兒童不是成人縮小版：淺談兒童淋巴瘤治療新進展，以及與成人淋巴瘤的不同

林口長庚兒童血液科 陳世翔主任

2022 四月 28

淋巴瘤包括何杰金氏淋巴瘤(HL)及非何杰金氏淋巴瘤(NHL)兩大類，是第三常見的兒童癌症，約佔兒童癌症的10％左右，根據台灣兒童癌症基金會統計：HL與NHL分別占台灣兒癌2-3%與7-8%。然而，淋巴瘤在台灣大約只占成人癌症的2-3%，但為國人癌症十大死因中的第九名。淋巴瘤的臨床表徵與診斷過程在兒童/青少年與成人沒有太多差別，不過某些生物學變化與臨床治療反應上，兒童/青少年與成人淋巴瘤有些許不同。
非何杰金氏淋巴瘤
兒童NHL常見的亞型主要是高惡性度的腫瘤，包括瀰漫性大型B細胞型淋巴瘤(DLBCL)、勃兒基特氏淋巴瘤(BL)、淋巴芽球型淋巴瘤(LBL)、以及分化不良大細胞型淋巴瘤(ALCL)。低惡性度的腫瘤，例如濾泡型淋巴瘤(follicular Lymphoma)、邊緣區型B細胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)，在兒童相當少見，但隨著年齡增加，其發生率有上升的趨勢。根據台灣兒童癌症基金會的統計，2010-2021年間台灣兒童/青少年NHL常見亞型比率如下：BL 23.8%、LBL 23.8%、DLBCL 22.3%、與ALCL 13.5%。

NHL的分期在兒童和大人不一樣，目前國際間採用的是Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System，而成人NHL是採用Lugano classification (根據Ann Arbor分期系統的修訂)，如下表：
  Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System (註一) Lugano classification (註二)
第一期 單一腫瘤(淋巴結、結節外含皮膚與骨骼)，但長在縱膈腔與腹腔的單一腫瘤除外 單一淋巴結或單一淋巴區域病灶
(E)單一淋巴外組織病灶
第二期 單一結節外腫瘤併有影響局部淋巴、在橫膈同側的兩個以上淋巴區域、以及腫瘤主要位置在消化道(通常是在迴盲腸部)，可有區域淋巴結，且可完全切除者 於橫膈膜同側出現二個以上的淋巴結區域病灶
(E)符合第一期或第二期的淋巴結病灶合併有侷限性的相鄰淋巴外組侵犯
第三期 大於兩處的結節外腫瘤、橫膈上下有兩個以上淋巴區域、任何胸腔內部腫瘤、任何腹腔與後腹腔腫瘤(含肝臟、脾臟、腎臟，但排除符合第二期的條件者)、任何脊椎旁或硬脊膜外(paraspinal or epidural)腫瘤、以及單一骨骼腫瘤合併其他結節外病灶或非區域淋巴 橫膈膜兩側的淋巴結皆有病灶
有橫膈膜以上的淋巴結病灶合併有脾臟侵犯
第四期 在診斷時即有中樞神經系統或骨髓侵犯 其他非相鄰淋巴外組織侵犯
註一：J Clin Oncol. 2015;33(18):2112-8.
註二：J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68.

瀰漫性大型B細胞型淋巴瘤
DLBCL依據基因表現有兩個主要的亞型：淋巴生發中心B細胞(GCB)亞型與活化B細胞(activated B-cell)亞型。此兩種亞型的分布比例在不同年齡層有所差異，兒童/青少年DLBCL的GCB亞型占比有顯著比成人DLBCL高。染色體轉位t(14;18)很常出現在成人DLBCL的GCB亞型，雖然兒童/青少年DLBCL的GCB亞型占比高，但卻少發現有t(14;18)。IRF4基因重組亞型是DLBCL的其中一種少見的亞型，此亞型在兒童/青少年DLBCL的發生率較高。雙重打擊或三重打擊(double-hit or triple-hit)是指淋巴瘤細胞帶有MYC與BCL-2與/或BCL-6的重組現象，此亞型在兒童/青少年DLBCL相當的罕見。

過去20-25年間，在兒童/青少年的治療主要是採用與BL相同的短期強力化療，治癒率達80-90%。以往成人DLBCL的治療成績並不理想，近20年來在傳統的CHOP療程加入rituximab (CD20標靶的單株抗體藥物)後，治癒率有顯著提升 (43%  65%)，因此R-CHOP幾乎是成人DLBCL主要的化療方案。有鑑於此，歐美陸續有臨床試驗來驗證加入rituximab在兒童/青少年DLBCL的功效，也證明了在高危族群的兒童/青少年DLBCL病人，併用此藥後治癒率有顯著的提高。

勃兒基特氏淋巴瘤
MYC基因表達失調是BL的主要標誌，而t(8;14)是BL的典型染色體變化。BL的細胞基因分析研究發現在兒童/青少年與成人BL並無顯著差別，但是特定的染色體變化對治療預後的影響則有差別：BL細胞有染色體22q與13q異常，在兒童/青少年病患是預後不好的危險因子，而BL細胞有染色體17異常在成人病患是預後不好的危險因子。

治療方面，兒童/青少年BL使用的化療多是短期強力的療程，治癒率可達80-90%。早期成人BL的治療成績不彰，後來採用兒童/青少年BL一樣的短期強力的療程，治療成績獲得改善，併用rituximab的常用療程如DA-EPOCH-R、R-hyper-CVAD or R-CHOP等，讓成人BL治癒率更提升至近80%。因此，已有一些臨床試驗結果顯示併用rituximab可增加高危族群的兒童/青少年BL的治癒率。

分化不良大細胞型淋巴瘤
ALCL腫瘤細胞的特色是有高表達的CD30，可表達ALK蛋白，t(2;5)是其最常見的染色體變化。絕大多數(>90%)的兒童/青少年ALCL都是ALK陽性，然而ALK陽性的比率在成人ALCL偏低許多(50-60%)，即便在成人ALCL族群中，ALK陽性的患者其診斷年齡中位數顯著較ALK陰性的患者來的年輕(30歲vs. 58歲)。目前已知跟治療預後有相關的DUSP22基因重組與TP63基因重組在兒童/青少年ALCL相當罕見。

治療方面，兒童/青少年ALCL的化療方案尚未有共識且差異很多，有類似急性白血病治療的長時間療程、但也有使用BL/DLBCL短期強力的療程，過去使用這兩種療程在兒童/青少年ALCL的治癒率都接近70%。成人的ALCL常用CHOEP療程，治癒率也近70%。標靶藥物如brentuximab (以CD30為標靶的抗體藥物複合物)和crizotinib (屬於酪胺酸激酶抑制劑，可抑制ALK蛋白)在成人ALCL的有不錯的治療效果，這幾年也已經有這兩種藥物在兒童/青少年ALCL的臨床試驗正在進行中。

淋巴芽球型
LBL分為T細胞型LBL (T-LBL)與B細胞型LBL (B-LBL)，兒童/青少年主要是T-LBL，兒童/青少年T-LBL的分子基因研究相較於其他兒童/青少年NHL是比較少被探討的， B-LBL更少。

兒童/青少年LBL的治療策略與兒童/青少年T細胞型急性淋巴性白血病(ALL)的療程相近，包含引導期、鞏固期、再引導期、與維持期等，治癒率可達近80%。成人LBL會採用成人ALL的治療方案，如GMALL或hyper-CVAD療程，但治癒率約60-70%，較兒童/青少年LBL差一些。

何杰金氏淋巴瘤 
HL分為2種主要的組織型：經典型HL與結節樣淋巴細胞HL。cHL約佔90%的兒童/青少年HL，又可分為4種亞型：結節硬化型、淋巴球為主型、混合細胞型、與淋巴球缺乏型，兒童/青少年HL最多的亞型是結節硬化型。NLPHL約佔10%的兒童/青少年HL。

兒童/青少年HL的分期是採用Lugano classification (根據Ann Arbor分期系統修訂)，與成人HL相同。過去數十年成人HL的治療主要根據疾病分期，用化療(如ABVD、BEACOPP、MOPP等療程)搭配放射治療為主，治癒率可達75-80%。兒童/青少年HL的治療會依疾病分期、有無巨大腫瘤，或其他不好的因子如B症狀來歸類。

和成人HL治療不同之處，兒童/青少年HL的治療盡量減少放射治療的範圍與劑量，以及減少化學治療的長期副作用(如心臟毒性、不孕等)。近年不論兒童/青少年或成人的HL都相當注重治療後的正子攝影檢查(PET)反應，及偵測急性淋巴性白血病的微量殘存疾病(MRD)。若病人接受2個療程後的早期PET反應好，預後較佳，便可依此PET反應來調整兒童/青少年HL的治療策略：對於低危險群或部分中危險群的兒童/青少年HL在化療後達到完全緩解，亦即PET影像上達到代謝緩解者，可以不需要接受放射治療。若仍需要接受放射治療，其劑量通常會較低 (15-25 Gy)且範圍較侷限。兒童/青少年HL的治癒率不斷進步，現在大多數先進國家的治癒率可達90%。

