三高患者常見皮膚問題及治療

汐止國泰綜合醫院皮膚科俞佑主任

2022 六月 01

代謝性症候群(俗稱三高)通常包括高血脂、高血壓、高血糖、體重過重等等。除了內科疾病之外，其實這些病友也比一般人更容易合併皮膚疾患，只是經常被忽略了。筆者在此由淺談學理開始，接著討論常見皮膚疾患與代謝症候群的關係，最後再介紹一些三高患者(特別是糖尿病患者)特有的皮膚疾患。

三高不只是內科疾病，而是全身性的發炎性疾病

皮膚是人體最大的器官，它的健康狀態會受到外因(如日曬、抽菸)及內因(如慢性疾病)的影響而隨之變化。最近發表的國外學術研究以高頻超音波掃描比較健康人及三高患者的皮膚，發現在三高的患者，表皮會比健康人來的更薄且密度較疏鬆。這是因為三高患者身體長期處於慢性發炎狀態，過高的發炎性細胞激素會促使細胞間質及膠原蛋白加速分解，使皮膚加速老化鬆弛；並且，促進糖化終產物（Advanced glycation end products，AGE），一種發炎性物質的囤積，產生後續更多的自由基和發炎反應，造成惡性循環。這是三高患者與皮膚疾病之間連結最強烈的證據。

常見皮膚疾患與代謝性症候群的關係

越來越多的研究顯示，許多皮膚疾患都與代謝性症候群有關連性。以下，就最重要且具代表性的幾種皮膚疾患來做介紹。

關聯性	皮膚疾患
強	黑色棘皮病 青春痘 化膿性汗腺炎 乾癬
中	皮膚息肉(贅疣) 雄性禿 異位性皮膚炎 糖尿病性類脂質漸進性壞死 (Necrobiosis lipoidica dibeticorum)
弱	貝塞特氏病(Behce t's disease) 發疹性黃色瘤(eruptive xanthomas) 糖尿病性硬腫病(scleredema diabeticorum) 慢性蕁麻疹 環狀肉芽腫 狼瘡 復發性口瘡 酒糟性皮膚炎 修格蘭氏症候群(乾燥症) 白斑 血管炎 扁平苔癬

◼乾癬

乾癬又稱「牛皮癬」或「銀屑病」，特色是多發性界限分明、表面有顯著銀白色脫屑的紅色斑塊，對美觀有很大的影響。全世界有2-5%的人口均為乾癬所苦。 許多乾癬患者都有三高或是肥胖的困擾。據統計，20-50%的乾癬患者均有代謝性症候群，而其中又以肥胖與乾癬的關聯性最強烈。

 

近年來，所謂「乾癬進行曲」的學說漸漸為醫界廣為接受，亦即乾癬及肥胖共同引發全身性的發炎性細胞激素增加，形成胰島素阻抗(Insulin Resistance)，造成糖尿病、高血壓、高血脂等問題。同時，全身性發炎反應亦會產生血管內皮細胞的損傷，進而引發心血管疾病。

 

因此，在治療乾癬患者的時候，務必會強調減重的重要性。同時，若合併三高也需要積極處理。就皮膚科的治療方式來說，由輕度到重度分別可考慮外用的類固醇、維生素D、A酸藥膏、窄波紫外線照光治療、口服免疫抑制劑(methotrexate, cyclosporine)或口服A酸，以及注射新型生物製劑等。

◼化膿性汗腺炎

化膿性汗腺炎是大汗腺的反覆發炎性疾病。所謂大汗腺，主要分布於鼠蹊部、腋下、生殖器官周圍、乳房下緣以及臀部等等。罹患化膿性汗腺炎的人，會在這些地方反覆產生疼痛難當的膿瘍、囊腫，久而久之甚至變成瘺管和疤痕組織，苦不堪言。肥胖、抽菸、反覆摩擦是引發化膿性汗腺炎的重要成因。根據統計，全世界有1-4%的人口罹患化膿性汗腺炎，其中女性又是男性的三倍，不管對外觀還是生活品質都是很大的衝擊。

 

