答：異體骨髓或造血幹細胞移植後，因病患年齡、移植物來源及配對吻合度、移植前治療及急性移植物對抗宿主反應的預防藥物不同，在移植三個月內，受贈者會有不同機率發生急性移植物對抗宿主反應（acute graft versus host disease, acute GVHD）。發生的時間除上述的時間內，也和移植後免疫抑制藥的劑量遞減或是否輸捐贈者淋巴球有關。

而急性移植物對宿主反應乃因捐贈者的T細胞（移植物）攻擊移植病患（宿主）產生的反應，主要影響皮膚、腸胃道及肝臟，在皮膚會造成病患不等程度及面積的紅疹，甚至出現水?；在腸胃道則會造成不等嚴重程度的腹瀉，除了腹瀉量及次數不一外，可能有嚴重腹痛及便血情形；而在肝臟，除一部分肝功能指數異常，可進一步造成黃疸，臨床上會依這三個部位進行嚴重度的分級（共4級），並依此作出一整體嚴重度的判定（共4期），而嚴重度的差異，則直接影響病患的預後，及臨床醫師使用免疫抑制藥的強度及種類。對第三、四期急性GVHD，其危險度極高，除使用許多甚至多種的免疫抑制劑外，須給予適當的感染預防、水分、電解質及營養的補充，須密切觀察後續感染的併發情形，及後續慢性GVHD發生情形。

文中提及腹瀉相關情形為急性GVHD常見情形，臨床醫師會依上述部分症狀控制情形進行免疫抑制藥的調整，而腸胃道症狀從最嚴重的持續腹痛、便血、大量腹瀉，到較緩解時的間斷腹瀉、腹痛，糞便顏色由紅轉綠轉黃均可作為臨床的判斷，惟病患須與臨床醫師密切配合，包括調整飲食、GVHD相關症狀紀錄、免疫抑制藥的規則服藥及自我監測感染等情形。

對造血幹細胞移植病患而言，急性GVHD雖有致命危險，但仍可藉由藥物有效控制，對部分罹患血液惡性腫瘤患者，尚有減少復發的情形。

答：艾瑞莎（Iressa）是AstraZeneca公司所生產的一種口服抗癌藥，它可以選擇性地針對有基因突變的表皮細胞生長因子接受器（epidermal growth factor receptor，簡稱EGFR）加以抑制其活性，進而阻止它在細胞內訊號的傳遞。Iressa目前發現對肺腺癌有很好的療效，尤其是女性、不抽煙、亞裔的患者；這類病人因為其腫瘤有很高的比例有EGFR的突變，服用Iressa有高達70%的腫瘤反應率，平均存活期可能有8-10個月。而根據台灣自己的經驗，腫瘤若有EGFR的突變，對化學治療的效果也比較好。目前一線的化療藥物的選擇還蠻多的，可以選擇副作用較少的藥物。因此我覺得還是可以先試試看化療，之後再改用Iressa。
目前的健保規範為：先前已使用過第一線含鉑化學治療，或70歲（含）以上接受過第一線化學治療，但仍局部惡化或轉移之腺性非小細胞肺癌之第二線用藥。（96/11/1）請見下列詳細說明：

發文日期：中華民國96年10月12日
發文字號：健保藥字第0960029902號

「全民健康保險藥品給付規定」修正規定
第9章 抗癌瘤藥物Antineoplastics drugs
（自96年11月1日起實施）

答：感謝您的來函，首先，在醫生的立場，告知病人病情是我們的義務，病人也有權利要求知道病情。況且，病人多半也可以從家人與醫生的互動猜測出自己的病情。這點建議您與您父親的主治醫師討論後再做決定，我們無法給予您建議。

至於是否開刀，因為無法從您的來信得知您父親現在的真實狀況，開刀與不開刀之間都是一個風險的抉擇，我們認為你可以與外科醫師商討開刀所帶來的可能風險，再評估您們是否願意承擔這樣的風險，醫師的立場是評估病人的身體狀況後給予您們適當的建議，最終決定權依然在您們手裡，您們可以對建議提出您們的問題並與之討論。

