/ablation): 包括卵巢摘除（手術性、放射性）或內科藥物抑制卵巢功能。
3.同時根除或壓抑卵巢功能加上選擇性雌激素接受器調節劑(Tamoxifen)，或芳香環轉化酵素(aromatase)抑制劑(如letrozole, anastrozole, exemestane)。

其主要治療的理論基礎，包括雌性素來源的降低或雌性素受體(ER)的調控抑制，進而阻斷雌性素刺激乳癌生長的訊息途徑。

那些乳癌病患必須接受荷爾蒙治療呢？
決定是否給予病患荷爾蒙治療，必須根據病人乳癌腫瘤組織上是否有荷爾蒙接受器（ER、PR）而定。假如病患乳癌腫瘤組織上有荷爾蒙接受器，沒有禁忌症（例如容易產生血栓體質）或荷爾蒙治療後出現嚴重副作用，我們就應該給予病患荷爾蒙治療。如此的治療可減少乳癌的復發及病人的死亡率。然而若病患的腫瘤組織上並無荷爾蒙接受器存在，我們就不應給予病患荷爾蒙治療，因為研究報告顯示如此的治療並沒有減少乳癌的復發率，也沒有減少對側乳癌的發生率，反而承擔藥物可能的副作用（形成血栓等等）。

過去好幾年以來, 臨床研究的焦點放在選擇性雌性素接受器調節(Tamoxifen)。但是最近幾年的研究開始注重其它的荷爾蒙方法, 特別是在停經前女性應用卵巢剝除或抑制(ovarian ablation or suppression) 而停經後女性則應用芳香環轉化脢抑制劑(aromatase inhibitor)。

卵巢功能的抑制或根除
卵巢剝除(ovarian ablation)對小於50歲的乳癌患者可明顯地改善無復發存活率和整體存活率。卵巢剝除的輔助性研究最早是針對卵巢切除(oophorectomy)或是卵巢電療(ovarian irradiation)。依據研究，在2102個小於50歲的女性評估以電療或手術造成卵巢剝除的效果，卵巢剝除對停經前乳癌的15年整體存活率和無復發存活率都有意義地進步。卵巢剝除當作單一策略可以每年降低25%復發率和每年降低24%死亡率。

因此，在2000年美國國家衛生研究所(NIH)的治療共識中建議在接受體陽性的年輕乳癌病人以卵巢剝除或抑制做為輔助性療法的手段。卵巢剝除或抑制可以透過 (1) 卵巢手術切除、(2) 卵巢電療(放射線)、或是 (3) 給予2~5年的性腺激素釋放類似物(GnRH analogues) 利用負回饋的方式讓體內的雌性素降低到停經的濃度；代表性藥物有leuprolide (Leuplin depot®)及goserelin (Zoladex®)。

其實年輕乳癌患者化療的好處，有很大部份可能來自於接受化療的病人，對卵巢功能是永久的傷害，也就是化學去勢(chemical castration)。因此儘量減少雌性素濃度，可抑制乳癌復發漫延。所以化學治療引起的停經，對原發腫瘤ER陽性的患者是有助於癌症控制的。

在1640個停經前的女性評估以化學治療或性腺激素釋放類似物造成卵巢抑制的效果，發現兩者並無差異(ZEBRA trial)。在停經前乳癌併用化療和卵巢剝除作為標準的輔助性做法，有助小於39歲的的乳癌癌症控制(IBCSG VIII trial)。

因此，對於低風險停經前的乳癌，可以卵巢剝除或抑制做為輔助性療法，以避免化學治療的痛苦。對於高風險停經前的乳癌，接受化療後，若仍未進入更年期，則再加上卵巢卵巢剝除或抑制，可能更有幫助。

常用藥物個論
選擇性雌性素接受器調節藥物
與雌性素競爭佔據雌性素受體，以改變受體的構形(conformation)，引進協同或抑制蛋白，在乳腺細胞阻斷雌性素的生長刺激訊息。