據統計，超過五成的化膿性汗腺炎患者均有代謝性症候群，這個比例甚至比乾癬來得更高。由於超過四分之三的化膿性汗腺炎患者均有肥胖的困擾，故目前認為此疾病與三高的關聯，一大部分可能來自過多的脂肪組織分泌大量的發炎性細胞激素，引起全身性的發炎反應使三高惡化。

 

在治療層面，一樣必須由生活習慣的改善做起，減重戒菸和三高的控制，口服metformin來改善胰島素阻抗均有相當助益。皮膚科方面，由輕度到重度依序可從外用抗生素(clindamycin)、口服抗生素(tetracycline類或clindamycin + Rifampicin)、外科病灶廣泛性廓清切除術或注射生物製劑(adalimumab)等。

◼異位性皮膚炎

異位性皮膚炎是一個慢性反覆發作、有個人或家族過敏性疾病體質(包括過敏性鼻炎、氣喘等)、有特定好發部位且合併劇癢的皮膚疾患。臨床表現在急性期以紅疹、脫屑、流湯流水為主，慢性期則以反覆搔抓引起的苔癬化甚至結節來表現。異位性皮膚炎在全球兒童的盛行率達20-30%，這當中又有四分之一會延續到成人期。

 

異位性皮膚炎影響的層面既廣且深，絕不僅限於皮膚。根據研究，患者較健康人有較高的機率罹患精神疾病(如焦慮、憂鬱、注意力不全或過動)、感染症、自體免疫疾病、青光眼及白內障、血液腫瘤及代謝性症候群。最近的研究也表明患者罹患心血管疾病、心肌梗塞及中風的比例均較一般人更高。不過目前因果關係仍不明朗，亦有可能是患者因搔癢導致睡眠障礙、參與戶外活動或運動受限、長期使用類固醇等因素間接造成三高的發生或惡化。

此的治療照護需要耗費極大的心力。從基本的保濕及刺激物的避免，到外用藥物(類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑、

第四型磷酸二酯酶抑制劑)，窄波紫外線照光治療，口服免疫抑制劑(azathioprine, methotrexate, cyclosporine)，以及最進階的注射生物製劑(dupilumab)或口服JAK小分子標靶藥物(baricitinib, upadacitinib)等。飲食及生活習慣的調整對於異位性皮膚炎特別是合併三高的患者有莫大的助益。

三高患者特有的皮膚疾患

◼黑色棘皮病

好發於糖尿病或肥胖患者的後頸部，以及其他皮膚皺褶部位(腋下、胯下等)，表現為棕黑色絨布皺褶樣的變化，經常合併息肉(皮膚贅疣)。主要成因是在胰島素阻抗的狀態下，過量的胰島素結合在表皮細胞的IGF受器上，促進表皮細胞增生。治療並不容易，最重要的還是基礎血糖控制及減重。

◼糖尿病手部症候群(Diabetic cheiroarthropathy/limited joint mobility syndrome)

由於手指皮膚及軟組織的增生，導致手部關節活動受限。若做合掌祈禱的動作，會發現雙掌無法完全合攏，稱作Prayer Sign。並且，手部皮膚呈現紋路減少、光澤增加的蠟狀外觀。糖尿病的病程越久，血糖控制越不良，則越容易有糖尿病手部症候群。治療首重積極控制血糖。

◼糖尿病性硬腫病(Scleredema diabeticorum)

大多好發在長期罹患糖尿病且合併肥胖的患者。臨床表現為上背部皮膚無痛性增厚、感覺遲鈍，外觀看起來呈蠟狀或橘皮狀。這是由於纖維母細胞分泌過多的膠原蛋白和醣胺聚醣(黏多醣)，大量沉積在皮下所致。治療以減重及物理治療為主。

◼發疹性黃色瘤(Eruptive xanthomas)

數量龐大的多發性1-4mm黃棕色丘疹，散佈在臀部和四肢伸側。通常合併嚴重的高三酸甘油酯血症(經常是>1000 mg/dL，正常為150mg/dL以下)與糖尿病。只要能積極控制血脂肪和血糖，六到八周內就能顯著改善病況。

