為癌症婦女保留一線「生機」-冷凍卵子的突破


台北榮總婦產部生殖內分泌科 李新揚主任

2010 九月 09

隨著環境污染等因素的影響,癌症的發生率有日漸增加的趨勢,美國的統計資料顯示癌症的發生率自1987年至1999年以每年增加0.3%的速度上升;但隨著醫療技術的進步,癌症治療後的存活率逐年提高,自1992年至1999年癌症死亡率每年減少0.6%;其中有8%的女性病患是小於40歲的,她們可能會面臨癌症治療過程中手術、化學治療或是放射治療對於生殖系統造成的不可逆傷害,因此醫界已面臨越來越多罹癌婦女希望保留生育能力的渴求問題。

癌症治療對於生育能力的影響包括以下幾方面:
一、手術治療:罹患某些婦科癌症有可能必須切除子宮或卵巢,例如子宮頸癌、卵巢癌、及子宮內膜癌。

二、放射治療:罹患子宮頸癌、子宮內膜癌、直腸癌或淋巴癌而須要接受腹部及骨盆腔放射治療時,其造成之游離輻射會對卵巢造成傷害,進而失去部分或全部的卵巢功能。一般而言,病患年齡越大、照射範圍包含骨盆腔及照射劑量越高,引起卵巢功能的喪失越大。

三、化學治療:許多癌症的治療須要使用單一或多種化學藥物,這些藥物除了對於快速進行有絲分裂的癌細胞會產生毒性外,也可能危及卵子及卵子周圍的顆粒細胞。依照對於卵巢傷害程度的高低,化學藥物可分為下列三大類:
(一)高傷害性:例如cyclophosphamide、chlorambucil、melphalan、busulfan、nitrogen mustard及procarbazin
(二)中度傷害:cisplatin、adriamycin
(三)低度或無傷害性:bleomycin、actinomycin D、vincristine、methotrexate及5-fluorouracil。

罹患癌症的婦女若想保留生育能力,有以下幾種可能的選擇:
一、保守性手術:早期婦科癌症可考慮只切除病灶,而保留正常的子宮及卵巢組織。
二、卵巢移位:為避免放射治療對卵巢的傷害,可考慮在放射治療前動手術將卵巢固定在預定照射範圍之外。
三、使用促性腺刺激素分泌賀爾蒙類似劑(gonadotropin releasing hormone analog):進行化學治療時同時使用促性腺刺激素分泌賀爾蒙類似劑,使卵巢暫時處於休止狀態,以減少化學藥物的毒性,但是其功效目前仍未確定。
四、冷凍胚胎:若罹癌婦女有配偶,可考慮採取類似「試管嬰兒」的步驟,即先用給予病患藥物使多個卵巢濾泡成熟,然後在超音波導引下將濾泡中成熟卵子取出,在體外以先生的精子使其受精,接著將所得到的胚胎予以冷凍保存;待病患癌症痊癒後,再將胚胎解凍並植入其子宮。冷凍胚胎的技術目前已達成熟階段,胚胎解凍後存活率很高,只是此法只能應用在有配偶的病患,而且因為誘導濾泡成熟須要約10到30天,所以癌症治療須因此延後。
五、冷凍卵子:對於尚未有配偶的罹癌婦女,冷凍卵子是一個不錯的選擇,此方法也須要給予病患藥物誘導濾泡成熟,再將成熟卵子取出,予以冷凍保存;待病患癌症痊癒且結婚後,再解凍卵子,以先生的精子使其在體外受精,最後將所得到的胚胎植入子宮。卵子的冷凍有其技術上的困難,因為卵子細胞較大且水分較多,使其在冷凍過程中不易脫水,而且成熟卵子的紡綞體也容易受到冷凍傷害;但是最近幾年冷凍卵子技術的進展快速,大幅降低了卵子冷凍過程中的傷害,目前卵子解凍後存活率可達7085%,是單身罹癌婦女保留生育能力不錯的選擇。
六、冷凍卵巢組織:若病患的情況須要儘快開始癌症的治療,沒有足夠的時間誘導濾泡成熟,可考慮冷凍卵巢組織,此方法直接以手術方式取得卵巢組織,予以冷凍保存;待病患痊癒後想懷孕時,再解凍卵巢組織,移植到原來卵巢位置(原位移植)或其他部位(異位移植,例如手臂上),原位移植有自然受孕的可能,異位移植則須要靠試管嬰兒技術。目前此項技術仍在實驗階段,僅有零星成功案例報導。(冷凍胚胎、卵子及卵巢組織的流程及比較請參考圖一及表一)
 