泰莫西芬(Tamoxifen) (Nolvadex®)
1.所有荷爾蒙接受器陽性者都要用Tamoxifen(TAM):
從55個研究的37000名病人分析TAM, 有一個重要的發現, 是TAM對所有年齡ER(+)的乳癌都是有效的輔助性治療。對小於50歲服用5年TAM可以降低復發率45%和降低死亡率32%。對大於59歲服用5年TAM可以降低復發率54%和降低死亡率33%。相反地, 對ER(-)的乳癌患者則無效果。
乳癌病人肝臟酵素(CYP2D6)能把tamoxifen代謝成有效成分，有大型研究探討女性肝臟酵素(CYP2D6)的先天基因變異(polymorphism)與tamoxifen療效之間關係。亦探討是否有人種的差異，結論並不一致。不過，某些抗憂鬱劑(如百憂解、paroxetine)，因為有抑制CYP2D6的代謝能力，減少tamoxifen效果，應避免同時服用。

2. 研究發現TAM降低死亡的比率在淋巴陰性和淋巴陽性是相似的, 但對淋巴陽性(10年整體存活率改善10%)的絕對好處優於淋巴陰性者(10年整體存活率改善5~6%)。進一步分析也發現TAM的好處與年齡、停經狀態、每日TAM劑量、和化療的使用無關。最後, TAM持續5年的治療可以使對側乳癌的危險性減半。

3. 是否可以用於乳癌預防對側乳癌的發生?
針對一萬三千位被視為「可能罹患乳癌的高危險性婦女」的大規模臨床實驗，持續5年服用TAM可以降低50%乳癌發生率。但也有研究證明對原發腫瘤呈荷爾蒙接受器陰性的乳癌不能預防對側乳癌的發生。

4. 輔助性的TAM要吃多久？
至少5年, 目前標準做法在5年後停藥。輔助性治療服用TAM 10mg 每天兩次且連續5年。近來研究更發現更年期且腫瘤ER陽性的患者服用TAM 二至三年後改服芳香環轉化脢抑制劑共五年或是服用TAM滿五年後再多服letrozole共十年能進一部減少乳癌復發和對側乳癌的風險。

5. 荷爾蒙接受器陽性的腫瘤, 如果的第II型人類上皮生長因子受體HER-2也呈現陽性時該怎麼辦？
有研究顯示HER-2的高度表現和TAM的抗藥性有關聯。目前美國臨床癌症醫學會(ASCO)建議Tamoxifen的使用是依照荷爾蒙接受器的狀態而不要考慮Her-2。TAM仍是在研究以外唯一使用的選擇性雌激素接受器調節劑。若是在治療期間進入更年期則可以考慮改服芳香環轉化脢抑制劑。

6. TAM很容易被接受，很少因副作用而需停藥。常見副作用為潮紅、腸胃不適、偶有失眠等精神症狀、少數婦女會增加血栓、白內障的機會。TAM也會刺激子宮內膜引起陰道出血、甚至少數病人因此導致子宮內膜癌的發生(約千分之二罹病率，是一般婦女的2.5倍)。所以服用TAM的病患，若有不正常陰道出血或是月經量增加，必須即時就醫。並且定時到婦產科做子宮內膜評估。雖然有這些副作用及可能的併發症，相較其對乳癌的治療效果和對側乳癌的預防作用。整體來說，TAM實在是好處比壞處多。而且由於TAM對某些器官反而具有雌性素的作用，可降低膽固醇，特別是”壞”膽固醇(低密度膽固醇)，以及更年期婦女骨骼疏鬆預防，都有一定的附加好處。

第三代芳香環轉化脢抑制劑(Aromatase inhibitor) 僅適用於停經後或是卵巢剝除的婦女

乳癌婦女體內雌性素會促進乳癌細胞增長。因此儘量減少雌性素濃度，抑制乳癌復發漫延。停經後或是卵巢剝除的婦女仍然可藉由存在於脂肪組織、肌肉、肝臟、乳腺內的芳香環轉化脢將腎上腺分泌的荷爾蒙轉化為雌性素。抑制芳香環轉化脢就能減少雌性素濃度，得到癌症緩解與治療。停經前的婦女體內雌性素，主要來自卵巢。所以其作用僅適用於停經後或是卵巢剝除的婦女。

第三代芳香環轉化脢抑制劑可分為類固醇類(Arimidex、Femara)或非類固醇類(Aromasin)。有報告指出服用TAM 二至三年接續改服芳香環轉化脢抑制劑共五年或是服用TAM滿五年後加服letrozole共十年，能在降低對側乳癌發生率及增加無病存活率上有相當大的貢獻。甚至服用tamoxifen滿五年後且已經停用數年的患者，依然可受益於加服letrozole五年。另外進行中的研究包括服用tamoxifen加letrozole滿十年再加服五年的letrozole。但是第三代芳香環轉化脢抑制劑僅適用於停經後或是卵巢剝除的婦女。對停經前婦女而言，經過2至5年tamoxifen治療後，若是進入更年期，而且屬於高風險之乳癌患者可考慮及早換服芳香環轉化脢抑制劑之延續治療。