◼糖尿病性潰瘍

據統計，15-25%的糖尿病患者都有足部潰瘍。糖尿病患者需要截肢的機率較正常人高出10-30倍! 在所有糖尿病足部潰瘍的患者中，最終14-24%需要截肢，因此，積極的應對與治療可說是重中之重。糖尿病性足部潰瘍好發在足部骨頭突出的部位，常常是在胼胝(雞眼)的中央形成的。主要的成因包括糖尿病神經病變、身體對承受壓力的反饋變差、糖尿病患者免疫力較差一旦有傷口感染難癒等。患者每天檢查足部有無傷口或感染，經常修剪指甲，勿用太熱的水洗澡，經常使用保濕產品，避免自己修剪雞眼，盡量穿著襪子避免赤足等。治療首先須釐清有無周邊血液循環不良的狀況，考慮清創以及減壓等。目前亦有許多新型敷料、人造皮膚以及重組血小板衍生生長因子(Recombinant Platelet Derived Growth Factor, rPDGF)等先進治療可供選擇。

◼糖尿病性類脂質漸進性壞死(Necrobiosis lipoidica diabeticorum)

患者常於小腿前側出現境界分明、黃棕色的斑塊，上面呈現微血管擴張、皮膚萎縮如瓷器冰裂紋般的變化，偶爾合併潰瘍。女性較男性來得多。雖然臨床上並不常見，但一旦看到幾乎就是指向糖尿病。治療上相當棘手。

◼糖尿病性皮膚病變(Diabetic dermopathy)

在糖尿病患者非常常見的皮膚變化(約三分之一的患者都有)，在雙側小腿前側出現多處棕黑色無症狀斑塊。在長期罹患糖尿病的患者最常出現。

◼糖尿病性皮膚大皰（Bullosis diabeticorum）

在沒有受傷或刺激的狀況下，下肢突然出現無症狀大型水泡。成因可能與糖化終產物(AGE)囤積在皮下造成皮膚變得脆弱有關。通常無需特別治療，數周才能自行癒合。

結語

皮膚就像一面鏡子，反照出身體內部器官的許多問題。見微知著是皮膚科醫師終身努力不懈的目標。願皮膚科醫師與內科醫師能一同攜手，為三高患者的福祉齊心努力。 

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為什麼罹患肺癌女性的壽命比男性長

保羅

2022 六月 01

這些都是指一般人而言，那罹患癌症的女性的存活期會比男性長嗎？是性別影響或環境影響了壽命呢？在2020年疾病控制和預防中心的報告顯示肺癌發生率在世界上不同洲有性別差異，在北美和大洋洲的女性肺癌發生率高於男性，分別是35.7比30.1和27.4 比21。在其他洲，女性發生率不到男性一半，由於不同的地區有不同的生活方式可能會影響男性和女性的肺癌發生率，那麼對於肺癌的存活期是不是也受地區影響？

澳洲雪梨大學Yu與Canfell教授和他們的研究團隊在澳洲進行了一個大型前瞻性的研究討討肺癌的存活期是不是有性別上的差異。

研究從2006年至2009年收納45歲以上被診斷罹患肺癌的病患進行了一項大型前瞻性調查來分析男性跟女性跟肺癌的生存差異，研究追蹤至2015年12月。共有1130名參與者被診斷出患有肺癌，包含了488名女性和642名男性被診斷出為肺癌。

分析發現女性比男性在診斷時更年輕，所以合併症更少，教育程度雖然低，但是從不抽菸或很少吸二手菸，被診斷罹患肺癌的男性只有8%從不抽菸，但是女性有23%，女性也比男性確診後6個月內更頻繁地接受手術，分別為25%和17%。病理學診斷上，可以用標靶治療的肺腺癌女性發生率比較高。

整體來說，男性死於肺癌的風險比女性增加了43%，女性的存活期比男性更長（1.28年 vs. 0.77 年）。另外與治療相關因素方面，如對化療的反應、標靶治療、診斷後6個月內接受手術等差異都能解釋為什麼女性與男性有50%的性別生存差異。而女性與男性的生活方式與腫瘤相關因素分別有28%和26%生存差異。

