壹、前言
白血病(俗稱血癌)的發生率佔國人所有癌症比率的少數。以民國八十四年衛生署統計，當年國人死於白血病人數為七百三十人，其中男性為四百五十九人，女性為二百七十一人，居所有癌症病人的2.82%；其粗死亡率為國人每十萬人口的3.43人(其中男性為4.19人，女性為2.63人)。

關於白血病在過去民眾常有一個錯誤觀念，認為血癌為一無法治癒的疾病，使得一般人真是談血癌而色變。其實由於近幾十年來醫學的神速進展，已使得白血病變成目前所有癌症中最有治癒機會的疾病之一，特別是在造血母細胞移植如骨髓移植、周邊造血母細胞移植的問世後，更將白血病的治療推向相當令人振奮的境界！為了增加國人對造血細胞移植在白血病治療方面的瞭解，本文特針對造血母細胞在急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、和慢性淋巴球性白血病的治療現況作一介紹。

貳、造血母細胞移植對急性骨髓性白血病(AML)的療效
過去三十年來AML病人接受骨髓移植治療，其成績有顯著的改善。早期的移植對象大多為晚期頑固型病人，因此療效自是不佳；隨後將治療的對象改為初診斷於接受誘導性化療且得到完全緩解的病人，明顯地改善了病人的預後，特別是異體骨髓移植病人，往往合併有移植體對抗宿主疾病(GVHD)，(因GVHD所伴隨而來的移植體對抗白血病作用(GVL)更加強病人移植後對疾病的控制)。但由於捐贈者來源有限，使得異體骨髓移植僅能使用於少部份合乎移植條件的AML病人身上，而自體骨髓移植雖可克服骨髓捐贈者來源的限制，但基有白血病復發比率高之缺點。因此如何在移植前降低病人骨髓內的白血病細胞之數量，或於所收取的骨髓細胞內利用一些藥劑如4-HC或一些物理方法，將其內含的白血病細胞去除，以減少自體移植後疾病復發的機會，是大家一致努力的目標！

近來被廣泛的使用的周邊造血母細胞移植，乃是利用白血球分離術將已接受化療後，導致骨髓抑制的病人，於其造血功能恢復時，先收取其周邊血液內的造血母細胞，予以冷凍儲存作為高劑量治療後的移植使用。由於周邊造血母細胞移植比自體骨髓移植有較迅速的造血細胞植入現象，可減少一些移植後住院時間及感染的發生，比起傳統的骨髓移植自有其優越性，可惜如其內含一些殘餘的白血病細胞，疾病復發率便會增高，因而又減少了其治療使用的優勢。晚近由於兩度誘導治療觀念的盛行，使得自體周邊造血母細胞移植更常被施行於病患身上，因此如何減少所收集的造血母細胞內白血病細胞的數量以減少移植後疾病復發?仍是需要努力的方向！

目前異體骨髓移植的治療成績據歐洲骨髓移植登錄中心統計，若病人在第一次完全緩解即接受移植其5年無病存活率為50%，而所累積疾病復發率為25%；若病人於第二次緩解以上才接受移植其5年無病存活率為25%，而累積疾病復發率為40%，因此病人接受移植後的成績，實際決定於移植時病人的疾病狀況。目前AML病人接受移植後的預後乃決定於(病人移植時的年齡：美國西雅圖移植中心曾報告病人若移植時的年齡在20歲以下，其移植後的4年無病存活率為70%，若年齡在20-29歲，其無病存活率為50%，但若病人年齡在30歲以上則為30%；目前一般病人移植年齡若在40歲以下，其移植後無病存活率為53%，若病人移植年齡為40歲以上，其無病存活率則為48%。(捐贈者的性別：男病人若接受女捐贈者，特別是多胎生育過的婦女所捐贈骨髓，其移植後的預後較差。(r)病人初診斷時的白血病狀況，如每立方毫米白血球數目 > 75,000和第四、第五型的AML病人，移植後預後較差；(病人移植後是否發生GVHD：國際骨髓移植登錄中心曾報告病人若移植後併發急性及慢性GVHD時，其疾病復發率為7%，若病人移植後發生慢性GVHD時其疾病復發率為11%，若病人移植後僅發生急性GVHD時，其疾病復發率為27%，與第一次完全緩解即接受自體骨髓移植病人的疾病復發率24%相似；(移植前所用的治療方劑，接受全身放射治療(TBI)病人若其TBI為高劑量，且分次做全身放射照射，(15.75格雷)，其疾病復發率為0%；而接受12格雷的病人其疾病復發率為37%。至於使用其他化療，如高劑量的Ara-C 或以高劑量的口服busulfan取代TBI的，第一次完全緩解之病人，其移植後3年的完全緩解率為87%，無病存活率為45%；因此目前以口服busulfan取代TBI作為移植的高劑量方劑其療效與TBI相當；(其他如移植後是否發生間質性肺炎、肝門脈系統的靜脈阻塞、感染等亦影響病人移植後的成績。