因為HL細胞上具有CD30 表面抗原的特性，使用Brentuximab (以CD30為標靶的抗體藥物複合物)在成人cHL成人患者的治療顯著提高治療效果，也開啟了此藥物在兒童/青少年HL的臨床試驗，在2021年已有第二期臨床試驗報告發表，顯著減少high risk兒童/青少年HL的復發率。此外，HL腫瘤細胞有高表達的PD-L1、PD-L2，已有研究指出使用PD1 targeted therapy (nivolumab、pembrolizumab)在成人HL的治療有不錯的效果，因此也已有臨床試驗在研究nivolumab治療復發或頑固型的兒童/青少年HL的效果。

結語
在臨床表現與診斷上，兒童/青少年與成人淋巴瘤並無顯著差別。然而，兒童/青少年的淋巴瘤的治療成績顯著優於成人淋巴瘤，且近年研發出的標靶藥物與免疫治療藥物，也陸續有令人振奮的兒童/青少年族群臨床試驗結果。建議兒童/青少年病患家長要詳細地與兒童血液科醫師討論，了解最適合的治療方式，配合醫療團隊幫助孩子接受正確的治療，重拾健康。

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新型COVID-19疫苗可保護有B細胞缺陷的癌症病患

保羅

2022 四月 28

之前也曾經有文獻指出B細胞缺陷在沒有中和抗體的情況下可以通過增強T細胞對抗COVID-19病毒的細胞性免疫反應來彌補。一些血液惡性腫瘤病患打了三劑疫苗後雖然沒有中和抗體產生，但是會增加免疫細胞反應，T細胞也可以對抗病毒，雖然還是微弱了一些。
最近德國蒂賓根大學Juliane Walz博士和他的研究團隊開發出可以刺激T細胞免疫的COVID-19疫苗 （CoVac-1）來保護B細胞缺陷這類高危險群的癌症病患。CoVac-1是一種肽的合成疫苗，加上含脂質化胜肽促效劑佐劑（XS15），可用於誘導廣泛的T細胞反應，但是不會引起抗體反應，因此可以作為老年人的補充或附加疫苗，因為在老年人接種疫苗後抗體反應會非常快速下降，同時也可以用在B細胞缺陷的病患上。

研究針對健康人及B細胞缺乏症病患目前分別做了兩項臨床試驗，第一期試驗中招募36名沒有免疫缺陷的健康人，進行單次腹部皮下CoVac-1疫苗接種，在28天發現100%的參與者都觀察到T細胞反應，並發現所有接種疫苗者在接種三個月後都保持了強大的T細胞反應，包括對omicron和其他突變病毒的反應，並具有最小的全身副作用。

在另一項1/2期試驗中，包含54名B細胞缺乏症病患，平均年齡63歲，28%是女性，4 人罹患先天性B細胞缺乏症，50人罹患淋巴細胞白血病或淋巴瘤等血液惡性腫瘤。87%病患之前曾接種過核准的疫苗，但沒有人產生抗體反應。結果發現在接種14天後71%的病患觀察到T細胞免疫反應，接種後28天比例上升至93%。

CoVac-1疫苗的效果如何？他們也將CoVac-1誘導的T細胞反應的強度與 COVID-19恢復期病患的T細胞反應強度進行互相比較，結果發現與非免疫功能低下的 COVID-19病患的反應相當。而且在副作用方面，沒有嚴重的不良事件，與之前的1期試驗類似，1/2期試驗最常見的局部反應是紅斑、硬結肉芽腫和瘙癢，都是預期中的局部反應。

因此CoVac-1疫苗可能可以用在先天性或獲得性B細胞缺陷相關的各種症候群、類風濕性關節炎、多發性硬化症等自身免疫性疾病患者，或接受B細胞耗竭療法治療的癌症及移植患者，希望能夠盡早完成第三期臨床試驗，可以造福更多老年人及B細胞缺陷的病患。

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含過量硝酸鹽和亞硝酸鹽的蔬菜水果會增加癌症風險？

保羅

2022 四月 28

在2021年一項從2009年至2019年的研究曾經針對含硝酸鹽和亞硝酸鹽的食物與癌症之間的關係加以探討，認為過量攝取硝酸鹽和亞硝酸鹽，無論是從水或食物都有致癌的可能，是真的嗎？特別是甜菜根、菠菜和高麗菜等蔬菜含有較多的硝酸鹽，也會致癌嗎？
最近法國巴黎北索邦大學Chazelas博士和他的研究團隊進行一項大型的前瞻性研究來評估天然食物、水和食品添加劑的硝酸鹽和亞硝酸鹽攝取量與癌症風險之間的關係。研究收納了法國NutriNet-Sante 群組 101 056 名成年人，女性佔78.5%，平均年齡是42.3歲，平均追蹤了6.7年。針對這些研究參與者評估在24小時內的消費情況，來分析亞硝酸鹽和硝酸鹽的攝取情況，並追蹤這些參與者是否罹患新的癌症。

結果總共診斷出3311例新癌症病患，跟沒有消費這些添加食品者相比，高消費含硝酸鹽添加劑食品者罹患乳腺癌風險增加了24%，特別是硝酸鉀。高消費含亞硝酸鹽添加劑食品者罹患攝護腺癌風險增加了58%，特別是亞硝酸鈉。雖然在結直腸癌也觀察到兩種添加物有類似的風險，但沒有統計學上的意義。

在這一項研究中並沒有觀察到天然如蔬菜水果或水源中含有亞硝酸鹽或硝酸鹽天然物質如蔬菜水果或水源中與癌症之間的關係。總之，加工食品裡面含有亞硝酸鹽或硝酸鹽等添加物可能會增加致癌風險，但是蔬菜水果或水源中含有亞硝酸鹽或硝酸鹽不會導致癌症，因此可以安心食用。

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談兒童生殖細胞腫瘤

馬偕 兒童血腫科 葉庭吉主任

2022 四月 22

生殖細胞腫瘤是發生於生殖腺或生殖腺外的腫瘤，在胚胎發育期，生殖細胞經由卵黃囊、腸繫膜，移行至骨盆腔或陰囊而形成卵巢或睪丸。有些突變的生殖細胞會經過身體中線，曾移行過的路徑長成腫瘤。因此生殖細胞腫瘤除好發於性腺（男童為睪丸，女童為卵巢）外，也可能會長在性腺外（extragonadal），如中樞神經系統（CNS）:（腦部之松果體等處）或其他部位如薦尾椎區、縱膈腔、後腹腔處等。腫瘤依病理組織分類可分為良性及惡性。良性一般以手術切除即可，惡性生殖細胞腫瘤則須以化學治療及手術治療或加入放射治療。
生殖細胞腫瘤的分類及臨床表徵
一、依病理組織分類可分為：
  • 畸胎瘤（teratoma）：為最常見之生殖細胞腫瘤，可依病理型態分為成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤。成熟畸胎瘤為良性腫瘤，不成熟畸胎瘤在病理型態上含有分化不成熟的神經上皮組織，根據高倍顯微鏡下正在分裂細胞的數目可以進一步訂出不同的分級，grade III具有較高的組織侵犯力。
  • 胚芽細胞瘤（germinoma）：在顱內稱胚芽細胞瘤，成長於卵巢的稱無性胚芽細胞瘤，長於睪丸的稱精細胞瘤。
  • 非胚芽細胞瘤：卵黃囊瘤，惡性生殖細胞瘤中最常見之病理組織型態。其餘較少見的包括惡性胚胎瘤（embryonal carcinoma）、絨毛膜癌（choriocarcinoma）、混合型生殖細胞瘤(mixed germ cell tumor:含至少2種上述組織型態成份)，一般使用化療合併手術治療皆有效。
二、臨床表徵依腫瘤發生的部位而有不同的症狀：
  • 睪丸部位：以卵黃囊瘤及畸胎瘤最為多見，初期可於陰囊摸到無痛的腫塊，常被誤認為陰囊水腫，漸漸腫瘤可能會有腫大及壓痛現象。惡性腫瘤若不治療將轉移到後腹腔淋巴結、肝臟、肺部、骨頭等部位，可能會併發其它轉移相關症狀。隱睪症的男童發生惡性睪丸腫瘤的機率為一般男童的10-50倍，所以應及時治療隱睪症，以減低轉變為睪丸腫瘤的風險。
  • 卵巢部位：以畸胎瘤最多，常出現疼痛、噁心、嘔吐現象，有時因腫瘤發生扭轉、破裂，引起急性腹痛。
  • 薦尾椎區：常見於嬰幼兒，出生就可見腫瘤長於後臀區，女生多於男生。常出現便祕、膀胱功能受影響、下肢輕癱等症狀。
  • 中樞神經系統部位：大部份位於腦部之松果體（pineal region）或蝶鞍/鞍上區域，有時也會長於脊柱，可能會引起的症狀如下，尿崩症、身材矮小、噁心、嘔吐、視力模糊等。
  • 縱膈腔部位：腫瘤若壓迫到氣管或支氣管，可能引起咳嗽、喘、胸痛等症狀。
  • 腹腔從後腹腔長出部位：可能因腫瘤壓迫腸道或泌尿道，造成腹部疼痛、腸阻塞、便祕等症狀。
  • 其他：生殖細胞腫瘤也可能侵犯陰道、子宮等部位，造成異常的陰道出血。
檢查檢驗及腫瘤分期
一、確認生殖細胞腫瘤常見的檢查包括：
  • 完整的病史收集與身體檢查評估。
  • 抽血檢查，腫瘤標記：生殖細胞腫瘤中的卵黃囊瘤會分泌胎兒蛋白（AFP）、胚芽細胞瘤及絨毛膜癌分泌人類絨毛膜性腺激素（β-HCG），惡性胚胎瘤可能分泌CA125，不成熟畸胎瘤則可能分泌胎兒蛋白或人類絨毛膜性腺激素。因此腫瘤標記可做為診斷依據，同時也是治療中及完成治療後追蹤的重要檢測項目。若病童為顱內生殖細胞腫瘤，則需進行脊髓液腫瘤標記檢查。
  • 胸部X光檢查：檢查縱膈腔腫瘤大小以及是否有肺部轉移。對於縱膈腔生殖細胞瘤是重要的療效評估及疾病追蹤工具。
  • 超音波、電腦斷層掃描或核磁共振造影：腹部超音波確認卵巢及後腹腔生殖細胞瘤部位、大小是重要的診斷工具：睪丸超音波則對睪丸生殖細胞瘤初診斷時為必要檢查工具。電腦斷層掃描則對於腫瘤是否有周圍組織侵犯，淋巴結、肝臟、肺部，甚至中樞神經系統或其他部位的遠端轉移，是一項必要的檢查。核磁共振造影對於顱內生殖細胞瘤亦是必要的檢查及追蹤項目。
  • 骨骼掃描（bone scan）：檢查腫瘤是否有骨骼轉移。
  • 病理檢查：開刀切片或切除腫瘤，行病理組織確診，以決定後續治療方式。
二、生殖細胞腫瘤分期：
腫瘤分期分為顱外以及顱內生殖細胞腫瘤有所不同。
  • 顱外惡性生殖細胞腫瘤依手術的結果，而有不同的分期，一般來說，腫瘤局限在原發部位，可完全切除者為第一期；若可行手術切除大部份腫瘤，只留下顯微鏡下可見之微量殘餘腫瘤為第二期；若可行手術切除一部份腫瘤，但肉眼可見明顯殘餘腫瘤為第三期；若發病時腫瘤已轉移到肝臟、肺部、骨頭或其它部位時，則稱為第四期。
  • 顱內生殖細胞腫瘤目前無分期方式。在國際兒科腫瘤學會根據腫瘤侵犯部位分為局限型以及擴散型，5% 到 10% 的病童在松果體和鞍上都出現腫瘤（稱為雙灶性疾病），通常病理為純胚
  • 芽瘤，此狀況也歸類為局限型。日本中樞神經系統生殖細胞腫瘤學會則根據腫瘤病理組織分為三個等級：好的(good)、中度(intermediate)、差的(poor)預後。
風險分級 :
目前顱外惡性生殖細胞腫瘤最新的治療，多根據風險分級(risk group)決定治療方式。即參考發病年齡、腫瘤部位及腫瘤分級，分為低度、中度及高度風險。例如:第1期腫瘤為低風險，治癒率高。若第3或4期性腺外腫瘤，青春期以上的病患則有高風險，須合併化療及手術才有機會痊癒。
 