研究也發現從組織學亞型、癌症分期、癌症治療和抽菸狀況來比較，女性的存活期都比男性長。

要解釋這種現象的另外一點原因可能與女性的免疫力較強有關！在2021年時Fan博士的研究了男性和女性與肺腺癌在腫瘤免疫微環境中的差異，發現女性腫瘤微環境中的免疫功能和記憶B細胞的密度比男性肺腺癌還要好，因此女性擁有更好的總體生存率。同樣在2021年Vavalà博士的分析中也發現女性比男性有更強的先天性和適應性（後天性）免疫反應，因此感染或癌症的發病率較低，但全身性自身免疫性疾病的發病率較高。

總而言之，從這項研究來看女性的存活率比男性高，除了先天的因素之外，主要原因是因為治療方式差異及生活方式有關，因此只要能改變生活方式，例如像是戒菸等，也能延長男性罹患肺癌後的存活期。

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為什麼大多數吸菸者不會得到肺癌

保羅

2022 六月 01

但是為什麼抽菸者只有10到20%會罹患肺癌？以前要從事這一種研究遭遇到的困難是無法準確量化正常細胞中的突變，一直到2017年美國紐約阿爾伯特愛因斯坦醫學院遺傳學系Vijg教授和他們的研究團隊才克服了障礙，開發了能對單個細胞的整個基因組進行測序的SCMDA技術，能準確量化正常細胞中的突變。

Vijg教授與Huang博士和他們的研究團隊募集了14名11至86歲的從不抽菸者與19名44至81歲的抽菸者，在抽菸者中最多抽了116「包年」，而一「包年」等於一年間每天抽一包菸，116 「包年」如果以抽菸20年來計算等於是每天抽菸5.8包。

在19名抽菸者中有14人被診斷出肺癌，但是非抽菸者只有1人，研究人員使用SCMDA技術 比較了兩種人群的正常肺上皮細胞的突變情形，而這些細胞都是從接受支氣管鏡檢查的病患收集的，這些肺細胞可以存活數年到數十年，因此產生的突變會隨著年齡和抽菸而累積。

分析結果發現，抽菸者比不抽菸者在肺細胞累積更多的基因突變，在抽菸者肺細胞中檢測到的細胞突變數量隨著抽菸「包年」數的增加呈現直線上升，因此增加了罹患肺癌的風險，這說明了為什麼不抽菸者罹患肺癌的人數較少，而10%到20%的終生抽菸者會導致罹患肺癌的原因之一。

研究也發現了一個有趣的現象，觀察到抽菸者劑量依賴性的突變頻率在 23「包年」左右停止上升了，不論是重度抽菸者或輕度抽菸者對於突變負擔沒有顯著差異，這種現象也與癌症發病率無關，因為癌症患者的突變頻率與沒有罹患癌症者沒有明顯的差異。也就是說這些抽菸者即使大量抽菸，但仍能長時間存活，因為他們對誘導突變擁有較強的復原力來修復DNA損傷，因此抑制了進一步的突變累積。

這相研究可能提供了老菸槍一個不願意戒菸的理由，但是究竟他們是屬於10%到20%會罹患肺癌風險的那一群？還是不會發生肺癌的幸運者？目前都沒有檢測方式可以區別；而且從表觀遺傳學的角度來看，一切不好的表觀基因會遺傳給下一代，但是你的下一代可能沒有較強的修復DNA損傷的能力，就算不抽菸也可能會增加肺癌的風險，所以最好的方法還是戒菸。

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癌症免疫治療導致之皮膚副作用與治療

北榮皮膚部 李嘉倫/陳志強醫師

2022 五月 27

免疫治療，是一種有別於傳統化療的新型癌症治療方式。目前，免疫治療藥物大多為免疫檢查點抑制劑，亦即針對包含Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)、Programmed cell death protein 1 (PD-1)、Programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1)等受器進行抑制。其原理在於透過抑制免疫檢查點，達到免疫細胞活性的增強，進而使免疫細胞有效辨識並消除人體內的腫瘤細胞。