至於自體骨髓移植，於第一次復發的病人雖可得到60-70% (甚至於90%) 的完全緩解率，但一般病人緩解的期不長，只有非常少數的病人可以有兩年以上的無病存活率。(後來將病人接受自體移植的時機改為於接受化療後仍處於完全緩解期後發現)，其6年無病存活期增為50%，9年無病存活期約為34%；若病人係接受處理過的造血母細胞移植，其8年無病存活期為58%，而病人若在第二次完全緩解後，才接受移植的其無病存活期則為34%。

病人接受自體骨髓移植的預後取決於(病人移植的時機，若移植在完全緩解的150天內其疾病復發率較低；(所植入的造血母細胞的數量，若病人所接受的造血母細胞數目超過降為 >5.15 x 104/公斤體重，其無病存活率為64%，若低於上述數目則病人的44%；(r)所移植的造血母細胞是否於移植前已先處理過？一般若事先處理年病存活率過，病人的移植後無病存活率為48%，但若事先未處理，則其無病存活率僅為37%。至於自體周邊血液母細胞移植(PBSCT)的效果與自體骨髓移植療效相較如何？一般報告兩者相差無幾。歐洲骨髓研究中心曾報告PBSCT的4年無病存活期為35%，比自體骨髓移植病人的44%低，且移植後的疾病復發率自體PBSCT似乎也較高，前者為63%，後者為43%。

參、造血母細胞移植與急性淋巴芽球性白血病(ALL)
兒童ALL病患於接受化療達第一次完全緩解後的長期緩解率在70%以上，即使一些高危險群ALL病患的治癒率也達50%以上，因此對於第一次完全緩解期的ALL病患，除非病人已有骨髓外復發如中樞神經系統、睪丸等處以及一些具高復發危險度的病人，如費城染色體陽性或成人ALL病人外，皆不應於疾病第一次完全緩解時，即施行骨髓移植。

至於骨髓移植後的成果如何？美國西雅圖及明尼蘇達大學的報告指出，ALL病童移植後的長期生存率為36-64%，遠比接受傳統化療病人的10-30%為佳。若移植病人的第一次完全緩解期超過18月以上，其移植療效為30-60%，也比化療的10-55%好。但由於異體移植需要有組織抗原相配合的造母細胞捐贈者，因此約有60-80%病人無法接受親屬間的異體移植，即使在15%可接受親屬間異體移植病童，10歲以上病童接受異體移植因GVHD的併發症而死亡的也相當高；利用去除T淋巴球方法雖可減少GVHD的發生但卻也增加移植後的疾病復發及其他移植相關病變的可能，因此實際上對這類病人進行異體骨髓移植，要能觀察是否能非常有意義的延長病人的生存期始能為之。另外對一些找不到親屬間異體移植的病人，非親屬間組織抗原相配合異體移植是考慮的治療方向，惟移植後的成績，依美國國家骨髓移植計畫報告只有15%。在該中心找到骨髓捐贈者而這些接受非親屬異體骨髓移植的病童在移植後的2年，無病存活率為53%，移植失敗的原因除了20%的疾病復發外，就是移植的相關併發症和死亡率。因此如何減少異體移植的死亡率和疾病復發率？是目前所有骨髓移植界所正努力的目標！
至於ALL病人接受自體移植的療效如何？柯西曾報告了91例高危險或頑固型病人，其中45例接受自體移植，46例接受異體移植，結果兩組病人的4年生存率無差異；但自體移植病人有31例因疾病復發而死亡，異體移植病人有30例死於移植併發症和疾病復發。歐洲骨髓移植中心也曾報告，一般危險度的ALL病人的自體移植成果，其5年無病存活率為31%，而高危險度病人的2年無病存活率為23%；一些移植報告也指出病人若接受多次TBI和處理過的自體移植時其預後較好。至於處理造血母細胞的方法有用化學藥劑如4-HC、光解、光照射及一些白血病細胞單株抗體加上補體或結合電磁珠或毒素如ricin等方法，據研究報告，經處理後可以去除3-4 log 數量的白血病細胞，因此可以降低移植後病人疾病復發的機率！