日本中樞神經系統生殖細胞腫瘤學會將顱內生殖細胞腫瘤分為三個等級：好的預後包括了胚芽細胞瘤且人類絨毛膜性腺激素指數無升高、中度預後包括了胚芽細胞瘤且人類絨毛膜性腺激素指數有升高或混合型生殖細胞瘤中主要為胚芽細胞瘤及畸胎瘤、差的預後包括了卵黃囊瘤、惡性胚胎瘤、絨毛膜癌、混合型生殖細胞瘤中有卵黃囊瘤、惡性胚胎瘤、絨毛膜癌成分、或任何顱內生殖細胞腫瘤其胎兒蛋白>2,000ng或人類絨毛膜性腺激素>2,000mIU者。
 
治療方式
顱外惡性生殖細胞腫瘤治療方式依病理分類、腫瘤部位、侵犯程度、年齡等因素有所不同，包括化學治療、手術切除或放射線治療等。成熟的畸胎瘤通常以手術切除即可。不成熟畸胎瘤如果無法完全手術切除且病理型態下為第3分級，以及腫瘤標記明顯升高者，需加上化學治療。極少數的畸胎瘤可能於日後發生惡性轉化，而變成惡性生殖細胞瘤或是其他的惡性腫瘤，所以仍然建議必須定期追蹤。
 
其中第一期睪丸腫瘤，可考慮只以手術切除；唯加上2-4個療程化學治療，可確保疾病不再復發。其他的惡性生殖細胞腫瘤即使可以手術完全切除，仍然必須接受化學治療，才可以根治癌細胞避免復發。此外，根據台灣的研究，女性生殖道惡性卵黃囊瘤可採取６次化學治療，若腫瘤完全消失，可考慮不須大規模切除腫瘤，以保有未來正常生殖功能。常用的化學藥物包括etoposide、cisplatin、bleomycin、carboplatin、ifosphamide等。
 
顱內生殖細胞腫瘤方面，若腫瘤為局限性且為好的預後者，應接受化學治療其後加以放射治療，此類腫瘤預後良好，放射治療應以全腦室照射為主以減少未來長期腦部後遺症。若腫瘤為中等程度或差的預後，病童須接受化學治療其後加以放射治療，尤其是病童為差的預後者，化學治療之中可嘗試包括高劑量化學治療加上自體幹細胞移植，放射治療中多採用全腦和脊髓照射，以確保較好的療效。
 
預後
顱外惡性生殖細胞腫瘤一般治療預後良好，睪丸及卵巢生殖細胞腫瘤長期治癒率可達90%以上。唯縱膈腔生殖細胞腫瘤長期治癒率平均只有50-60%，絨毛膜癌長期治癒率只有20-30%，需積極合併的治療模式以確保治癒率。顱內生殖細胞腫瘤方面，若腫瘤為好的預後者長期治癒率可達90%以上，中等程度者治癒率約70-80%，差的預後則長期治癒率只有40-50%。生殖細胞腫瘤存活患者因疾病侵犯性腺或腦部，其後接受手術、化療及放射等治療，對於病患長期生育功能、成長、內分泌功能、神經認知及智力有不等程度的影響，後續需家屬及病患配合多醫療專科照顧，提升病患生活品質。

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台灣結直腸癌發生率位居全球榜首

保羅

2022 四月 22

在2017年GBD提供了1990年到2017年間直腸癌發生率、死亡率及「失能調整生命年」（disability-adjusted life year，DALY）的統計及推估資料；最近印度德里大學管理創業學院及德里科技大學的Rajesh Sharma博士所帶領的GBD 2019又提供了過去30年204個國家和地區結直腸癌的最新數據。
GBD 2019研究的一部分是把1990年到2019年期間依據年齡、性別和地理位置對204個國家的結直腸癌的發生率、死亡率及DALY來進行評估，DALY 是以一個時間為基礎來衡量整體疾病負擔的一種方法，測量因過早死亡、健康狀況不佳或失能而損失的『健康』年歲。

結果在30年的研究期間內，全球的結直腸癌的病例數增加了將近2.6倍，從84.2萬人增加到217萬人。而死亡人數增加了2.1倍，從 51萬人增加到 109 萬人。死亡率及DALY也幾乎增加了一倍。

而全球年齡標準化發生率從每10萬人的22.2人增加到 26.7人，年齡標準化死亡率略有下降。從每10萬人中的14.3人下降至13.7人，而年齡標準化的DALY率也在下降，從1900年的每10萬人308.5人下降至2019 年的每10 萬人295.5人。

從地理位置來看，在2019年，中國、美國和日本的所有年齡和性別的新結直腸癌病例數量最多；在死亡率方面，中國、美國和印度的結直腸癌死亡人數最多。

而在年齡標準化發生率，台灣、摩納哥和安道爾則位居榜首，台灣每10萬人中有62人，摩納哥和安道爾分別有60.7人、56.6人。而索馬利亞、尼日和孟加拉的年齡標準化發生率最低，索馬利亞每10萬人中有5人，尼日和孟加拉每10萬人中個別有5.6人。在年齡標準化死亡率，格陵蘭、汶萊和匈牙利的最高：每10萬人中分別有31.4人、30.3人、28.6人。

以性別來看，在2019年男性的年齡標準化結直腸癌發生率、死亡率和DALY約是女性的1.5倍。

從1990年到2019年年齡在50歲以下的年輕人發生率顯著上升，特別是在高社會人口指數國家（Socio-Demographic Index，SDI），因為這些國家經濟比較發達，抽菸、酒精、攝取不健康的飲食如加工肉類和脂肪含量高、較少攝取水果和蔬菜，肥胖和久坐不動的生活習慣而增加了發生風險。

而在風險因素方面，在撒哈拉以南非洲和亞洲等低收入國家因為經濟條件比較差，低鈣和低牛奶飲食都是發生結直腸癌風險因素。相比之下，高收入國家因為抽菸、酒精、攝取不健康的飲食及肥胖是導致結直腸癌發生的主要因素，導致20至49歲結直腸癌發生率大幅增加。

從這份資料可以讓我們知道目前結直腸癌的發生率及死亡率的趨勢、預防措施可能存在著差距，特別是50歲以下以及生活在亞洲及非洲的中低收入國家中，結直腸癌的發生率都在逐漸上升。而這項研究也對台灣非常重要，過去30年來台灣結直腸癌發生率每10萬人就有62人，在年齡標準化發生率方面佔全球第一位。值得慶幸的是，依據衛福部2019年所公布的資料，台灣的結直腸癌的發生率每10萬人中已經降低至42.9人，但這份資料提醒我們在結直腸癌的預防方面還有一段長遠的路要努力。