目前已經有許多證據指出，免疫治療能運用在晚期黑色素細胞癌、肺癌、泌尿上皮癌、與頭頸癌等癌症。免疫治療也在許多國外的醫學會(包含美國、歐洲、日本)被列為治療準則之一，在台灣也廣泛地被運用當中。許多新興的醫學研究和臨床試驗也正嘗試擴大免疫藥物在其他部位癌症的適應症，希望能為癌症病友提供更豐富的治療選項。然而，免疫治療並非完美的仙丹。就和其他藥物一樣，免疫治療的使用仍有可能產生相關的副作用。在這其中，最常見的即為皮膚相關的副作用。有鑒於此，本文整理了免疫治療導致之皮膚副作用，以及相對應的治療。希望本文的介紹能夠幫助大家更認識免疫治療，也能夠給予癌症病友充分的衛教，來早期發現自己身上可能出現的皮膚不良反應。

 

本文所介紹的皮膚副作用包含：皮膚搔癢症、發炎性皮膚病、自體免疫水泡疾病、白斑樣色素缺失、黏膜相關副作用、頭髮和指甲相關副作用、與其他罕見皮膚副作用。

 

一、皮膚搔癢症

根據統計，每五個使用免疫藥物治療癌症的病人中，就會有一個出現皮膚搔癢症。皮膚搔癢症約在使用三個循環的免疫藥物後出現，可能合併皮膚乾燥、或是其他種類的皮膚副作用。其好發在軀幹與下肢，也可能以結節性癢疹(Purigo nodularis)的樣態呈現。第一線的治療包含口服抗組織胺或合併外用的類固醇。在症狀比較嚴重的病人中，可以選擇冷凍療法、口服γ-氨基丁酸(GABA)抑制劑、口服選擇性血清素再回收抑制劑(SSRI)、口服類固醇、甚至生物製劑。

 

二、發炎性皮膚病

發炎性皮膚疾病是最常見的皮膚副作用，其臨床表現非常廣泛，包含非特異性的斑丘疹樣變化、乾癬樣變化、濕疹樣變化、與苔癬樣變化。斑丘疹樣變化約在使用藥物的三到六周後出現，常常合併皮膚搔癢症，並出現在軀幹與四肢的伸側。濕疹樣變化則會產生大小不一的圓型斑塊，好發在有過敏體質的病人中。苔癬樣變化約在使用藥物的六到十二周後出現，以扁平且發紫的斑塊表現。乾癬樣變化則好發在原本有乾癬的病人中，但也可能在沒有乾癬病史的病人中產生。其他罕見的發炎性皮膚副作用包含肉芽腫樣皮膚炎、痤瘡型皮疹。根據Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)指引，可以將副作用依照嚴重程度分成三個等級：第一級(體表面積小於10%或是沒有明顯症狀)、第二級(體表面積10-30%、或體表面積大於30%但無症狀)、第三級(體表面積大於30%合併中等或嚴重症狀)。第一級的病人無須中斷免疫藥物的使用，治療上可以合併外用類固醇。第二級的病人也無須中斷免疫藥物，治療上除了合併強效的外用類固醇，也可以在外用藥物成效不佳的病人中選擇口服類固醇或是紫外線的照光治療。而針對不同類型的皮膚變化，治療上也有相對應的系統性藥物能夠做選擇。例如乾癬樣變化可以使用Apremilast、痤瘡型皮疹和苔癬樣變化可以使用口服A酸(Acitretin)、肉芽腫樣皮膚炎可以使用奎寧類藥物(Hydroxychloroquine)。第三級或是對治療反應效果不佳的第二級病患，則需要和皮膚科醫師與腫瘤相關專科醫師討論。一般會建議病患中斷使用免疫治療，輔以系統性類固醇治療。其他的治療選項包含生物製劑、口服Doxcycline、與口服奎寧類藥物(Hydroxychloroquine)。

 

三、自體免疫水泡疾病

自體免疫水泡疾病可能在使用免疫藥物之後被誘發，最常見的疾病為類天皰瘡。類天皰瘡平均約在使用藥物的十三到十六周後出現。少數個案可能在更久之後，甚至是完成免疫治療療程之後才發作。患者一開始會有全身搔癢的情況，隨後產生全身性水泡。治療和一般的類天皰瘡相同，包含外用類固醇、口服類固醇、傳統免疫抑制藥物、與生物製劑。

 

