前言
癌症的基因多型性，主要分成三個方面，第一：目前大部分的癌症醫學資料顯示一個腫瘤本身所含的細胞族群，細胞彼此之間具有相當的歧異性（heterogeneity），而且不斷地隨時間而變化，這些特性在臨床上我們所觀察到的是化學治療藥物常是多種合併的效果較佳，化學治療藥劑通常無法殺死腫瘤所含的全部細胞族群，以及化學治療抗藥性的產生。因此，以大腸直腸癌為例子，治療仍是以外科切除為主，對於遠處轉移的病患，化學治療通常無法治療，其功能最主要是在減少病患的腫瘤負荷，改善其生活品質及延長存活時間。第二，就病患個體而言，致癌物的代謝酵素可以區分兩種，分別稱為第Ⅰ期酵素（Phase-Ⅰ enzyme）與第Ⅱ期酵素（Phase-Ⅱ enzyme）。第Ⅰ期酵素的功能是將致癌物活化成親電子的代謝物，因而能活躍地與基因體（genome）的DNA結合成聚合體（adduct），以致造成細胞基因的改變。至於第Ⅱ期酵素則是將致癌物轉變成親水性的代謝物而排出體外。由於個體之間這些酵素表現的濃度不同，因此在臨床上我們觀察到每個人對致癌物的反應不同，暴露於同一種致癌物，有些人發病早，有些人發病晚，有些人根本不會致病。第三：癌症病患接受化學治療時，由於個體對藥物的運送、代謝、細胞內部的訊號傳遞、以及生化反應路徑殊異，因此每個病患對藥物的反應亦不同。目前有許多研究顯示一些藥物作用所在的標靶基因、藥物代謝酵素、以及DNA修補酵素的功能性基因多型性（functional genomic polymorphism）確實與藥物的效果和毒性息息相關。基於上述這些考量，我們可以說化學治療的進行必須個人化，如此方能為病患選擇最有效的治療藥劑及避免副作用。而選擇的準則是植基於利用分子流行病學所找到的分子標記。本文謹以大腸直腸癌為例，回顧近年來有關基因多型性（genetic polymorphism）與抗癌藥物的基因體學（phamacogenomics）研究的新進展。

（一） p53基因和微小衛星不穩定性（Microsatellite Instability  MSI）
目前有許多研究指出，在具p53基因突變或蛋白過度表現的大腸直腸癌細胞，其對以5-Fu為基礎的化學治療敏感度較差。p53是細胞週期運行的檢查哨，會造成細胞週期停留在G1期（G1 arrest）接受檢查，當癌細胞遭受到化學藥物攻擊時，致使基因體受損時，p53蛋白會促進癌細胞的凋亡。因此，一旦p53蛋白失去功能時，則會減低癌細胞的凋亡反應。然而，就大腸直腸癌而言，具p53基因突變的腫瘤，約僅佔50%而已。微小衛星不穩定性（MSI）約在10%左右的偶發性大腸直腸癌中會表現。目前大部分的研究以為具MSI的腫瘤預後較佳，而某些研究也指出其對以5-Fu治療為基礎的化學治療敏感度較佳。MSI乃導源於核苷酸誤配基因（mismatch repair genes）的異常。MSI是細胞基因體不穩定（genomic instability）的一個表徵。因此，當癌細胞出現MSI時，有可能導致一些與藥物代謝有關的酵素發生質或量的改變，因而，使化學治療的敏感度亦受到影響；或者當核苷酸誤配基因異常時，當基因體與化學治療藥劑結合時，在辨認這些基因體異常的辨識系統便會發生問題，因而改變化學治療的效果。然而，這些解釋僅止於推想，需進一步的研究證實。事實上，這些體外研究有關MSI與化學治療的關係，其結論亦十分纷歧。

（二） Glutathione S-Transferase 的基因多型性與化學治療敏感度的關係
Glutathione S-Transference（GSTs）是屬於上述第二期代謝酵素，其主要功能是參與細胞防禦系統。GST酵素會催化一些有毒或致癌性的親電子分子使其與Glutathione結合，而排出體外，以免細胞遭受毒害。愈來愈多的證據顯示GST酵素與化學治療藥劑的敏感度有關。GST超級家族含有五個分支（即α、π、υ、θ、η）。GST P1廣泛存在於黏膜細胞而且在大腸癌細胞中大量表現。有些具抗藥性的腫瘤含有增量的GST P1。GSTP1會直接參與鉑化物的解毒作用，而GST P1的基因多型性亦曾被認為與oxaliplatin的抗藥性有關。除此之外，目前所知GST P1、GST T1、及GST M1的基因多型性會減低GST酵素的活性。例如GST P1基因之313 codon的A→G單一核苷酸的改變（SNP），使得胺基酸由isoleucine變成valine，會大量減少GST P1酵素活性，另外GST T1及GST M1的inherited homozygous deletion，則會導致這兩種酵素功能的喪失。