肆、造血母細胞移植與慢性骨髓性白血病的治療
慢性骨髓性白血病的治療，傳統上在慢性期時係給予單一藥劑如hydroxyurea、busulfan等，雖可控制病人的症狀但卻無法延長病人的生存期。病人在診斷的第1-2年時每年的死亡率為5-10%，以後則增加到20-25%，死因皆因疾病惡化成急性期所致。干擾素推稱，可有85%的血液學緩解和15%的染色體緩解，一旦病人在治療後達到染色體緩解其生存期也比僅接受單一藥劑化療的病人為長，但若病人在治療後仍無法達到染色體緩解則其生存期與一般病人無異，病人一旦進入急性期時，即使以高強度化療預後亦不好！

異體骨髓移植是目前唯一可治癒CML的療法，利用其致死劑量的化療、放射線治療可去除CML的惡性細胞，而後再植入正常捐贈者的造血母細胞，可以令病人很快恢復正常的造血功能而達到長期無病存活的狀態！
病人接受移植後的預後往往決定於移植時的疾病狀態，若病人於慢性期接受移植，則其無病存活率為50-60%，病人若於加速期才移植時其無病存活率就降為30-40%，一旦病人於急性期才接受移植其長期生存率僅為15-20%。通常病人移植失敗原因主要為疾病復發，一般CML病人移植後疾病復發容易發生於移植後半年到三年間。西雅圖的研究報告指出病人不管接受以化療合併TBI或高劑量化療如Bu/Cy的2年無病生存率為80%，其它研究中心的報告亦近似！通常病人接受移植後的預後因素為：(移植時的疾病狀態；(病人的年齡；(r)從疾病診斷到接受移植的時間；(以及是否接受去除T細胞淋巴球的移植等。一般病人若於20歲前接受移植其結果較好，但國際骨髓登錄中心的報告卻指出不管病人接受移植時的年齡為30-40歲、40-50歲、45-50歲、或50歲以上時，其移植後的無病存活期在統計上皆無差異。若病人於診斷一年內移植，其2年生存率為80%，若在診斷一年後才移植其2年生存率將降為44%，且其移植療效與移植前所接受的化學藥劑有關；若病人於慢性期所接受的藥劑為hydroxyurea，其療效要比接受busulfan治療的病人為好。

CML病人接受移植的時機為何？由於CML病人接受組織抗原配合的異體骨髓移植後發生移植相關併發症和死亡率達20-30%，以干擾素治療尚可達到85%的血液病學緩解率和15%的染色體完全緩解率。因此對CML病人而言，若於慢性期診斷和治療一年期間仍無法達到染色體的完全緩解時，即應考慮予以異體造血母細胞移植，若病人無合適的親屬間骨髓捐贈者時，可考慮自體移植、非親屬組織抗原配合的異體移植、或HLA抗原部份配合的移植來拓展移植的可行性。一般非親屬間骨髓移植失敗率為15%，利用自體骨髓或周邊造血母細胞備用可減少移植失敗率；而移植後高達80%機會會發生2-4級的急性GVHD，60% 病人會發生慢性GVHD，利用去除T細胞淋巴球方法也可以降低GVHD的發生率。