以您的父親九十高齡來說，不知平常日常生活自理狀況如何。不過一般來說，九十高齡確實對於化療的承受力不佳，一般也不會建議做積極治療，特別是已懷疑有轉移出去的可能。目前胃癌有口服化學治療可用，不過僅限於有轉移病灶的末期病人。

答：肝癌末期病患意識不清大部分是肝臟衰竭，血中阿摩尼亞指數上升造成，感染、電解質不平衡、出血、便秘都會引起血中阿摩尼亞持續的上升，處理方法主要必須找出造成誘發血中阿摩尼亞上升的上述因子加以矯正，對病人的意識清醒就會有幫忙。

肝癌直接轉移到腦部是有可能發生的，但機率不高，末期肝癌其實症狀控制讓病人覺得舒服是很重要的，即使上述的方法都已處理過，但因為癌細胞侵蝕肝臟，最後病人仍會陷入昏迷而死亡，因此家人應該有這方面的認知，以平靜的心送病人走完最後一程，用油擦或熱水擦病人的頭、或其它試圖刺激病人讓他有反應的方法，並不是十分恰當。

如果「癌症」是一般人最怕聽到的疾病，那麼「抗藥性」可能就是腫瘤科醫生最擔心的問題了。抗藥性的出現，通常表示癌症治療更為困難，即使把治療劑量增加，或換成第二線療法也不易奏效。

癌症為什麼會出現抗藥性呢？
癌細胞是一種不斷增生的突變細胞。這些細胞在逃過人體免疫系統的控制之後，逐漸增生成腫瘤，腫瘤長大到一定程度，就會造成局部血流和氧氣供應不足。研究發現，缺氧的癌細胞因為生長速度較慢或血流供應較差，容易對化學治療與放射治療產生抗性。

在癌症治療上，如何克服缺氧所引起的抗藥性，一直是一個難題。過去曾經嘗試的方法包括高壓氧（hyperbaric oxygen）治療、吸入carbogen以促進氧氣進入組織、一氧化氮（NO）、內皮素（endothelin）、缺氧細胞促敏感劑（misonidazole, etanidazole）等；然因為副作用太大，或是因為效果不理想，大多未能成功。近來動物實驗發現，在腫瘤內的缺氧情形十分複雜，即使在同一個腫瘤，同一個位置，缺氧的情況也會隨時間而有週期性變化。

克服缺氧抗藥性的新武器
Tirapazamine（TPZ；SR 4233；3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4 dioxide）最初是由澳洲Brown等人在1986年發現，對於缺氧細胞具有特別強的毒性。在缺氧狀態，它會被還原成高活性的反應物，造成DNA鏈的破損。根據Brown等人在癌細胞的研究：TPZ對於缺氧細胞具有極強的毒性，為一般狀態的50-300倍。利用這種特殊性質，不僅可以克服缺氧所造成的抗藥性，甚至可能讓缺氧狀態成為消滅癌細胞的有利環境。由於TPZ在細胞與動物實驗的成功，許多臨床研究也隨之展開。

在第一期的臨床研究發現：TPZ單獨使用時，對癌症的治療效果並不十分明顯，但合併電/化療時，即能顯著加強放射治療，及化學藥物「順鉑」（Cisplatin）的療效。建議的用法為：先用TPZ（劑量220-330毫克/平方米）0-3小時後，再進行電/化療。在順鉑的協同研究發現，TPZ能活化休眠細胞，並且抑制癌細胞DNA的修復。TPZ主要副作用是肌肉痙攣、噁心嘔吐、倦怠、骨髓抑制以及皮膚紅疹，症狀通常並不嚴重。