四、白斑樣色素缺失

文獻中指出約有11-25%的後期黑色素細胞癌病人，在使用免疫藥物 (anti-CTLA-4 和anti-PD-1藥物)後會誘發白斑的生成。其臨床表現大多為在身體光照處的部位產生多發的白色斑塊，甚至可能進一步融合成大的斑塊。在治療的面向，除了避免過度的太陽光照射，也可以使用強效外用類固醇和紫外線的光照治療。

 

五、黏膜相關副作用 

免疫藥物的黏膜副作用包含口瘡性潰瘍、牙周炎、嘴角炎、口腔或生殖器的扁平苔癬、與口乾症。非常罕見的黏膜副作用則包含修格蘭氏症候群(Sjogren's Syndrome)也就是所謂的乾燥症與黏膜類天皰瘡。黏膜相關副作用的治療則以外用類固醇為主。

 

六、頭髮和指甲相關副作用

使用免疫藥物的病人中，約有1-2%會出現圓禿(Alopecia areata)。其出現的時間通常比較晚期，可能會在初始劑量後的數個月後出現徵兆。治療的部分可以選擇外用類固醇、局部類固醇注射、或是口服小分子藥物(Janus kinase抑制劑)。指甲的副作用則包含甲床分離、指甲鬆離、與發炎性指甲疾病。治療則建議避免過度修剪指甲，且如果同時有黴菌感染則必須合併治療以加速病灶緩解。

 

七、其他罕見皮膚副作用

其他罕見皮膚副作用包含嚴重皮膚藥物不良反應(史蒂芬強生症候群，Steven-Johnson Syndrome)、急性廣泛性發疹性膿皰症、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀)、角質棘皮瘤、自體免疫疾病(包含紅斑性狼瘡、皮肌炎、全身性硬化症)、血管炎、嗜中性球性皮膚病、結節性紅斑等。嚴重皮膚藥物不良反應是一種非常罕見的急性皮膚副作用，特別是史蒂芬強生症候群有相對高的死亡率和致病率，應當立即停止藥物並且前往醫療院所接受進一步的治療。角質棘皮瘤(Keratoacanthoma)是一種快速生長的皮膚腫瘤，文獻中曾報導使用anti-PD-1免疫藥物而產生角質棘皮瘤的案例。治療的方法包含：冷凍療法、局部類固醇注射、電氣燒灼、外科切除。

 

結語

免疫治療是治療癌症的一大利器。儘管皮膚與黏膜相關的免疫治療副作用有很多不同的形態，但絕大部分的皮膚副作用都屬於輕微，並能夠以口服的抗組織胺與外用類固醇處理。因此，若是在使用免疫治療的過程中產生輕微的皮膚副作用，則不宜擅自停止免疫治療，造成弊大於利的後果。相反的，對於中等或嚴重程度的皮膚副作用，患者們則需要即時地向醫師反應，進一步以外用或是系統性的藥物治療，必要時甚至需要中斷免疫療法。無論如何，若是出現使用免疫藥物後產生的副作用，建議與皮膚科醫師和治療腫瘤的專科醫師充分溝通和諮詢，經過評估後來決定後續的治療方向。

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即使在肺癌診斷後戒菸也可以延長壽命

保羅

2022 五月 26

肺癌與抽菸有關，在診斷癌症後繼續抽菸會使疾病部位及治療的總體死亡率和癌症相關死亡率分別增加50% 至60%，那在癌症診斷時或診斷前後戒菸的肺癌病患是否可以減少死亡呢？

在2010年時Parsons博士所發表的有系統的統合分析發現，診斷時戒菸可能延長肺癌病患的無復發生存期和總生存期，但是他們所研究的項目只有針對小細胞肺癌四項、針對小細胞肺癌兩項的觀察性研究，收納的病患人數也少。因此義大利佛羅倫薩癌症研究、預防和臨床網路研究所（ISPRO）Caini博士和他的研究團隊接續了這個研究。

研究從1980年至2019年間所發表的21項研究納入有系統的統合分析，共有10,938名病患，包含5315名非小細胞肺癌（NSCLC）病患、5133名小細胞肺癌病患（SCLC）以及4490名兩種或未指定亞型的肺癌病患。