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液體活檢篩檢早期癌症真的是那麼神奇嗎？

保羅

2022 四月 22

由這個來推論，液體活檢是不是可以用在對無症狀人群進行篩檢，幫助他們早期發現癌症，然而目前還沒有足夠的臨床試驗被證明能夠做為早期診斷的有效性，不過國內外的一些媒體已經大肆宣傳，將液體活檢描述為“革命性的”、“開創性的”癌症篩檢的新範式，真的是這麼神奇嗎？
以前我們知道使用乳房X光、子宮頸抹片、結腸鏡等檢查對於乳腺癌、子宮頸癌和結腸癌的篩檢測試是有幫忙的，但是早期篩檢並不是對每種癌症都可以達到目的。譬如2004年，在研究發現早期篩檢並不能挽救生命後，日本停止了對嬰兒進行兒童癌症的大規模篩檢。2021年，一項對英國200,000名女性進行的為期16年的研究也發現，定期篩檢卵巢癌對死亡率沒有任何幫忙。
 
不過近年來，隨著DNA測序和數據科學的進步使血液檢測成為可能，包括台灣在内的國内外生技公司大量推廣無症狀人群的血液篩檢，並將它們商業化。其中最具代表性的是總部設在美國加利福尼亞州的Grail公司所開發出來的Galleri癌症試劑。
 
不過在談到液體活檢時，現在已經發現衍生出幾個問題來，是不是篩檢弊大於利呢？
 
首先要考慮到液體活檢檢測出來的有關癌症的基因異常（包括基因突變等）是否意味著它一定是代表癌症？我們知道一些無症狀“正常人”的身體内也有基因異常，但它與我們的免疫細胞維持平衡、和平共存，一輩子都不會顯現出臨床上的癌症。如果液體活檢檢出陽性，被視為早期癌症，可能導致過度診斷、過度治療。
 
液體活檢並不是很容易可以做早期診斷癌症，此類測試面臨的一個關鍵挑戰是難以檢測血液中循環的極少數異常DNA。由於隨著癌症的進展，腫瘤衍生出來游離DNA的數量往往在增加以後才能檢測出來。例如在一項涉及已被診斷患有癌症的人的Galleri試劑研究中，該試劑很準確地檢測出51.5%的早期癌症病患，換句話說敏感度只有51.5%，這意味著幾乎50%的癌症患者沒有被發現。
 
我們也知道早期發現癌症是可以改善治療和延長生存期的關鍵，但是有些癌症可能不需要馬上治療。在這種情況下，早期發現可能會導致過度治療，譬如慢性淋巴性白血病以及一部份病程進行緩慢的攝護腺癌、甲狀腺癌等，早期診斷是否會增加病人不必要的焦慮？
 
此外，對於一些較晚期也可以治癒的腫瘤，譬如一些對於治療藥物敏感且預後較好的淋巴瘤，是否需要馬上治療？早期治療是否能夠延長病人的存活期？也是一個爭論的問題。
 
假陽性的檢測結果是另一個重要問題，因為血液檢查顯示出可能存有腫瘤，但掃描篩檢並沒有在臨床上發現癌症，這可能意味著結果是假陽性，或者可能意味著稍後才會出現一種癌症。依據Grail公司報告稱，他們使用的Galleri癌症試劑可以檢測出50種不同類型的癌症，假陽性率只有0.5%，但是在他們的PATHFINDER研究調查，50歲以上、有吸菸史的高風險人群，Galleri癌症試劑產生將近30%的陽性測試結果發現是假陽性，誤報會導致不必要的焦慮和不必要的檢查，甚至於治療。
 
另外，成本也是一個重要的考慮因素，因為測試可能要花費幾百美元。例如，Galleri癌症試劑目前的成本是949美元，將近台幣3萬元。
 
目前活體檢測沒有足夠的臨床試驗資料顯示可以做為早期癌症的篩檢用，陽性結果可能會觸發進一步的掃描和活檢，導致不必要的過度診斷、過度治療。
 
不過液體活檢在不久的將來將以Galleri癌症試劑為主，要在英國、美國執行大型的臨床癌症篩查計畫，我們期望不久的將來能夠提供有價值的答案。

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兒童惡性肝臟腫瘤

兒童惡性肝臟腫瘤 彰基 兒童血液腫瘤科 王士忠主任

2022 四月 15

肝臟腫瘤大致上可以分為良性或惡性，原發於肝臟或是其他腫瘤轉移至肝臟。而無論良性或惡性，在兒童及青少年身上都相當罕見。原發於肝臟的惡性腫瘤，也就是俗稱的肝癌，約僅占所有兒童癌症的百分之一到二。兒童及青少年的肝癌，主要是肝母細胞瘤（hepatoblastoma)及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma; HCC)。在西元1979-1992 年期間，台灣兒童的肝臟腫瘤以肝細胞癌佔多數。在新生兒全面接種 B 型肝炎疫苗之後，肝細胞癌的發生率逐漸下降，肝母細胞瘤逐漸成為兒童主要常見的肝臟腫瘤。美國的肝母細胞瘤在19歲以下孩童的發生率，從1975-1983年間的百萬分之0.8，逐漸上升到2002-2009年間的百萬分之1.6。發生率倍增的原因，可能與極低出生體重(VLBW,<1500gm)早產兒的存活率提升有關，這一類早產兒有較高的機會發生肝母細胞瘤。根據中華民國兒童癌症基金會的統計，台灣18歲以下兒童肝母細胞瘤約占所有兒童癌症的百分之二，大部分發生於嬰幼兒，很少見於超過六歲的孩童，發病的平均年齡為一歲八個月，男生與女生的發病比約為1~2比1。至於兒童肝細胞癌，在美國0-14歲兒童的發生率為百萬分之0.6，15-19歲青少年的發生率為百萬分之1.5。台灣兒童肝細胞癌則佔所有兒童癌症不到百分之一，且多發生於六歲以上兒童。
致病原因
造成肝臟腫瘤的確切機制尚未完全明瞭。然而許多針對病因及發病機制的研究發現，許多因素會增加罹患肝癌的風險。例如先前提到的極低出生體重(初生體重小於1500公克)早產兒，有較高的機會罹患肝母細胞瘤，可能與此時的早產兒處於肝臟快速生長期及肝細胞解毒功能尚未成熟，同時需要接受許多外來的治療如氧氣，靜脈營養等有關。其他相關風險因子如: 母親使用口服避孕藥、抽菸、孕期間大量飲酒、疾病症候群如Beckwith-Wiedemann syndrome, Li-Fraumeni syndrome 等等。台灣兒童罹患肝細胞癌幾乎百分之百都是B型肝炎帶原者，多與母親為B型肝炎帶原者而造成的垂直感染有關。另外像一些先天代謝異常或遺傳疾病也可能增加罹患肝細胞癌的機會。肝臟腫瘤在亞洲及非洲兒童的發生率高於歐美地區兒童，顯示種族與環境因素可能也對肝癌的發生有一定的影響。
 
臨床症狀
兒童罹患肝臟腫瘤最常見的臨床表現就是上腹部腫塊或腹脹，初期常無明顯腹痛情形，很多病童都是在洗澡或換衣服時才被家長無意間發現。其他可能出現的症狀有食慾不振、體重減輕、噁心嘔吐、腹瀉，因腫瘤壓迫導致呼吸困難、背痛、靜脈曲張、便秘、膽管阻塞導致黃疸、貧血導致臉色蒼白、肝功能異常導致容易出血、皮膚搔癢等。

 
診斷評估
(一) 詳細的病史詢問，包含上述的風險因子如:出生體重、環境暴露因子、遺傳疾病等。
(二) 身體理學檢查：檢視腹部腫塊。
(三) 血液檢驗：將近90%的肝母細胞瘤及50%的肝細胞癌患者，在發病診斷時可以發現升高的α胎兒蛋白(alpha-fetoprotein; AFP)。AFP不僅在診斷上具有特異性的價值，對於腫瘤治療反應與追蹤時檢測，都是敏感的重要指標。相對的，診斷時AFP數值不高(低於100ng/mm3)是預後不良指標之一。嬰兒時期會有生理性的α胎兒蛋白數值上升，因此在嬰兒時期解讀AFP數值時必須參照相對應的正常值。其他檢驗包括全血球計數、凝血功能、B型肝炎表面抗原、核心抗原及核心抗體、肝腎功能評估與尿液檢查。
 
(四) 影像學檢查：治療肝臟腫瘤最重要的關鍵因素在於是否能夠完全手術切除。影像學檢查可以判斷腫瘤的位置、大小、與週圍組織器官及血管的關係，評估能否手術完全切除，及是否有轉移等問題，因此良好的影像品質，對於臨床診斷與處置非常重要。常用的影像檢查有超音波、X光、電腦斷層掃描及核磁共振。
 
1.腹部超音波: 具有快速、方便、敏感，非侵襲性的特點，通常用來做為初步的篩選與追蹤的工具。
 
2.電腦斷層掃描：結合X光與電腦影像的非侵襲性檢查。透過斷面與3D影像重組，可以精確評估腫瘤位置、大小、侵犯程度、與周圍血管的關係，提供外科醫師術前重要參考。對於肺部轉移病灶的偵測具有高度敏感性。檢查時間約10-15分鐘，相當快速，多數的幼童都能配合。雖然會有輻射線，但現代新型的機種，已可大量降低輻射量的暴露。
 
