非何杰金氏淋巴瘤大致可分為侵襲型淋巴瘤及和緩型淋巴瘤兩種。侵襲型淋巴瘤對化學治療的反應甚佳，一般都有很好的機會可以控制病情，也有不錯的治癒斷根的機會，整體而言，約有80%可以得到控制緩解，約有 40-50% 病患可以治癒斷根，治療的效果不差。但是反過來講，也有50-60%的患者治療無效或復發，無法治癒。至於和緩型淋巴瘤雖然病情進程緩慢，通常不需要太強的化學治療，但是即使用強力的化療，也很難根治，最終仍會復發。導致惡性淋巴瘤最後治療失敗的主要原因，大多是因為癌細胞對化療藥物有抗藥性，無法被清除乾淨。

化學藥物殺死癌細胞的過程大致如下：化療藥物首先要能進到癌細胞內，並要能夠在細胞內累積至足夠的濃度，藥物同時要能代謝活化成對細胞有毒性的產物，進一步與癌細胞內某種蛋白質結合，干擾細胞的正常功能，或者直接破壞細胞的 DNA，繼而傷害癌細胞，啟動癌細胞的自殺機轉 (凋亡作用)，最後造成癌細胞的死亡。淋巴瘤細胞如果在前述接連步驟中的某一歩，擺脫了化療藥物的追殺，就變成對藥物有抗藥性，練就不死神功。
化學藥物進入細胞有時需要一種運送的蛋白質，癌細胞若產生突變將運送系統的活性降低，化藥進入細胞內的量遂減少，典型的例子是滅癌靈 (methotrexate) 無法順利進入細胞內累積至足夠高的濃度。目前有一種滅癌靈的衍生物，trimetrexate，可以對抗具有這種抗藥性的癌細胞，但是臨床實用上對於淋巴瘤的效果仍不清楚。

另外P-醣蛋白是細胞膜上一個依靠能量來運送物質的小分子幫浦裝置，可以將細胞質內的物質強力運送到細胞外面。淋巴瘤若有P-醣蛋白的過度表現，則會將進入細胞內的化學治療藥物再送出到細胞外面，無法在細胞內累積足夠高的濃度來毒殺淋巴瘤細胞，腫瘤遂會對多種化療藥物產生抗藥性。基於這個論點，遂有P-醣蛋白抑制劑的發展，包括使用鈣離子阻斷劑verapamil、抗排斥的免疫抑制劑 cyclosporin A、發展中的dex-verapamil 及 PSC-833來抑制P-醣蛋白。高劑量化學治療能夠治癒一些復發的淋巴瘤患者亦應與克服P-醣蛋白的抗藥性機轉有關。

有些淋巴瘤細胞則會擴增受化學藥物抑制的分子的數量，藉由人海戰術來抗衡化學藥物的致命攻擊。典型的例子是滅癌靈 (methotrexate)，這個藥物的主要作用是抑制葉酸還原酶 (DHFR) 這個分子，癌細胞藉由增加葉酸還原酶基因的數目，增加葉酸還原酶分子的數量，變成對滅癌靈有抗藥性。前述P-醣蛋白的過度表現也是因為負責產製P-醣蛋白的 MDR1基因的數目擴增所致。

另外受化療藥物攻擊的分子本身也可能發生突變，例如像Doxorubicin (小紅莓)，VP-16 (抑特癌) 這些藥物主要是攻擊 topoisomerase II (DNA異構酶2型)，這個酶本來是用來維持DNA 的正常結構形態，如果被抑制住功能，就會導致細胞DNA結構產生破損，進入凋亡作用死亡。如果因為基因突變導致這個異構酶的分子結構有變異，化學藥物遂無法跟它結合，癌細胞就可以躲開攻擊。

細胞本身擁有一套自殺的機轉，我們稱作凋亡作用 (apoptosis)，正常的生理作用是藉由啟動凋亡作用來去除不需要的細胞。化療藥物的作用也是藉由啟動凋亡作用來讓癌細胞死亡。凋亡作用牽涉到很多的分子的接序作用，但是細胞也有對抗凋亡作用的分子，其中最重要的是 bcl2。很多淋巴瘤細胞會有 bcl2過度表現的現象，造成細胞不易凋亡，標靶治療藥物莫須瘤 (Mabthera) 似乎可以壓抑 bcl2所引起的抗藥性。
另外若p53基因有突變亦會影響凋亡作用的啟動。P53 蛋白可以說是細胞基因體的守護者，基因若受到傷害時，p53可以讓細胞停止活動，專心從事基因的修復工作。相反的如果受損的基因無法修復，p53則會促使細胞啟動凋亡作用，讓不正常的細胞死亡。P53基因如果產生突變，異常的p53 無法執行正常功能，不正常的腫瘤細胞遂不易啟動凋亡作用，對化學藥物有抗藥性，不易死亡。利用基因治療方式恢復正常的p53基因，或是抑制bcl2的基因產物可以對抗腫瘤細胞的抗藥性，是一個發展的可能方向。