結果發現無論組織學亞型為何，非小細胞肺癌病患在診斷時或診斷後戒菸比起繼續吸煙者的總生存期提高23%，小細胞肺癌病患總生存期提高25%。

重要的是有關於戒菸的定義在以前並不是很明確，到底是戒菸是在診斷時或診斷後，還是在診斷前12個月？這份研究顯示在診斷或診斷後明確定義戒菸時，死亡風險能夠降低35%，效果更顯著。

總而言之，這些新的統合分析認為在肺癌診斷時或前後戒菸病患比繼續抽菸者的壽命更長，因此有抽菸者最好提早戒菸為上策。醫師也應該教育肺癌病患在診斷後戒菸的好處，並提供必要的戒菸支持。

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什麼是最佳的長壽飲食？

保羅

2022 五月 26

人類攝取相同的食物，為什麼不會得到相同的效果呢？現在是提倡精準醫學的時代，也就是個人化醫學，根據每個人的年齡、性別、遺傳和代謝風險狀況來調整食物的類型和攝取的時間，應該是最有效、最可行和最安全的方法。

那長壽飲食是不是也是因人而異呢？所謂「長壽飲食」是指一種飲食成分的組合，以最理想的方式作用於衰老的分子機制，讓人類盡可能地慢慢衰老。以前我們也報導過，長壽飲食可能是熱量限制或各種形式的禁食方式，因為這種飲食方式被發現可以延長許多不同動物的壽命，但是無法確定是否適用於人類，不過至少可以降低與年齡有關的疾病的風險，有更健康的生活。

由於飲食會因每個人情況不同而有不同的狀況，會與年齡、性別、遺傳和代謝風險狀況等個體因素相互作用，因此很難利用大量關於分離營養素的科學研究中來提供最佳飲食方式，何況其中許多研究都只是觀察性的。

美國南加州大學Longo博士與威斯康辛大學Anderson博士合作回顧了數百項與實驗動物和人類營養、疾病和壽命的研究，分析包括流行的飲食方式，如限制總卡路里、高脂肪和低碳水化合物的生酮飲食、純素食、魚素食及地中海飲食，來探討這些飲食方式與衰老之間的關係，希望能找出大家都能接受的長壽飲食法，因為目前人類長壽的最佳營養素組合目前仍然是一個有爭議的問題。

那吃哪些營養素才會長壽呢？主要包括碳水化合物、蛋白質及脂肪：

• 碳水化合物：主要以植物為基礎，從「非精製」的植物來源攝取中度到高度碳水化合物，就不會導致胰島素抵抗和 II 型糖尿病，不會觸發被認為將糖消耗與衰老聯繫起來的分子信號，這樣可以防止老年人身體虛弱來延長壽命。
• 蛋白質：蛋白質攝取量要低但是要充足，主要是從植物性蛋白質為來源，但是還是需要定期食用魚類及海鮮來取代家禽類別的紅白肉，也就是魚素者和素食衍生蛋白質。動物蛋白質限制的研究以及人體臨床試驗顯示，65歲以下限制蛋白質的攝取對健康有益處；不過65歲以上需要攝入高量的正常蛋白質，可以從豆類攝入，因為蛋白質太低可能會促進肌肉流失和脆弱，在減少促衰老分子方面沒有太多好處。
• 脂肪：脂肪消耗應佔卡路里攝入量的30%左右，並且主要來源來自植物，因為不飽和脂肪含量比較高，高循環脂肪對健康飲食的瘦子沒有促進衰老的作用。

因此，多吃蔬菜、豆類、全穀物和堅果等植物及魚類，減少紅肉和加工肉類的飲食能有助於長壽。而且限制吃東西的時間也能夠有助於長壽，理想情況下，一天飲食都在11到12小時的時間內進行，同時進行禁食或攝入模仿禁食的飲食，每3到4個月進行5天的禁食或每個月實施連續5天的900卡熱量飲食限制，剩下的25天則是正常飲食的模擬禁食飲食，也可能有助於降低胰島素抵抗和第二型糖尿病、高血壓及其他疾病的風險。

那麼，採用何種飲食方式比較好？華人飲食還是比較標準的，包括美國、中國和歐洲等地區的2019年全球疾病負擔研究的統合分析發現：從典型的西方飲食轉變為富含豆類、全穀物和堅果，減少紅肉和加工肉類的東方飲食可以延長人類壽命。

