乳癌治療新的化學治療藥物


台大醫院腫瘤醫學部 盧彥伸醫師

2011 三月 18

乳癌的治療幾十年來一直持續的進步中。新一代的荷爾蒙及化學治療藥物的使用,已使更多的早期乳癌患者於手術治療後免於復發。然而還是有部分乳癌患者仍會復發,也有為數不少的乳癌病友於初次診斷時,就已發現轉移病灶了。比較常見的轉移部位包括肺、肝臟、骨骼、以及腦部等。轉移性乳癌(請特別注意,這裡是指遠處器官轉移,而非局部淋巴結轉移)的治療目標是以延長存活時間,減輕腫瘤造成的症狀以增進生活品質為主。化學治療是轉移性及局部復發侵犯性乳癌最重要的治療方式之一。西元二十世紀後半是化學治療發展的黃金時期,特別是西元1990至2000年之間上市的有藥物包括紫杉醇類(太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇),溫諾平(vinorelbine),截瘤達(capecitabine),健擇(gemcitabine)等化學治療藥物更已是目前轉移性乳癌前幾線化學治療的主流。然而,西元2000年後,並沒有太多新的化學治療藥物上市。總算,在2007年有一個新的化學治療藥物ixabepilone(商品名Ixempra)通過美國食品藥物管理局核可上市。此藥物亦於今年通過台灣衛生署的許可,取得轉移性乳癌治療的適應症。

Ixabepilone是新一代抗有絲分裂藥物,它雖然不屬於紫杉醇,但其作用機轉與紫杉醇類藥物(taxanes)類似。Ixabepilone 是epothilone B的半合成類似物,係由一種具有細胞毒性並可對抗黴菌的細菌(Sorangium cellulosum)所自然產生的大環內酯(macrolides)類物質,經過半合成再製成。它可以與一種蛋白質「微管素」(tubulin)結合,微管素是構成微小管(microtubule)的子成份,而微小管是有絲分裂重要胞器之一。Ixabepilone 直接與微小管(microtubules)上的β-微管素 (β-tubulin) 亞單位結合,進而抑制微小管動力學,。Ixabepilone抑制αβ-II 與αβ-III 微小管的動態不穩定性,使微小管無法分解,導致癌細胞於細胞週期有絲分裂過程中被「固定」在中期,無法順利進行有絲分裂,進而使癌細胞產生凋亡。目前已知造成癌細胞對紫杉醇類藥物產生抗藥性的原因之一是它們會表現將藥物排出的輸送體 (efflux transporters),例如MRP-1與P-醣蛋白 (P-gp,又稱多重藥物抗藥性基因,multiple drug resistance gene; MDR gene)。該類基因之產物是一種穿膜醣蛋白,會將紫杉醇類、小紅莓、以及長春花鹼(vinca alkaloids)等化學治療藥物由細胞內打出細胞外,此舉可以減輕化學藥物對該細胞所產生的毒性,也是造成細胞發生抗藥性的原因之一。另外被發現可能與紫杉醇類抗藥性有關的原因是III微管素的同分子量異構物或有微管素突變等。實驗室的研究發現,ixabepilone 對上述的多種腫瘤抗藥性機制具有低體外感受性(即較不易產生抗藥性),因此理論上於某些已對紫杉醇類藥物產生有抗藥性的患者,它仍有機會克服抗藥性,達到一定的治療效果。在動物實驗對多種人類腫瘤移植物的研究亦發現,在包括乳癌、卵巢癌、肺癌、大腸癌、攝護腺癌、以及血癌等癌症細胞株的實驗以及活體動物實驗中,發現epothilone可以有效對抗多種癌細胞株,包括對紫杉醇類、anthracyclines及長春花(vinca) 生物鹼等多種抗癌藥有抗藥性的腫瘤。活體內研究亦證明ixabepilone合併capecitabine治療有協同作用的抗腫瘤活性。除了直接的抗腫瘤活性以外,ixabepilone還有抗血管新生活性。

臨床實驗証實ixabepilone對轉移性乳癌的治療效果相當好。在一個第二相臨床研究中(Thomas E, ASCO 2003),一共有49位以太平洋紫杉醇治療失敗的轉移性乳癌病患接受ixabepilone治療,結果發現有12%病患達部份緩解,45%病況維持穩定。在另一個第二相臨床研究中(Low JA, ASCO 2004),33位太平洋紫杉醇治療失敗的轉移性乳癌病患亦有18%病患達部份緩解,40%病況維持穩定。該藥用於轉移性乳癌的第一線治療其療效約為40%-50%。在另一個第二相臨床研究中(Roche HH, ASCO 2003), 44位小紅莓治療失敗的轉移性乳癌病患接受ixabepilone治療,結果有34%病患達部份緩解,52%維持穩定。ixabepilone對於荷爾蒙治療失敗的轉移性攝護腺病患亦有部分療效,其部份緩解率約為40%(Kelly WK, ASCO2004)。

一項包含752名轉移性或局部晚期乳癌患者的開放性標記、多中心、多國隨機試驗評估ixabepilone (40 mg/m2,3週一次) 合併capecitabine (1000 mg/m2,每天二次服用2週,接著休息1週) 相較於capecitabine 單一治療 (1250 mg/m2,每天二次服用2週,接著休息1週) 的療效與安全性。患者以前接受過anthracyclines 及taxanes治療。患者必須證實有腫瘤惡化或者對taxanes 和 anthracyclines有抗藥性。抗藥性在該臨床試驗的定義是:1.在轉移性療法投與最後一次anthracycline劑量的3個月內乳癌惡化,或在輔助療法或新輔助療法的6個月內乳癌復發。2.在施行轉移性療法投與最後一次taxane劑量的4個月內乳癌惡化,或在輔助療法或新輔助療法的12個月內乳癌復發。以anthracyclines來說,接受累積劑量至少是doxorubicin 240 mg/m2或 epirubicin 360 mg/m2 的患者也有資格參加研究。原因是這些藥物的累積劑量若是過高,將大幅增加心臟毒性的風險。67%的患者是白人,23%是亞洲人,3%是黑人。兩組在種族、年齡 (中位數53歲)、體能狀態、以及先前接受輔助性或新輔助性化學治療 (75%) 等方面相當。合併治療組的患者接受的中位數治療週期是5個週期,capecitabine單一治療組的患者接受的中位數治療週期是4個週期。與capecitabine相比,ixabepilone 合併 capecitabine能顯著改善疾病無惡化存活期(Progression Free Survival),具有統計學上顯著意義。其他療效指標方面,包括依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 的客觀腫瘤反應、達到反應時間、反應期等等,ixabepilone 合併 capecitabine亦比capecitabine單獨使用還要好。

Ixabepilone主要的副作用為骨髓抑制(白血球數目降低)以及感覺神經毒性。其他毒性包括肌肉關節痠痛、口腔粘膜發炎、疲倦、掉髮、體液滯留、以及過敏反應等。這些副作用與紫杉醇類的藥物副作用相似。