化療藥物對細胞而言就是毒物，正常細胞內有一套解毒的作用機轉，癌細胞內的解毒機轉若變得較發達，就會產生抗藥性，無畏化療藥物的攻擊。GST (Glutathione S-transferases ，麩胺基硫轉換酶) 是一群可以分解有毒物質的酶，作用機轉是促進glutathione (麩胺基硫) 與自由基的互相作用，移除自由基的毒性。許多化療藥物的作用機轉是藉由產生自由基來攻擊DNA，進而傷害癌細胞。癌細胞內的glutathione 含量升高跟 GST的表現增強，則腫瘤細胞會有抗藥性。對抗這種抗藥性的方法之一是使用一種叫作 buthionine sulphoxide的藥物來耗損腫瘤細胞內的麩胺基硫，但在臨床實際應用上對於淋巴瘤的效果缺乏研究。

前述惡性淋巴瘤細胞藉由各種方法來避開化療藥物的攻擊，這些方法都起源於癌細胞的基因發生突變，從而造成受化療攻擊的分子有所改變。總而言之，化療藥物抗藥性的起因是癌細胞的基因起了突變。癌細胞普遍具有基因不穩定的特性，亦即癌細胞比正常細胞更容易產生基因突變。
高地及庫爾曼假說 (Goldie and Coldman hypothesis) 認為癌細胞因為基因不穩定，會繼續突變產生對化學治療有不同敏感度的各種癌細胞，在化學治療後，較敏感的癌細胞被消滅，篩選的結果，殘存下來的便是具抗藥性的癌細胞。基於這樣的理論，我們治療淋巴瘤時，一開始便合併使用多種藥物，期望淋巴瘤細胞如果對某種藥物有抗藥性，沒被殺死，可以被其他的藥物殺死。另外用高劑量化學藥物治療也是一個對抗淋巴瘤細胞抗藥性的方法，因為化學治療藥物對大部分腫瘤細胞的毒殺作用與藥物的用量成正比，高劑量的藥物有可能殺死原來對該藥物具有抗藥性的淋巴瘤細胞。復發的淋巴瘤通常會再反覆復發，很難根治，但使用高劑量化學治療合併造血幹細胞移植則能提高治癒的機會。

除了前述癌細胞抗藥性的機轉，有些淋巴瘤細胞有抗藥性是因為躲在不易受攻擊的地方。像是腦部淋巴瘤就不易治療，因為打在血液裡面的化療藥物進不到腦部組織，所以我們要把藥物直接打入腦脊髓液內，或者使用高劑量的藥物來穿透入腦脊髓液。另外有些藥物只有在癌細胞在進行增殖分裂週期中的某個階段才會有效果，癌細胞若不是處於這個易受攻擊的時期，打進去的藥物作用就很差。解決的辦法是我們把化療藥物改成長時間滴注的方式，維持住一定的血中藥物濃度，守株待兔，等癌細胞週期一轉入對藥物敏感的階段，就可以把它殺掉，來一個殺一個。

此外，目前最熱門的標靶治療，如莫須瘤 (Mabthera)這種抗體可以跟淋巴瘤細胞膜上的抗原CD20結合，活化補體，殺死細胞。許多淋巴瘤對於莫須瘤一樣會產生抗藥性，目前仍不清楚原因，但是可能與腫瘤細胞的CD20 抗原表現降低以及保護細胞免受補體攻擊的 CD55分子的表現增強有關。

腫瘤細胞與腫瘤治療藥物之間宛如軍備競賽。癌細胞會因為基因突變，調控受化療藥物攻擊的分子，從而對各種藥物產生抗藥性。近年來由於分子生物學的進展，我們對化療藥物的作用機轉及癌細胞產生抗藥性的方式，有了進一步的了解。但是對於藥物抗藥性的確實掌控，以及發展出臨床實用的解決藥物抗藥性的方法，則實際上仍有遙遠的路要走。目前臨床發展化療藥物的方式雖然有學理根據，但主要仍是靠臨床試驗來證實藥效。大概要等到對癌細胞的產生以及它們的生存之道有明確的了解，我們才能依標靶治療的概念，發展出有效克制腫瘤細胞抗藥性的方法。