因為冷凍卵子在近年來有突破性進展,以下對其做較詳細的介紹。冷凍卵子是保存在-196°C的液態氮之下,此溫度下不會有任何的生物反應,唯一的潛在危險是背景輻射對DNA的傷害,每年約0.1 cGy,細胞在此環境下可以存活幾百年甚至幾千年。冷凍卵子最危險的時機是發生在冷凍及解凍的過程,最主要造成冷凍傷害的原因在於細胞內冰晶(ice crystal)的形成對胞器造成的傷害、電解質濃度的改變、及滲透壓的劇烈變化。為避免冰晶的產生,冷凍的過程須使用冷凍保護劑,冷凍保護劑分為可通透及不可通透兩種。可通透性冷凍保護劑可穿過細胞膜,和水分子形成氫鍵結合以預防冰晶產生,低濃度時可降低結凍溫度,高濃度時可抑制冰晶形成而促進玻璃化(vitrification,使水分形成像玻璃般的固態而非冰塊);不可通透性冷凍保護劑則只能留在細胞外,使細胞脫水,有助於提高可通透性冷凍保護劑的濃度,及避免解凍過程中滲透壓變化造成的細胞死亡。目前使用的冷凍方式有慢速冷凍(slow-freeze)及快速冷凍(rapid-freeze,也稱為玻璃化)兩種方式:慢速冷凍方式操作時先在卵子標本加入低濃度冷凍保護劑,然後將標本放入電腦程序冷凍機,以預先設定的程式分階段逐漸降低溫度;快速冷凍則須加入高濃度冷凍保護劑,在幾秒的極短時間內將標本直接置入液態氮中。解凍過程則採取快速解凍,以避免解凍過程中水分的再結晶化(re-crystalization)對卵子細胞造成的傷害。

第一例冷凍卵子解凍後成功懷孕的案例在1986年發表,之後的十年內鮮少有成功案例報導,追究其原因發現冷凍保存會造成卵子外層的透明層(zona pellucida)硬化,而使得受精成功率極低;這種情況到精蟲顯微注射(intracytoplasmic sperm injection)的技術於1992年發展出來之後才有了改觀,故目前冷凍卵子均會配合後續顯微精蟲注射的技術,以提高受精成功率及懷孕率。近年來隨著冷凍卵子的技術的進步,不論是解凍後卵子存活率、受精成功率及懷孕率都有大幅的進步,從2001年約解凍100個卵子才能有一個成功懷孕,進步到現在約解凍1020個卵子就能有一個成功懷孕。

乳癌是目前育齡婦女最常見之癌症,有25%的病人在停經前發病,治療以手術為主,術後若須要化學治療一般在六星期後開始,因此有足夠時間進行冷凍卵子。然而傳統的誘導排卵藥物FSH(follicle stimulating hormone)會刺激濾泡分泌雌激素,進而使血清中雌激素大幅上升,有增加乳癌復發風險之疑慮,因此可考慮改用也具有誘導排卵作用的抑制乳癌藥物tamoxifen及letrozole。Tamoxifen是一種選擇性雌激素受器調節因子,在月經週期第二天或第三天開始使用連續五天,每天40毫克,視濾泡成長情況可酌量增加至每日60毫克,有研究顯示乳癌病患使用tamoxifen比不使用可取得較多之成熟卵子,而在術後追蹤15個月發現使用tamoxifen誘導排卵的乳癌病患復發率並未上升。Letrozole是第三代芳香酶抑制劑,可以抑制雌激素的生成,是目前新一代治療乳癌的藥物,應用在誘導排卵時從月經週期第二天或第三天開始使用,每天5毫克,連續使用五天,也可以和低劑量濾泡刺激素FSH合併使用,如此一來FSH刺激卵巢產生的雌激素較低,研究顯示乳癌病患使用letrozole合併FSH日後乳癌復發率也未見升高。子宮內膜癌是另ㄧ個會受到雌激素刺激的癌症,罹患子宮內膜癌婦女若想要冷凍卵子,可考慮使用letrozole,而不用tamoxifen,因為tamoxifen對子宮內膜有刺激作用而有增加子宮內膜癌風險的疑慮。

總之,罹癌婦女保留生育能力方式的選擇,必須考量到病患的病情、治療方式、年齡及婚姻狀態的不同,而有個別差異。冷凍卵子目前仍在實驗階段,但是最近進展快速,若是患者尚無配偶,又有足夠的時間安排誘導排卵的療程時,可以考慮此一方式;若已有配偶則冷凍胚胎是較理想的選擇。因為乳癌及子宮內膜癌會受到雌激素的刺激,所以其誘導排卵藥物的選擇和其他病患不同,乳癌患者可以選擇使用tamoxifen及letrozole,而子宮內膜癌患者則建議使用letrozole。