第二期的臨床研究發現：在晚期頭頸癌及肺癌，TPZ與電療或順鉑治療，有顯著協同效果，並能改善病人預後。

在最近一個較大型的臨床研究中，隨機比較122名晚期頭頸癌病人，電療同時使用cisplatin + TPZ或cisplatin + 5FU，顯示TPZ組的副作用較小，且3年局部控制率較高（84% vs. 66%，p=0.05），和3年成功存活率（55% vs. 44%，p=0.14）較好，此外在TPZ組對正子造影證實缺氧的腫瘤療效好很多。

另外，在最近三個晚期非小細胞肺癌，較小型的二期研究，合併Cisplatin + TPZ的化學治療，其療效要優於單獨的Cisplatin治療，緩解率約25%，一年存活率約35-40%。

第三期的臨床研究成果：在晚期非小細胞肺癌，TPZ與化療藥物併用，得到的結果並不一致，如何才能增進其缺氧協同效果，仍待進一步研究。

CATAPULT I（Cisplatin and Tirapazamine in Subjects with Advanced Previously Untreated Non-Small-Cell Lung Tumors）研究顯示，在446名晚期肺癌病人，接受Cisplatin + TPZ的化學治療，發現副作用相似，而其療效優於單獨Cisplatin治療，包括緩解率較高（27.5% vs. 13.7%，p=0.0078），以及中位存活時間亦較長（34.6 vs. 27.7週，p<0.001）。

CATAPULT II研究顯示，539名晚期肺癌病人，接受Cisplatin + TPZ或Cisplatin + Etoposide（VP16）的化學治療，發現前者反而預後較差，其中位存活時間較短（26.7 vs. 31.4週，p=0.038）。
SWOG-S0003研究顯示，367名晚期肺癌病人，接受paclitaxel + carboplatin +/- TPZ的化學治療，療效差不多，但使用TPZ組副作用增加，包括肌肉痙攣、暫時性聽力喪失、倦怠、骨髓抑制、血壓下降等。

結語
綜合目前的研究結果，Tirapazamine與順鉑並用，可以產生有效的協同效果。用在晚期頭頸部癌的同步化放療，或晚期非小細胞肺癌的病患，均比單用順鉑有效。下一步，就是要進行它與標準治療面對面的直接比較。目前正在國際間進行的大型隨機臨床研究有包括晚期肺癌：Cisplatin + Vinorelbine +/- TPZ；以及晚期頭頸癌：電療 + cisplatin alone / cisplatin+TPZ / TPZ alone等試驗；此外，於子宮頸癌和其他主要癌症的臨床研究，也正在如火如荼的進行中。

有關TPZ的作用，仍有一些問題有待解決，例如 (1)各種腫瘤的缺氧狀況不同，如何運用更精確的缺氧評估，來幫助預測它在臨床上的療效；(2)目前知道TPZ與單方化療的協同效果，以順鉑較為顯著，但與其他藥物或組合藥物的協同效果如何，仍有待研究；(3)有關TPZ引起肌肉痙攣的機轉，仍待釐清。

前言
理想的癌症「基因療法」的目標是殺死腫瘤細胞，但正常組織不受治療的副作用傷害。在歐美，癌症「基因療法」的研究一直持續發展，根據統計，在2002年約有近40種基因治療產品在進行臨床試驗。今年(2007)的美國臨床腫瘤醫學會（ASCO）年會發表多篇論文摘要，所有在臨床研究階段的抗腫瘤新藥候選者悉數亮相，然而有關於晚期無法手術的胰臟癌的標靶新藥治療成果並未令人滿意。不過，其中有一篇關於局部無法手術的胰臟癌的基因療法，使用一種基因工程的新藥: 「TNFerade BiologicTM」，其臨床試驗的結果雖然尚未完全證實，但初期的療效值得注意並令人振奮，本文章便為大家介紹此一抗癌新藥。