3.核磁共振：相較於電腦斷層掃描，核磁共振沒有輻射暴露的疑慮，同時可以呈現較多的切面及病理特徵影像，提供臨床醫師更多的訊息。缺點是檢查時間較長，約需40-50分鐘，而且病人必須保持靜止不動以求得清晰影像，年紀較小的幼童常需接受鎮靜麻醉，才能配合檢查。
 
(五) 組織切片檢查：以手術或影像導引方式取得部分腫瘤組織進行病理學檢查，確定腫瘤的種類，同時也可進行分子基因學檢查。
 
臨床分期
肝臟腫瘤的分期系統，主要有兩種：
(一)術後分期系統(Evans staging system)：此分期系統過去主要為美國兒童腫瘤研究群(Children’s Oncology Group; COG) 採用，分期依據為腫瘤能否完全切除，病理型態與是否遠端轉移。
(二) 術前分期系統 (PRE-Treatment EXTent of tumor; PRETEXT)：此分期系統一開始由歐洲的國際肝臟腫瘤研究群(SIOPEL)所制定採用，目前已普遍為國際社群所採用。分期依據術前影像上肝臟血管的解剖位置，來判斷腫瘤在肝臟內的侵犯程度，以及是否有其他特性(如侵犯下腔靜脈、肝門靜脈、多發性腫瘤、肝外轉移、腫瘤破裂、淋巴結侵犯等)。
 
無論採用哪一個分期系統而採行治療方案與預後評估，得到的治療成果並無明顯差別。目前世界上治療兒童肝母細胞瘤的主要團隊有四個：
美國COG, 歐洲SIOPEL, 德國German Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH), 及日本Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT)。
 
然而，四個主要治療團隊對於危險群分期，手術的方式與時機，化學治療療程，並不一致，以至於難以直接相互比較治療成效。在臨床分期方面，美國過去是使用手術後的分期（Evans staging system），現行 COG trial (AHEP0731) 採取 Evans stage 與 PRETEXT grouping system 並存的作法。其它三個治療團隊，亦將 PRETEXT 納入危險群分期中。此四個主要治療團隊目前整合為Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC)，試圖整合資料庫，分析預後因子，並制定了一個新的共同的危險群分期系統(CHICS)。
 
肝臟腫瘤治療
肝臟腫瘤治療的主要方式為手術切除與化學治療。手術切除乾淨與否，是肝母細胞瘤能否成功治癒的最重要條件，若診斷初期因腫瘤太大或轉移而無法切除，則會先進行腫瘤切片手術，在得到正確診斷後，先以”前輔助性化學治療”使腫瘤縮小，以利外科醫師日後進行腫瘤切除。有些病童必需接受多次手術，甚至是肝臟移植來將原發腫瘤完全切除。腫瘤切除手術後再輔以”輔助性化學治療”將癌細胞完全清除。由於化學治療的進展，大大提升腫瘤切除率與降低死亡率，整體存活率已由早期的30%到現今已超過 80%。

台灣兒童癌症治療群(TPOG)參照目前國際間的做法，結合國內主要兒童癌症治療專科醫師，共同制訂了共通的治療計畫 (TPOG HBL 2017 protocol)。自2016年9月至2019年1月期間，共收錄了19位個案(11為男生8位女生)，初步治療整體存活率為94.7%。雖然我們的起步比較慢，目前登錄的個案數不多，追蹤時間亦不夠長，尚難評估整體治療成績。但是在每個兒童癌症治療醫師的通力合作與兒童癌症基金會的全力支持整合下，跨出了重大的一步。希望藉由各醫院間的合作，能與國際接軌，進一步提升台灣兒童肝臟腫瘤的治療成績。

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結直腸癌風險與終生超重或肥胖有關

保羅

2022 四月 15

體重過重和肥胖已經成為除了吸菸之外的另一個重要癌症風險因素。因為超重會引發各種類型實質瘤的風險，特別是結直腸癌，但它的風險被低估了，因為以前大部分的研究只考慮民眾一段時間內的BMI，沒有考慮長期或者終生超重或肥胖對結直腸癌的關係。也就是所謂長期的「累積暴露測量」的概念，這種概念只用在吸菸與肺癌的關係，使用吸菸幾年，每天吸幾包的「包、年」的概念來量化終生暴露。然而對於其他癌症風險因素，通常沒有建立類似的概念。
因此德國海德堡癌症中心Li博士及他的同事使用一種新的方法來評估累積終生超重和肥胖與結直腸癌風險的關係。
 
這項研究包括30歲及以上首次診斷為結直腸癌患者5,635名和4,515名對照組，平均年齡分別為68.4和68.5歲。使用反映終生超重累積暴露量的指標進行評估超重和肥胖與結直腸癌風險的關聯。
 
研究人員根據參與者BMI的變化狀況計算了他們20歲至2021年的「超重或肥胖的加權年數」（WYO）。WYO定義為BMI減去25，也就是指每一年超重（eBMI）的累加值。如果BMI為25或更低，則超重累加值eBMI設置為零。
 
「超重或肥胖的加權年數」研究人員將它分成四個分位數，從年齡來分析，研究人員發現結直腸癌患者和對照組的平均BMI從20歲開始隨著年齡的增長而增加，並在70歲時達到最大值。與對照組相比，結直腸癌患者在每個十年期的年齡段BMI值顯著升高。同樣，在每個年齡段，患者的超重和肥胖患病率也都明顯高於對照組，也就是說，自20歲以後超重或肥胖是對結直腸癌在整個成年生命週期中持續累積的危險因素。
 
從超重或肥胖來分析，研究人員觀察到「超重或肥胖的加權年數」與結直腸癌風險之間存在關聯。與保持在正常體重範圍內的參與者相比，「超重或肥胖的加權年數」中每增加一個標準差，就會增加55%的結直腸癌發病風險。從「超重或肥胖的加權年數」的第一個四分位數到第四個四分位數分別增加25%、41%、60%和154%的結直腸癌發病風險。如果超重和肥胖分開來談，超重引發結直腸癌的風險增加了16%到36%，而肥胖的風險增加64%到106%。也就是說終生累積的超重量越嚴重，患結直腸癌的風險就越高，這種增加的準確性大於以前傳統方法只分析一段時期內的BMI超重對結直腸癌的影響。
 
總之，就如吸菸導致肺癌「包」、「年」的概念，用在體重過重與肥胖導致結直腸癌也要有過重的「量」和「累積時間」的概念。
 
這項研究顯示出「超重或肥胖的加權年數」與結直腸癌風險比在一段時期內測量超重有更強的相關性。也就是說20歲以後任何時間的超重和肥胖都會增加結直腸癌的風險。
由於終生超重和肥胖的根源通常來自兒童和青春期的缺乏運動和不良的習慣，所以維持兒童期、青春期和青年期正常的體重已經成為重要課題，尤其在台灣。

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癌症患者真的會增加心血管死亡的風險嗎？

保羅

2022 四月 15

 2020年醫界頂尖雜誌之一：自然通訊雜誌也談到，醫學的進步，隨著癌症特異性死亡率的下降和倖存人口的老齡化，致命性心血管疾病的風險會隨著壽命的延長而增加。儘管有些報導，但有關於癌症分期、診斷時間和癌症類型引發心血管疾病風險程度的資料還是不足夠。
因此加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學的Paterson醫學博士和他的研究團隊針對這些問題加以研究，它是回顧性的分析，包括來自加拿大艾伯塔省224,016名新癌症診斷病人中，2007年4月到2018年12月期間有73,360名死於心血管疾病，470,481名罹患非致命心血管疾病。
 
因此他加以分析以後，發現與沒有癌症的人相比較，癌症患者的心血管疾病顯著的增加33%心血管死亡風險，中風風險增加了44%、心力衰竭風險增加了62%，而肺栓塞增加了3.43倍，不過心肌梗塞的風險並沒有增加。
 
研究人員也發現風險程度因癌症分期、診斷時間和癌症類型而有所不同。
 
以癌症的類型來講，各種癌症的類型都會發生心血管疾病的風險，不過其中以泌尿生殖系統、胃腸道、胸部、神經系統和血管系統惡性腫瘤更容易發生這種風險。
 
如果以癌症的臨床分期而言，在診斷時屬於更晚期癌症的患者，心血管疾病的風險會增加，不過即使那些在早期被診斷癌症的病人，雖然程度較低，但是也要面臨這種風險。
 
至於癌症的診斷時間而言，心血管疾病的風險在癌症診斷第一年最高（從1.24倍到8.36倍），而十年後心血管疾病、心力衰竭和肺栓塞的風險還是持續存在。
 
總而言之，癌症患者顯著增加了心血管疾病的發病率和死亡率的風險，特別是在第一年風險最嚴重，不管癌症類型如何，屬於早期或晚期，第一年的風險最高。
 
由於癌症病患是屬於心血管疾病的高危險群，腫瘤醫師應該邀請心臟病專家以及中風血栓形成的神經科和血液學專家共同來照顧病人。

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淺談兒童惡性骨癌及軟組織癌

北榮兒童血液腫瘤科 洪君儀醫師

2022 四月 08

肉瘤(sarcoma)是指源自於身體支持組織的癌症，通常分成兩大類，即骨癌與軟組織癌。然而以肉瘤生長部位來說，幾乎全身各處都有可能生長，包括身體各處的皮下組織、軟組織、周邊神經組織、骨頭、關節軟骨等。若以組織病理型態來分，肉瘤的分類變得相當複雜，根據世界衛生組織分類，形形色色的肉瘤可多達一百種以上，也因此對於病理科醫師來說，肉瘤的診斷十分具有挑戰性。
肉瘤早期症狀與發生的部位有關。以原發自四肢的骨肉瘤為例，最常見於十多歲處於青春期的學生，出現膝蓋附近的持續性疼痛，尤其是夜間疼痛，症狀可長達三到四個月。初期家長發現病患走路一跛一跛地，以為是運動傷害，扭到腳等，直到患部(膝蓋附近)腫起後，才覺得不太對勁，帶小孩去看復健科或骨科。有時家長會以為是生長痛，有些病患甚至突然發生骨折，就醫後發現是病理性骨折，最後才被診斷為骨肉瘤。
 