（三） 與5-Fu作用相關的基因多型性與化學治療敏感度的關係
與5-Fu代謝及作用有關酵素包括thymidylate synthase（TS）、dihydropyrimidine dehydrogenese（DPD）、methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）。就TS而言，一般以為在轉移病灶中或甚至原發腫瘤中，TS的濃度越高，則化學治療的效果越差。目前有許多研究指出TS基因的啟動區域中有一個28個炭鹼基在病患中具多型性的現象，某些人具有二次重複（2R），而某些人則具有三次重複（3R）。因此就基因型而言，就有可能出現2R/2R、2R/3R、以及3R/3R三種組合，在不同種族中出現比例不同。以白種人為例，2R/3R約在50%的個體出現，而2R/2R、3R/3R則分別佔25%。此種基因多型性會影響TS酵素的轉譯效率，因而可以預測對5-Fu的化學治療敏感度，然而亦有一些研究並不支持此種看法；另外亦有研究指出2R/2R gentope可以預測病患對capecitabine的反應性較佳。而近來亦有學者指出TS基因之3’-untranslated region（3’UTR）的基因多型性會影響TS蛋白的表現。

人體的DPD基因（DPYD）位於染色體lp22的位置，其包含23個Exons，而功能重要是將fluorouracil轉變成dihyrouracil。當病患缺乏此酵素時，會使fluorouracil的清除減少90%以上，而導致嚴重藥物毒性。根據Etienne等人的研究，嚴重的DPD缺乏（1-100nmol/min/mg protein）只在3%病人身上發生。因此，雖然鑑定出DPD缺乏的患者可以減低5-Fu的起始劑量或甚至改用其他化學藥物，在化學治療前先為患者篩檢是否DPD缺乏的投資報酬率是相當的低的。不過，若能研發DPD抑制劑，也許可以研發低劑量的口服5-Fu合併使用，以減低化學治療成本。

（四）和晚期大腸直腸癌化學治療藥劑以及化學預防藥劑有關的遺傳多型性
Oxaliplatin是一種目前廣泛用在轉移性大腸直腸癌的鉑化物。對於鉑化物的抗藥性可能導源於個體對鉑化物與DNA形成的聚合體（adducts）耐受性增加、藥物在體內累積的濃度減低（即代謝加快）、或者個體對DNA受損的修補能力增加。DNA核酸剪除修補系統（nucleotide excision repair, NER）有關的蛋白，與鉑化物所造成之DNA損壞的修補關係特別密切。臨床上，有報告指出NER修補系統蛋白之一的ERCC1蛋白的表現量下降可以預測大腸直腸癌和胃癌對5-Fu/oxaliplatin治療的反應性較佳。曾有報告指出ERCC1基因第118個密碼子的基因多型性（AAC →AAT）與Folfox-4的治療反應性有關。而其他與NER修補系統有關的重要蛋白包括XPA和XPD（xeroderma pigmentosum group A and D）基因。目前有許多報告指出這些與NER修補作用有關的諸多基因之遺傳多型性與鉑化物的治療反應頗有相關。

Cetuximab(Erbitux)是一種表皮細胞生長因子接受器的單株抗體(EGFR)，目前是轉移性大腸直腸癌一種頗具潛力的治療藥物。EGFR基因位於人體第七號染色體的短臂，EGFR是一種穿透細胞膜內外的醣蛋白。EGFR基因的Intron1具有高度變異的CA dinucleotide 重複序列，一般而言，其重複數目可以達9至21個。此重複序列對此基因的轉錄影響相當大，不論是細胞株或個體，當CA重複序列愈多時，其mRNA乃至蛋白質的表現量愈低。因此，便有學者推想此重複系列的多型性可能會影響腫瘤對cetuximab的反應情形。而目前亦有報告指出EGFR Intron1（CA）n重複序列的多型性與病患接受cetuximab治療後，皮疹的出現、化療效果、或甚至放射線治療的效果，呈現正相關。

ODC（Ornithine decarboxylase）基因是c-myc基因的下游基因，而c-myc基因就大腸直腸癌的致癌機轉APC-β-catenin-TcF路徑的下游基因，曾有報告指出ODC基因之promoter活性會受鄰近DNA序列，取名為E-boxes的影響，而E-boxes的遺傳多型性便會影響ODC的表現。因而ODC基因的遺傳多型性在大腸直腸癌瘜肉產生的化學預防，可能具有某些角色，值得進一步研究。

結語
對於晚期大腸直腸癌的病患而言，人性化及個人化的化學治療是新的趨勢，如此方能減低藥物毒性，提高藥物療效，因而節省健保費用。隨著分子醫學的進步，許多與抗癌藥物有關的基因多型性研究真有如雨後春筍；然而，由於大多數研究均屬小規模的迴溯性研究。因此，嚴格而言，這些化學治療的分子標記（molecular markers）仍須進一步的研究與確認，方能成為臨床治療的指標。