TNFerade BiologicTM 藥品研發及第一期(phase I)臨床試驗
TNFerade是美國Gen Vec Inc. 生技公司研發的試驗用藥。它的原理是利用「複製有缺陷的腺病毒載體」來攜帶「腫瘤壞死因子」(TNF-()基因；這個帶有TNF-(基因的載體可以被局部注射於腫瘤組織?，並在放射線的幫助下使TNF-(基因被活化，使得腫瘤壞死因子(TNF-( )得以大量製造。過去研究已經知道腫瘤壞死因子(TNF-( ) 本身可以作為抗腫瘤的利器；藉由造成腫瘤血管內皮細胞的凋亡可以達到殺死癌細胞的效果。而病毒載體本身因為不能複製，所以在人體內沒有危害之疑慮，此人體實驗的安全性已經獲得證實。此外，由於它是局部注射於腫瘤組織中，抗癌效果直接作用在腫瘤組織?，理想上可以減少對周邊正常組織產生的副作用。在動物實驗中，此藥證實具有抗腫瘤效果，且療效在合併放射線治療時可增強，而副作用並未因此增加。在2004年有兩個關於此藥的第一期臨床人體試驗的結果發表，對於一些固態腫瘤可達到70%~85%的「客觀腫瘤反應」(指腫瘤有相當程度的縮小)，而副作用多半可為病人所忍受，其中以輕度的「類似感冒的症狀」為主，例如發燒、畏寒、疲倦、肌肉痠疼或注射部位疼痛等等。

第二/三期(phase II/III)臨床試驗
在今年美國臨床腫瘤醫學會年會上，Gen Vec生技公司發表了該公司針對TNFerade用於局部無法手術胰臟癌病患的第二/三期(phase II/III)臨床試驗(簡稱為PACT試驗)的初步成果。此試驗預計收治330位局部無法手術的胰臟癌病患，將病患分為兩組，分別接受「TNFerade合併放射化學治療」以及單純「放射化學治療」(化療加上放射線治療)。其中「TNFerade合併放射化學治療」實驗組以每週一次經腹部皮膚或經上消化道內視鏡，在超音波導引下將TNFerade注射入病患的胰臟腫瘤內，並讓病患接受為期五週的放射線治療加上化學治療，整個療程約五週半。該公司在收治51位病患接受完整治療後進行計劃性的試驗中分析，結果發現病患的「一年存活率」可達70%，比單純接受放射化學治療組增加了約42%，達到試驗預期的主要目標。不過，由於試驗尚未完全結束，因此這樣令人印象深刻的療效是否能真正轉變為顯著延長這類病患的整體存活期還有待觀察。至於副作用，TNFerade合併放射化學治療並未增加胃腸道出血或是血管栓塞的機會，主要副作用如前所述，另外還加上部份病人會有血球數降低情形(約有30%發生血小板或白血球數目低下，50%發生貧血，這和合併放射化學治療有關)，整體來說，副作用可為病患所忍受，且無病患死於治療相關之嚴重不良反應。

結論
TNFerade是一個利用放射線來增強「腫瘤壞死因子」的抗腫瘤效果的基因工程產品。它的初步成效為目前正蓬勃發展之癌症基因療法，尤其是局部無法手術的胰臟癌治療帶來一線曙光。目前此藥尚處於臨床試驗階段，除了應用於胰臟癌，GenVec公司目前亦將此藥應用於頭頸癌、轉移性黑色素癌及直腸癌等癌症治療的臨床試驗。此藥物安全性雖可確定，然而最終療效如何還須更多的臨床試驗結果加以證實。

近年來隨著癌細胞分子生物學的進展，有許多新藥，包括針對各種癌細胞內訊號傳導的阻斷劑，近年來如雨後春筍般出現。例如可以對抗表皮細胞生長素接受器（EGFR）的Erbitux，對抗血管內皮細胞生長素（VEGF）的Avastin等藥物，搭配化學治療使用，在臨床上均顯示出相當優異的療效，為病患提供更為有效的治療方式。