若將台灣每年新診斷的癌症，依據發生人數由多至少排名，則整體肉瘤的排名是在二十名之後。換句話說，雖然肉瘤種類很多，但是每年由於許多種類的新診斷個案只有個位數，因此全部肉瘤人數加總後，約只占全台灣新診斷癌症個案數的1~2%而已。像這樣罕見的癌症除了診斷困難之外，由於數目稀少，隨之而來的問題是臨床試驗與藥物開發的困難，醫師治療經驗的累積也相當不容易。這種情況在美國或歐洲各國亦然，為了凸顯這些發生率很低的癌症的特殊性，在最近的大型國際會議中，將肉瘤進一步歸類為"罕見癌症(rare cancer)"，強調這群疾病的基礎研究與藥物開發不應被長期忽視。
 
若依據癌症的發病年齡將病患分組，區分成小兒、青春期、壯年及老年組，則會發現於兒童及青壯年族群的癌症中，肉瘤的排名大幅前進至前十名，成為這群年輕族群的常見十大癌症之一。也因為如此，兒科醫師看到肉瘤病患的機率會比內科醫師高出許多。
  
罹癌的青春期或壯年病患，面臨的心理與社會問題與兒童或老年人大不相同。台灣的學生課業壓力大，經常得考試、補習等，就醫後最擔心的事情常常是治療對於課業或升學造成的影響，無法與同儕一起畢業等。筆者經常被問到的問題包括: 我下個星期要期中(末)考怎麼辦?我下個月要基測了怎麼辦?我會不會被留級?不能畢業?
 
壯年病患適逢就業、就學、結婚生子等人生重要關卡，往往學業、經濟及家庭等問題齊聚一身，因此抗癌治療經常被迫中斷或延後，過程倍感艱辛。為了保存生育功能，患者可能於初診斷為癌症時，就必須決定是否存精或凍卵，這些決定往往與人生規劃有關，但是時間相當急迫，在化學治療前的短短幾天就得決定。
 
凍卵時機與女性的排卵週期有關，因此往往無法趕在化學治療開始前就完成，因此部分醫師會建議使用促性腺激素釋放激素（LHRH）之合成類似劑(如柳菩林、達菲林等藥物)，長期使用可抑制腦下垂體分泌黃體形成激素（LH），抑制卵巢功能，可能使得化學治療對於卵巢造成的不良影響降低，進而保護生殖功能。男性的存精過程則相對簡單，然而若病患年僅十多歲，心智年齡尚未成熟，尚無手動取精之經驗者，則可考慮會診泌尿科醫師，在麻醉情況下進行電刺激取精，然後凍存精子。在少子化的台灣社會背景下，生殖保護相對重要，需求量近年來也逐漸上升，然而上述方式無論是藥物或電刺激取精與凍精，都需要病患自費，病患與醫師可能需要及時討論，審慎評估，再共同決定。 
 
肉瘤的治療需要多重科別互相配合，才能達成完整治療。最常使用的治療方式如下：
1.手術切除：依據腫瘤部位可能需要骨科、胸腔外科、神經外科、一般外科、耳鼻喉科、或牙科等醫師為之。
2.化學治療與標靶藥物：控制遠端轉移，也有助於殺死原發部位的腫瘤細胞，一般是由腫瘤內科、或兒童血液腫瘤科醫師進行。可以在腫瘤切除手術之前、或術後進行。
3.放射治療：有助於控制原發部位的腫瘤。一般是腫瘤切除手術後，再由放射腫瘤科醫師進行輔助性放射治療。

 
手術切除與放射治療對於腫瘤原發部位的控制相當重要，有些腫瘤位於難以切除乾淨的部位，就算進行切除手術也可能會有部份殘留；如果是這樣的話，輔以術後放射治療的確有其必要。但是部分肉瘤如骨肉瘤，對於放射治療的敏感性差(效果差)，而且放射治療可能造成手術傷口癒合困難，增加感染的機率，並非每位病患都適合。另外，若是腫瘤體積過大或侵犯周圍神經血管，此時已無法在肢體保留的前提下進行完整腫瘤切除，應該審慎思考截肢手術的必要性。
 
截肢手術在華人社會是醫師難以啟齒的治療方式。有時病患的原發部位腫瘤很大，但是沒有轉移出去，醫師心中認為趁腫瘤尚未轉移前，進行截肢手術可能是最佳的治療方式，然而此時會陷入天人交戰，不知如何啟齒。而且病患與雙親知道後，往往難以面對這樣的壓力，無法抉擇，甚至轉院。
 
化學治療不但能讓腫瘤壞死，且能控制癌細胞從血液或淋巴系統蔓延出去(稱為遠端轉移)，高級別骨肉瘤(high-grade osteosarcoma)、伊汶氏肉瘤(Ewing sarcoma)、或常見的軟組織肉瘤如橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、滑液囊肉瘤(synovial sarcoma)等，這些肉瘤對於化學治療的反應相當好。然而，並非每種肉瘤都適合化學治療，例如低級別骨肉瘤(low-grade osteosarcoma)，這種肉瘤對於化學治療反應較差，治療以手術切除為主，一般不建議在首次治療就進行化學治療。對於復發之骨肉瘤、伊汶氏肉瘤，全身性的控制以第二線化學治療藥物為主，而復發之軟組織肉瘤除了第二線化學治療藥物外，健保有條件給付標靶藥物-福退癌，然而使用這個藥物前，需要事前送審，經由健保局通過後方能給付，且每次申請療程以三個月為限。
 
目前健保給付福退癌(pazopanib)的條件包括: 先前曾接受化學治療失敗的晚期軟組織肉瘤患者，病情若能接受手術治療者，須先經手術治療，且須排除胃腸道基質瘤、脂肪惡性肉瘤、橫紋肌惡性肉瘤、軟骨惡性肉瘤、骨性惡性肉瘤、依汶氏肉瘤、原發性神經外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumor)、突起性表皮纖維惡性腫瘤 (dermatofibrosarcoma protuberance)或具骨轉移的患者。
 
由於肉瘤的種類複雜，因此診斷也相對困難，目前最新版的世界衛生組織分類標準中，新增了許多分子診斷標準，也因此病患經常會被醫師詢問是否願意自費做腫瘤的基因檢測。事實上，確定診斷所必須的自費腫瘤基因檢測，費用可能從數千元至數萬元不等，視檢測項目而定。然而，也有其他相關檢查套組可以選擇，有些涵蓋數百個基因與免疫療法相關之生物標記等，還能篩選潛在有效的藥物，費用十分昂貴，通常高達十多萬元以上。病患考慮做這些檢測時，應該了解檢測之目的與自身的需求，與醫師討論後，再選擇最適合自己的檢測模式，並非愈貴愈好。
 
  總之，肉瘤可能發生於身體各個部位，在青壯年尤其常見，早期症狀不明顯，可能誤以為是生長痛或運動傷害。筆者希望學校及社會大眾、父母們都能認識肉瘤這樣的癌症，促進病患的早期就醫、早期診斷與早期治療，若能在疾病轉移出去之前就被診斷出來，將能大幅增加治療成功的機會。在台灣，目前已經有許多豐富的中文網路資源可以讓民眾參考，如中華民國兒童癌症基金會(https://ccfroc.org.tw)，中華民國骨肉癌關懷協會(http://www.ogs.org.tw)等。

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適度運動可降低「新冠病毒」確診後不良症狀

保羅

2022 四月 08

最近對新冠病毒（COVID-19）所進行的回顧性研究發現定期運動可以降低確診後的不良症狀，但是所使用的資料是確診者的自我報告，而不是客觀性的直接對確診者進行運動測量。
而由於這兩年COVID-19疫情流行期間，大部分的民眾跟確診者因為必須待在家中或隔離，空間被限制了，因此身體活動量明顯減少，是不是會增加感染風險及讓確診者的病情更加惡化？

南非Witwatersrand大學Patricios教授和他的研究團隊利用穿戴裝置、健身房出勤記錄及保險公司資料來研究身體活動與COVID-19確診者住院、住加護病房、需要呼吸器及死亡率之間的關係。

研究從2020年3月19日到2021年6月30日，直接測量65, 361名COVID-19確診者前兩年的身體活動資料，並且依據這些資料將身體活動量分成：「低活動量」（每個星期小於60分鐘，佔20.4%）、「適度活動量」（每個星期60至149分鐘，佔34.5%）及「高活動量」（每個星期大於150分鐘，佔45.1%）三組。

結果在參與者中有11.1%因COVID-19住院，有2.4%住進加護病房，1.3%需要呼吸器，1.6%死亡。研究發現與「低活動量」確診者相比，「高活動量」確診者的住院風險降低了34%，住加護病房的風險降低了41%，需要呼吸器的風險降低45%，死亡風險降低 42%。