併用卵巢功能的抑制或根除和Tamoxifen或芳香環轉化脢抑制劑(Aromatase inhibitor)對停經前婦女而言，輔助性荷爾蒙治療方式有卵巢功能的抑制或移除，以及Tamoxifen。也有些臨床研究合併這兩種治療方式，使用卵巢功能抑制 三年再加上Tamoxifen五年，它的無復發存活率比只用化學治療 (非小紅莓、非紫杉醇)六次要好。另外有研究則認為抑制卵巢功能加上Tamoxifen 五年的效果和化學治療六次一樣。將病人分成三組，化學治療(小紅莓)六次，化學治療六次之後加上卵巢功能抑制五年或化學治療六次之後加上卵巢功能抑制 和Tamoxifen 合併使用五年。結果顯示，化學治療之後加上 卵巢功能抑制和Tamoxifen者比化學治療加上 卵巢功能抑制 的病人有較好的無病存活率。近來，ABCSG12的臨床研究合併使用卵巢功能抑制再加上Tamoxifen或芳香環轉化脢抑制劑五年，500多位停經前婦女且有腋下淋巴腺轉移的高風險停經前的乳癌，不必化療，就能享有96%之五年存活率。間接證實合併輔助性荷爾蒙治療的可行性。，併用卵巢功能的抑制和Tamoxifen對停經前乳癌的治療可能是明智的,但是目前還不能區別卵巢功能的抑制或Tamoxifen在這些研究的的相對貢獻。

對於卵巢功能抑制合併芳香環轉化脢抑制劑 對停經前婦女的輔助荷爾蒙使用，從ABCSG12的臨床研究看出，併用卵巢功能的抑制和Tamoxifen較合併芳香環轉化脢抑制劑的病人有較好的整體存活率。

另外有實驗正在進行探討合併卵巢剝除(卵巢手術切除或卵巢電療)和芳香環轉化脢抑制劑治療停經前ER陽性的乳癌患者。理論上可行，結果值得期待。

法洛德Faslodex (Fulvestrant)
Fulvestrant在2002年5月於美國獲准上市，並在2006年2月經台灣衛生署核准上市。Fulvestrant是一種完全的雌激素阻斷劑，而且對於雌性素受體的親和力也比起tamoxifen強很多(89% v.s. 2.5%)。主要是利用與體內的雌性素接受器結合之後並且將其分解掉，每月一次肌肉注射劑，並不像Tamoxifen一樣有協同劑的作用。臨床實驗顯示，部分對Tamoxifen有抗藥性的病患仍然對Fulvestrant有反應。而且對這類病人而言，Fulvestrant的效果和Anastrozole一樣。因此，美國食品藥物管理局核准了Fulvestrant用於停經後轉移性乳癌患者如果發生對其他抗動情素有抗藥性時的使用。目前資料不支持在停經前乳癌作為標準的輔助性做法，屬於後線用藥。

乳癌治療與生育需求的兩難?
不論是自我的心願或是來臺灣社會氛圍及長輩壓力，年輕乳癌患者的生育需求，很少被討論，卻是重要的議題。接受化療的病人，對卵巢功能是永久的傷害。再加以服用tamoxifen滿五年後，即使月經回復，受孕的機會也是微乎其微。化學治療合併性腺激素釋放類似物(GnRH analogues) 的卵巢抑制來保護卵巢，避免化療的傷害，理論上可行，結果卻不盡如人意。

好消息是，利用抑制芳香環轉化脢(letrozole)讓體內的雌性素降低進而回饋刺激腦下垂體釋放濾泡促進激素(FSH)荷爾蒙，可以刺激卵巢和濾泡的成熟，產生較多的卵子。。結果顯示，與傳統排卵藥相較，letroxole本來就是一種乳癌輔助性荷爾蒙用藥，而且可以口服，更方便及安全。另外胚胎或卵子冷凍技術越來越成熟，對年輕乳癌患者的生育需求滿足，更是一大福音。經過深思熟慮後，表達自己的意願，以便早期轉介適當的婦產科醫師。如此才能兼顧乳癌治療與生育需求。