在抗癌新藥的研發上，最近相當值得注意的是泛蛋白－蛋白酉每體抑制劑（ubiquitin-proteasome inhibitor）類藥物的發展。泛蛋白（ubiquitin）是一種小分子酸性蛋白質，其分布甚廣，從細菌到哺乳類動物體內都有。它的主要功用在於將細胞質中即將被分解的蛋白質加以標示，然後把有標示的蛋白質經由酉每體（proteasome）予以清除。這是一種細胞內、耗能的化學反應，其反應必須消耗ATP才能進行，因此與腸胃道上皮細胞於細胞外分解消化蛋白質的水解過程（不必消耗ATP）有所不同。事實上，一個細胞並不需要同時含所有的蛋白質，無論正常或異常的蛋白質，都必須照著一定的模式來循環。它們在需要用到時才被製造，在用不到時就會被分解，這種過程於細胞內會一再的循環以維持細胞的正常運作。

細胞在去除胞內的蛋白質廢物的時候，例如用不到的、摺疊錯誤的、甚至於有害的蛋白質，首先必須先將這些蛋白質進行標示，亦即接上泛蛋白（一種蛋白質），這個過程稱為泛蛋白化（ubiquitination），其過程需要許多酵素的幫忙才能完成，將多個排成鏈狀的泛蛋白分子附著於欲進行分解的蛋白質的離胺酸（一種胺基酸）上。一旦這個蛋白質被多個排成鏈狀的泛蛋白附著，它就會被另一個稱為蛋白酉每體（proteasome）的酵素複合體所辨認並進行分解，成為小的胜?，細胞就能夠清除這些不需要的蛋白質。這個系統也是人體防禦癌症的重要機轉之一。如果細胞內的有害蛋白質因為某些因素無法將它們分解去除，有可能會助長一聯串基因缺陷的累積，而最終誘發細胞成長失控，造成多種疾病，甚至產生癌症。

蛋白酉每體是一組多元?之複合物，對某些控制細胞週期與細胞凋亡之重要蛋白有調控作用，是一個熱門的題材。某些製藥公司更中注意力在於蛋白?體抑制劑（Proteasome inhibitor）之研究，以期研發出新的抗癌藥物。目前蛋白酉每體抑制劑已進一步用於各類腫瘤的治療上，例如多發性骨髓瘤。在多發性骨髓瘤的細胞內，相當值得注意的即是和轉錄因子NF-(B有關的細胞轉錄過程。NF-(B的活性在免疫細胞以及癌細胞內常常十分活躍，它會啟動許多與細胞週期進展以及產生抗凋亡因子有關的基因。在一般情況下，細胞內多餘的NF-(B會在細胞質中和另一種抑制性蛋白質I(B結合，而無法進入細胞核中表現其轉錄功能。但在癌細胞中，受到磷酸化的I(B會和泛蛋白結合而被蛋白?體所辨識及分解，因此無法在細胞質中有效與NF-(B結合，因此NF-(B就可以進入細胞核內與某些基因的驅動子結合，進一步啟動許多與細胞週期進展及抗凋亡因子產生有關的基因，使腫瘤細胞得以進一步增殖及抗凋亡。但當使用蛋白酉每體抑制劑（如bortezomib；Velcade）抑制蛋白?體的功能後，減少I(B被蛋白?體破壞的程度，因此在細胞質內的NF-(B就會一直處於和I(B結合的狀態，無法進入細胞核中發揮其轉錄功能，因而抑制癌細胞的生長，並促進其凋亡。