即使是「適度活動量」（每星期運動60至149分鐘）確診者也能降低住院風險13%，住加護病房的風險降低20%，需要呼吸器風險降低了27%，死亡風險降低21%。

研究也發現到年齡較大、男性，以及罹患原發性高血壓、糖尿病和慢性腎臟病等慢性疾病的確診者更容易出現嚴重的COVID-19不良反應，但是「適度」身體活動和「高」身體活動可以降低慢性疾病確診者發生不良反應的風險，還可以對罹患愛滋病或類風濕性關節炎的確診者能有保護作用。

這一項大型的研究證明了「適度活動量」和「高活動量」的確診者可以比「低活動量」的確診減少COVID-19不良反應，即使是有慢性疾病的確診者。因此在疫情流行期間應該鼓勵民眾及罹患慢性疾病者定期運動，而不是限制身體活動，尤其對於高風險的族群。即使是小步小步走（運動），也能成為抵抗病毒的強大盾牌。

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磁振造影可以降低50%以上高危險群女性乳癌死亡率

保羅

2022 四月 08

像是女性帶有易感性基因BRCA1和BRCA2突變，會增加乳癌和卵巢癌的風險，知名女星Angelina Jolie的母親及阿姨在40幾歲罹患乳癌，就是發現是因為家族性帶有BRCA1基因遺傳，因此她將兩側乳房及卵巢切除做為預防性治療，最近也發現到女性帶有ATM、CHEK2和PALB2基因突變也會增加乳癌風險，要如何篩檢才能達到早期診斷、早期治療的目的？
華盛頓大學醫學院放射學助理教授Dr. Kathryn Lowry博士認為因為目前沒有研究文獻報告來指引有這些基因突變的女性什麼時候應該開始篩檢及如何進行篩檢，因為很難為這些女性制定篩檢指南。他和他的研究團隊評估利用乳房X光社攝影及磁振造影（MRI）對不同年齡帶有ATM、CHEK2和PALB2基因突變的女性進行篩檢的好處及壞處。

研究使用了「癌症干預和監測建模網路（CISNET)）」的「易感性相關的癌症風險估計（CARRIERS)）聯盟」和「乳癌監測聯盟」兩個模型來評估不同的篩檢方式，包括了32,247名乳癌病患和32,544名對照組，模擬從1985年出生帶有ATM、CHEK2或PALB2基因突變的美國女性，從25、30、35或 40 歲到74 歲進行年度乳房X光攝影和MR篩檢是否可以降低癌症死亡率。

根據模型分析預測帶有ATM基因突變的女性終生乳癌風險是20.9%，帶有CHEK2和PALB2基因突變的女性分別是27.6%和39.5%。而篩檢的儀器不同，降低乳癌的死亡率有不同。帶有基因變異接受篩檢者與不接受篩檢者相比，40到74歲接受乳房X光篩檢可以降低乳癌死亡率36.4%到38.5%。如果從35歲開始每年進行 MRI篩檢，然後再40歲時每年進行一次乳房X光攝影和MRI，可以降低乳癌死亡率54.4%到57.6%。

也就是使用MRI來篩檢這些高危險群女性比傳統乳房X光篩檢更有效果，而且MRI加上統乳房X光篩檢兩個合起來更有效，從30歲開始每年進行MRI篩檢，40歲後每年接受一次乳房X光攝影和MRI，可降低死亡率55.4%到59.5%。

從30歲開始MRI篩檢時，從 30歲和40歲開始每年進行一次乳房X光攝影並沒有顯著降低平均死亡率，反而會增加篩檢的偽陽性。但是更早開始接受MRI篩檢也有其缺點，模擬預測了每1000名女性中偽陽性篩檢結果和良性者活檢的數量，結果發現每名女性大約有四個偽陽性篩檢結果和一到兩個良性腫瘤活檢。

總之從這項研究可以得知從30到35歲開始每年進行一次MRI篩檢，在40歲時每年進行一次MRI篩檢和乳房X光攝影，可以降低帶有ATM、CHEK2和PALB2基因突變的女性乳癌死亡率50%以上。目前NCCN的建議是帶有PALB2基因突變的女性從30歲開始接受篩檢，ATM和CHEK2的女性從40歲開始接受篩檢，但是從此研究發現在30至35歲就開始MRI篩檢對帶有這三種基因突變的女性有幫助，但是在40歲之前接受乳房X光篩檢卻沒有降低死亡率反而增加了偽陽性。

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年輕時過量飲酒一輩子會籠罩在癌症風險裡

保羅

2022 三月 31

最近墨爾本大學Harindra Jayasekara博士和他的研究團隊發表了一個研究報告，資料來自前瞻性墨爾本協作群體研究，納入從1990年到1994年22,756名女性和 15,701名男性來評估終生飲酒軌跡和酒精相關癌症的風險。
他們將女性分成三種不同的終生飲酒軌跡：
1. 終生戒酒（佔39%）
2. 穩定輕度飲酒（54%），每天消耗0到19克酒精。
3. 增加中度飲酒（7%），從20到29歲每天消耗20克酒精，隨著年齡增加而增加飲酒量，在50到59歲每天消耗接近40克酒精。 

男性更複雜，分成六種不同的的終生飲酒軌跡：
1. 終生戒酒（佔14.3%）
2. 穩定輕度飲酒（51.5 %），每天消耗0到19克酒精。
3. 穩定中度飲酒（20.4%），每天消耗20到39克酒精。
4. 增加重度飲酒（6.6%），在20到39歲時每天30至59克，到40到49歲每天60克。
5. 早期減少重度（5.1%），在20到39歲時每天大量飲酒60克以上，以後隨著年齡慢慢減少，到60至69歲時才形成穩度輕度飲酒的習慣。
6. 晚期減少重度（2.2%），大量飲酒到60至69歲，在70歲時才減少。

女性的「終生戒酒」者是男性的三倍以上（39% vs. 14%）。

在追蹤的女性485,525人年及男性303,218人年中診斷出3092例與酒精相關的癌症，在男性中有789例，最常見的是結直腸癌佔了83%。

對男性而言，與「終生戒酒」者相比，大量飲酒每天攝取60克酒精會增加與酒精相關的癌症風險，增加最多的是「早期減少重度」和「晚期減少重度」兩種，分別增加了75%及94%的風險，而「增加重度飲酒」也增加45%的風險。而「早期減少重度」和「晚期減少重度」也與結直腸癌風險增加有關，分別增加56%及74%，增加重度飲酒也增加了36%的風險。
而在女性追蹤的485,525人年中有2303例被診斷出與酒精相關的癌症，最常見的是乳癌（64%）和結直腸癌（31%）。而對女性而言，跟「終生戒酒」者相比，「增加中度飲酒」者會增加25%與酒精相關癌症風險。「增加中度飲酒」會增加30%的乳癌風險及23%結直腸癌風險。

而且跟「終生戒酒」者相比，在年輕時大量飲酒，即使在中年開始停止或減少喝酒（男性「早期減少重度」跟「晚期減少重度」）或是繼續增加飲酒量（男性「增加重度飲酒」跟女性「增加中度飲酒」）都會增加癌症風險。

因此年輕時酗酒到了老年時才要將飲酒量降低仍然會增加酒精相關的癌症風險，最好的方式就是終身戒酒，特別在20歲到29歲時盡量少喝，這樣就可以減少晚年罹患癌症的風險 。

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癌症病人要注射冠狀病毒疫苗嗎？打了兩劑還要再打第三劑嗎？

保羅

2022 三月 31

針對高死亡率的冠狀病毒感染目前沒有很好的治療方法，唯有注射冠狀病毒疫苗可以預防感染以及降低感染後的病情惡化。
至於免疫力受損的癌症病人，特別是血液惡性腫瘤病患，是不是要接受病毒疫苗注射呢？注射以後真的有效嗎？
 
在2021年曾經報導過，白血病患者接種兩劑冠狀病毒疫苗後，抗冠狀病毒抗體的血清轉化率為52%，而實體癌患者的血清轉化率為90%，也就是說實體癌在第二劑疫苗注射後的反應率高於血液惡性腫瘤，不過他們的研究病人人數太少以至於準確性有所懷疑。
 
在今年（2022年）芝加哥大學醫學院Sakuraba博士的研究團隊為了評估癌症患者對冠狀病毒疫苗接種後的血清反應，統合分析了16項觀察性研究，共有1,453名癌症患者加以分析。他們大部分接受mRNA疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）。在單劑和兩劑抗冠狀病毒疫苗注射後，呈現血清反應的比例分別為54.2%和87.7%。進一步分析後，與實體癌患者相比，血液系統疾病在第二劑疫苗後的反應率較低（分別為63.7%和94.9%），這與血液惡性腫瘤亞群（慢性淋巴性白血病、淋巴瘤）以及用不同的治療方法（抗CD20抗體、激酶抑制劑和CAR-T療法）有關，這些亞群的治療方法免疫力較差。相反的，接受化學治療、免疫檢查點抑制劑和激素療法的大部分實體癌反而有較高的反應率。
 