自體移植雖可突破造血細胞捐贈者來源和發生GVHD的限制，對CML病人的治療應是另一方面的考量，但如何選擇內含極少白血病細胞的造血母細胞乃非常嚴肅的課題，目前利用體外4-HC，r-干擾素，和長期骨髓細胞培養，可以收集到較乾淨的造血母細胞；利用未經處理過慢性期病人周邊血液或骨髓細胞或已經處理過的骨髓細胞進行移植，移植後病人平均生存率可達86-92%，10%病人係死於急性期的變化。以4-HC或r-干擾素處理過的自體移植病人約有20%的失敗率，但只有三分之一病人可維持短期的染色體緩解。加拿大溫哥華一移植中心曾利用長期細胞培養方法，收取較乾淨的造血細胞進行移植，結果發現60%病人可達到染色體的完全緩解；另外歐洲也報告過高劑量化療或合併干擾素可有效的去除白血病細胞，在其早期的報告中9 例病人有 8例病人在移植追蹤1至32個月時仍處於完全緩解狀態。因此對於CML病人而言，若病人無合適的捐贈者，以處理過的自體造血細胞進行移植應是一非常有希望發展的移植工作！

伍、造血母細胞移植於慢性淋巴球性白血病治療的角色
慢性淋巴球性白血病(CLL)為一外觀成熟但免疫功能不健全的小淋巴球細胞異常增生疾病，95% 屬B-淋巴細胞，5%屬T-淋巴細胞，臨床被歸類於低惡性度淋巴瘤。病人每年死亡率為8%，平均存活期6年，20% 病人可活過10年，傳統治療的目標僅在於改善病人的生活品質。由於骨髓移植在急慢性骨髓性白血病治療的成就，因此為了達到治癒CLL的目標，骨髓移植就成為治療部份年輕CLL病人的希望。

一般CLL病人發病的平均年齡為60歲，依臨床症狀可分成低惡性度、中惡性度、和高惡性度三類。病人若為高惡性度往往療效不佳，傳統上對於CLL治療以單一口服藥物chlorambucil 為主，70% 病人經治療後淋巴球數目可控制於理想程度，病人的淋巴腺腫大亦可減少50% ，脾腫大可減少25%。Cyclophosphamide及類固醇的療效與chlorambucil相似，其他藥劑治療如fludarabine 可達到50-67%的疾病緩解率，M2方劑雖未見延長病人的生存率但比較CHOP和COP卻可見病人的5年生存率，前者為52%，後者為14%，顯見化療劑量強度對CLL病人仍有療效之差異。

頑固型病人接受化療仍可達44%的緩解率，利用高強度化療雖可增加治療的反應率，但是否比傳統治療較能延長病人的生存期？目前仍尚無定論。對於年輕病患若有HLA相配合的造血細胞捐贈者，可考慮施予骨髓移植治療，目前骨髓移植對CLL病人的療效，由於年輕合適接受移植病患不多，因此經驗有限，但有少量報告指出親屬間HLA相配合的異體移植，其移植後3年生存率為46%。病人移植後的預後與移植前的疾病狀況有關，若病人移植時為0-3期，則其3年生存期為55%，若病人為第4期，則其3年生存期為34%。至於自體移植對CLL病人治療的應用與CML病人相似，病人接受處理過造血母細胞的自體移植後，疾病復發率較低，其移植後3年無病存活率為68%。對於一些頑固型病人，骨髓移植後的3年疾病復發率為10%，無病存活期為40%。因此對於一些化療預後不佳的CLL病人而言造血細胞移植提供了一積極性治療的方針。

陸、結語
白血病的治療近年來由於化療和一些治療觀念的突破，在治療成績上有相當大的進步。骨髓移植無疑是白血病人治療進步的開路先鋒，藉由人體組織抗原和移植後排斥免疫學的研究，以及抗生素和病人感染症的研究發展，目前對異體骨髓移植的使用，已由親屬間HLA抗原相配合的移植，擴展到部份不相合的親屬間移植、非親屬間的HLA抗原相配合、或部份不合的異體移植；也由異體移植擴展到自体移植，更由骨髓移植進展到周邊血液母細胞移植。這三十多年的發展和所獲得的成果除了開拓者因此得到諾貝爾醫學獎的榮耀外，更造福了諸多白血病的病人。本文僅就晚近骨髓移植對各類白血病治療的情形稍作介紹，希望能使一般社會大眾在骨髓移植對白血病治療的療效方面有所認知！