在初期的體外實驗中，發現bortezomib對多發性骨髓瘤細胞、慢性淋巴性白血病細胞、及淋巴芽球細胞都有相對好的毒殺效果。根據2003年發表於新英格蘭醫學雜誌（N Engl J Med 2003）的一項對202位多發性骨髓瘤病患的臨床研究中，針對多種藥物治療無效的多發性骨髓瘤病患使用bortezomib其反應率仍有35%，其中數存活期可達16個月，中數有效期亦可達12個月，療效可謂相當好。而在另一項研究中指出，多發性骨髓瘤病患若只接受過一種化學治療藥物無效，使用bortezomib治療，其反應率可達51%，一年存活率達89%，中數有效期亦可達8.1個月（Sonneveld et al. IMW 2005; abs 721）。使用bortezomib常見的副作用包括第三級血小板數量降低（28%）、疲倦（12%）、週邊神經毒性（12%）、以及白血球數量降低（11%）等（N Engl J Med 2003）。Velcade在其他的固體腫瘤，例如攝護腺癌以及肺癌，也有部分療效，合併化學藥物使用是否能進一步增加療效，是目前正在積極研究的方向。

一、 研究目的
Decitabine為DNA甲基轉移?(DNA methyltransferase；DNMT )而valproic acid為組織蛋白乙醯抑制劑，(Histone deacety lace (HDAC) inhibitor)，兩者合併使用可能有加成效果，本試驗針對急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)病患，試驗若以decitabine做為單一化學治療時的最適生物劑量(optimal biologic dose, OBD；定義為單一劑量可使6位病患中至少5位病患的ER或P15 mRNA表現量上升≧100%)，接著試驗decitabine合併valproic acid的最大容忍劑量(maximum-tolerated dose, MTD)。

二、 研究對象與方法
我們收案了25名病患進行這個第I期臨床試驗，他們的平均年齡為70歲，其中12名為未接受治療的急性骨髓性白血病，另外13名則是復發的急性骨髓性白血病病患。
首先試驗以decitabine做為單一化學治療時的最適生物劑量，依據是否有基因的再表現(gene re-expression)為評估基準，有14名病患接受decitabine的單一治療為期10天。接著試驗以valproic acid合併decitabine的最大容忍劑量，有11名病患接受decitabine以最適生物劑量，於第1～第10天給予，合併valproic acid以進階式劑量(dose-escalating)，於第5～第21天給予。

三、 研究結果
Decitabine的最適生物劑量為靜脈注射每日每平方米20毫克（20 mg/m2/d），僅有少許的非血液學藥物毒性。Decitabine合併valproic acid的治療下，有2名病患接受valproic acid劑量為每日每公斤25毫克（25 mg/kg/d），此2名病患均發生劑量相關的腦病變(dose-limiting encephalopathy)；有6名病患接受valproic acid劑量為每日每公斤20毫克（20 mg/kg/d），有1名病患發生劑量相關的腦病變。
藥物誘發黃體激素受器的再表現(re-expression of estrogen receptor)與臨床反應相關（p值＜0.05）；與之相關者還包括黃體激素受器基因促進子的去甲基化(ER promoter demethylation)、整體性的DNA低甲基化(global DNA hypomethylation)、DNA甲基轉移?的缺乏(depletion of DNA methyltransferase)、以及組織蛋白過度乙醯化(histone hyperacetylation)等。
進行意向治療分析(intent-to-treat analysis)的結果，治療反應率為44%（25名病患中，有11名有治療反應）。在21名可評估的病患中，11名的反應（52%）分別為：4名有型態學(morphologic)及分子基因(cytogenetic)的完全緩解(complete remission, CR)，每一位都為複雜核型(complex karyotype)；4名有部分完全緩解(incomplete CR)；3名有部分緩解(partial remission)。在未治療的急性骨髓性白血病病患中，9名可評估的病患中有4名獲得完全緩解(CR)。Decitabine單一治療或合併valproic acid治療，對於臨床反應則相差不大。

四、 結論
低劑量decitabine對於急性骨髓性白血病的治療是是安全的，且具有不錯的臨床與分子生物療效，但合併valproic acid的時候，在相對低劑量時會造成腦病變。根據本臨床試驗的結果，decitabine（20 mg/m2/d連續10天）單一治療或合併一個去乙醯化製劑(deacetylating agent)，是值得更進一步的臨床試驗加以評估。