從上面的研究我們知道，慢性B細胞白血病和淋巴瘤病患接受兩劑疫苗後的血清轉化率較低，其中甚至於沒有抗體反應。那我們是不是要給這些病人注射第三劑呢？
 
兩個禮拜前，法國昂蒂布中心醫院腫瘤內科Re博士將他們的臨床研究報告提出來，可以給我們做為參考。它是一個觀察性研究，收納了13名淋巴性白血病、14名B細胞淋巴瘤和16名多發性骨髓瘤，共有43名病人，他們使用第三劑疫苗後評估分析冠狀病毒的「抗棘蛋白抗體」(也就是疫苗抗體)和「中和抗體」的「體液性免疫」和T細胞反應的「細胞性免疫」，觀察這兩種免疫系統是否有提升。
 
在43名病患中，第三劑前的「抗棘蛋白抗體」滴度陽性（濃度上升）的25名患者，其中有23名患者在打第三劑後「抗棘蛋白抗體」和「中和抗體」都持續上升。另外的18名（42%）最初打了兩劑後血清反應呈現陰性，即使打了第三劑還是陰性。令人鼓舞的是第三劑增加了整個群體中干擾素γ分泌的中位數，並對一部分打了兩劑後血清反應陰性患者中也可以檢測到干擾素γ的分泌，也就是說，第三劑可誘導抗原特異性「細胞免疫」反應，可能可以在體內長期維持免疫記憶功能。
 
「抗棘蛋白抗體」與「中和抗體」有明顯的相關性，打完第三劑後，「中和抗體」的患者人數從44%增加到84%，而且抗體反應的中和能力提高到95%以上，這表示他們的體液反應可以跟接受兩劑的健康人一樣，可以增加保護力。
 
整體來講，雖然癌症患者，特別是血液B細胞惡性腫瘤患者，對冠狀病毒疫苗的反應較低。但是打了第三劑疫苗後，「體液性免疫」及「細胞性免疫」反應都會提高，即使是對於注射第二劑疫苗後血清反應呈現陰性的病人也會提高他的「細胞性免疫」。因此，我們還是鼓勵癌症病人接受冠狀病毒疫苗，而且要打完第三劑，以減少冠狀病毒的感染以及降低感染後的惡化程度。
當然對於癌症患者，特別是血液惡性腫瘤病人，應該繼續遵循安全措施，即使在打完疫苗後也要戴上口罩、與一般人保持適當距離、減少群聚，也就是建議要實施額外的預防策略。

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威爾姆氏瘤

林口長庚 江東和主任

2022 三月 31

儘管威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)是最常見的兒童腎臟惡性腫瘤，但它是一種相對罕見的腫瘤，許多患者在合作研究小組中接受治療。近幾十年來，被診斷患有威爾姆氏瘤的兒童的預後顯著改善，5年存活率從 1975-1979年的75% 提高到 2003-2009年的90% 。COG 和SIOP 治療威爾姆氏瘤的目標都集中在透過放射線治療和化療藥物(Doxorubicin)的使用來提高治癒率和盡量減少毒性。雖然 COG（前期手術）和 SIOP（前期化療加延遲手術）的手術時機不同，但兩者都是有效的策略並且具有相同的生存率。在 SIOP 試驗中，接受放射治療的患者較少，但劑量較高。生物標誌物（如 1q gain）的預後意義和新放射技術（如強度調控放射治療）的臨床結果將在進行的臨床試驗中確定。化療藥物的選擇和放療的選擇取決於風險分類。例如，在SIOP中，腎腫瘤根據初始化療和腎切除術後的組織學分為低風險、中風險或高風險。分期基於腫瘤超出腎臟、腫瘤溢出或破裂、淋巴結、腹膜或血液擴散。10%到20%的病例存在遠處轉移，其中肺部是主要擴散的部位。在大約5%的威爾姆氏腫瘤患者中檢測到同步性雙側疾病。先前研究的數據表示，不良組織學 (UH)（間變性）威爾姆氏瘤約佔小兒腎腫瘤的5%至10%。
經修訂的SIOP既往病例兒童腎臟腫瘤工作分類
低風險 (LR) 中胚層性腎瘤
囊性部分分化腎芽細胞瘤
完全壞死的腎芽細胞瘤
中等風險(IR) 腎芽細胞瘤：上皮型
腎芽細胞瘤：間質型
腎芽細胞瘤：混和型
腎芽細胞瘤：退化型
腎芽細胞瘤：局灶性不發育
高風險(HR) 腎芽細胞瘤：胚芽型
腎芽細胞瘤：瀰漫性間變
腎臟亮細胞癌
惡性腎臟類橫紋肌瘤
在美國通過COG國家威爾姆斯瘤研究 (NWTS)制定的指南包括以下五個階段：
I期 癌症僅在一個腎臟中發現，完全包含在腎臟內，可以通過手術完全切除。
II期 癌症已經擴散到受影響腎臟以外的組織和結構，例如附近的脂肪或血管，但仍可以通過手術完全切除。
III期 癌症已經擴散到腎臟區域以外的附近淋巴結或腹部其他結構，腫瘤可能會在手術前或手術期間溢出腹部，或者可能無法通過手術完全切除。
IV期 癌症已經從腎臟擴散到遠處的結構，例如肺、肝臟、骨骼或大腦。
V期 在兩個腎臟（雙側腫瘤）中都發現了癌細胞。
根據美國第五期國家威爾姆氏瘤研究的報告(NWTS)-5表示，染色體 1p 和 16q雜合性缺失(LOH)患者的預後較差。目前的COG風險分層系統利用分期、組織學、年齡、腫瘤重量、肺結節反應和染色體 1p和16q的雜合性缺失。最近的研究還表示，1q增益和染色體11p15甲基化模式具有預後意義。此外，支持殘留胚細胞絕對體積的預後意義的數據以及胚細胞的生物標誌物已導致將它們納入在未來 SIOP 研究的風險分層中。
 
1.手術
手術是威爾姆氏瘤的主要治療方法，最常見的手術稱為根治性腎切除術。腫瘤切片和術中溢出與局部失敗風險增加有關。這導致該患者在兒童腫瘤學組織研究中升級為 III 期，除了雙側威爾姆氏瘤的組織學確認外，需要進行局部放療。對於大多數極低風險 (VLR) 患者（< 2 年，I 期威爾姆氏瘤預後良好組織型，腎臟和腫瘤重量 < 550 g），單獨手術是足夠的治療方法。在兒童腫瘤學組織研究AREN0532 中，中位隨訪 80 個月時，估計的 4 年結果無事件存活率(EFS) 為 89.7%，整體存活率為 100%，證明腎切除術後單獨觀察是合理的。
 
2.放射治療
威爾姆氏瘤與其他實體瘤一樣，放療 (RT) 用於改善局部控制和治療轉移性疾病部位。放射治療通常是治療更晚期威爾姆氏瘤（III、IV 和 V 期）以及一些具有間變性組織學的早期腫瘤治療的一部分。局部威爾姆氏瘤兒童的輔助放療取決於術前化療和手術後的腫瘤分期和病理結果（肉眼殘留病灶、陽性和緊密切緣、腫瘤溢出、淋巴結受侵犯和耐藥性的腫瘤細胞）以及組織學風險分層。


3.化學治療
幾十年來，I 期和 II 期病理屬 favorable history以及 III 和 IV 期favorable history的標準化療方案分別是EE-4A 方案（vincristine和dactinomycin）和 DD-4A 方案（vincristine, actinomycin-D, 和dactinomycin）。間變性預示著威爾姆氏瘤患者的預後較差，接受放射治療和通常更積極的化學療法治療。SIOP-2001 試驗數據的分析顯示，在不使用doxorubicin的情況下，II 至 III 期中等風險威爾姆氏腫瘤的結果無事件存活率沒有顯著的小幅下降，並且沒有影響整體存活率。因此，SIOP-RTSG Umbrella方案中大多數 II-III 期中等風險腫瘤患者的新標準方案是vincristine和actinomycin-D，不加doxorubicin。

未來研究方向
除了 1p 和 16q 都存在雜合性缺失外，1q 增益也被證明是較差生存率的預後生物標誌物。4淋巴結陽性和雜合性缺失1p 或雜合性缺失16q 的存在也被證明在 III 期平順型患者中具有更差的結果。即使在患有 VLR 疾病的患者中，11p15 甲基化等分子改變也已被證明與復發風險增加相關。通過 COG 和 TARGET（產生有效治療的治療應用研究）計劃進行的全基因組測序工作已經產生了以前無法識別的突變，例如 BCOR 和 DNA 拷貝數變化，例如 1q 增益和 MYCN 擴增。不幸的是，這種改進的理解和風險分層將患者分成越來越小的亞組，如果不加強合作，就很難研究已經很少見的腫瘤。為此，COG、SIOP 和其他研究小組正在採取舉措分享結果、原始數據和組織樣本。

隨著分子研究技術的進步，影像學、外科手術和放射治療的進步也在不斷地取得。擴散加權磁共振成像已被證明有助於識別高危胚型威爾姆氏腫瘤，並可納入雙側 威爾姆氏瘤術前化療反應的評估。微創和腎元保留手術(NSS)也正在成為經過精心挑選的患者的可行選擇。諸如強度調控放射治療(IMRT) 等放射技術的進步使得在實施全肺放射時可以研究心臟迴避策略。同樣，在轉移性疾病的肝臟照射期間，使用強度調控放射治療可能能夠節省周圍的正常組織。放射治療的這些進展將在未來的 COG 研究中進行調查。質子治療也已在計算機中進行了研究，以保留威爾姆氏腫瘤患者的關 

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