這種所謂長壽飲食真的能夠延長壽命嗎？答案是肯定的！如果從20歲時採用這種飲食，女性壽命會延長10.7年，而男性的壽命會延長 13年，如果從60歲開始，男性和女性的預期壽命也增加8年以上。

所以要有個人化的長壽飲食目前仍然有其困難，上面所提到的飲食方法是從目前研究資料取得最大公約數，值得推薦和效法。

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癌症病童全人照護

北榮護理部 黃鈴雅護理長/齊珍慈督導長

2022 五月 19

兒童十大死因中，癌症占第三位。中華民國兒童癌症基金會統計，每年大約有500位兒童被診斷癌症，其中又以白血病、腦瘤、淋巴瘤、生殖細胞瘤最常見，最主要的治療方式包括化學治療、手術切除或放射線治療；一旦孩子罹患癌症將對整個家庭運作造成嚴重的衝擊，對病童而言，將需面對反覆住院及治療帶來的不適；對父母而言，會對罹癌子女的照護及未來感到憂慮與徬徨；由於兒童常見的癌症、治療的方式、預後與成人不同，兒童癌症有極高的治癒率，大部分病童在治療後，仍可重返校園或社會，在治療期間，如何協助其完成發展任務是非常重要的。

化學治療是兒童癌症主要治療方式，因其作用於快速生長的細胞，除了會破壞腫瘤細胞外，也會影響正常細胞。正常細胞中最容易受影響的有骨髓、腸胃道、生殖系統及毛囊，但在治療結束後多可恢復生長。因每次治療藥物的種類、劑量及個人反應不同，會出現的副作用症狀及程度因人而異，常見的副作用包括：

 

一、噁心、嘔吐：化學藥物會刺激大腦的嘔吐中樞，或大腦及腸胃道的化學接受器所導致；部分病童會因過去經驗影響而產生預期性噁心、嘔吐現象。

二、脫髮：因毛囊的生長遭受破壞導致，通常在幾次的治療後才會發生，化療療程停止後，頭髮會再長出。

三、血球低下：因化學藥物抑制骨髓造血功能，產生暫時性血球降低。白血球降低時會降低抵抗力，血小板降低時易產生瘀青及不易止血，血色素降低則會造成貧血。

四、口腔潰瘍：因化療藥物造成或因免疫抑制所導致導致口腔潰瘍，造成疼痛或出血。

五、腹瀉或便秘：因消化道黏膜細胞及腸蠕動而導致腹瀉或便秘。

每個病童白血球下降的時間因接受藥物劑量反應而不同，一般白血球數值低於1000/ul或絕對嗜中性白血球數值低於500/ul時，會依醫師指示給予注射白血球生成素，直至白血球數值高於4000/ul時或絕對嗜中性白血球數值高於2000/ul時；一般於血色素低於8g/dl、血小板低於2萬/ul或低於5萬/ul且伴隨有出血現象時需依醫師指示接受輸血治療。照護重點如下：

 

一、白血球低下時：

1. 維持居住環境清潔及空氣流通，避免出入公共場所，外出必須戴口罩。
2. 注意個人衛生：日常生活應常洗手，尤其進食前後及如廁後；最好每日檢查口腔完整性並常漱口，以預防口腔粘膜破損；有蛀牙須拔除時，請先告知主治醫師，由醫師進行評估拔牙之可行性；儘可能每天沐浴、若有青春痘應避免擠壓，指甲邊的肉刺也不要用力撕去，以避免破皮；多攝取水分及含纖維質之食物，使排便順暢，避免用力解便導致肛門口破皮。
3. 食物應煮熟、選擇需去皮的水果，避免食用醃製類的食物、未經滅菌的生乳及乳製品；注意食物保存期限，避免發霉、過期的食品。
4. 注意感染的徵兆：早晚量體溫，如果耳溫超過38℃或出現寒顫、嚴重咳嗽流鼻水、嚴重腹瀉或小便出現燒灼感時，需立即就醫。
5. 避免接觸有傳染病（如流感）或接受活菌減毒疫苗注射（如水痘、輪狀病毒或其他活性疫苗）的人。

 

二、紅血球低下時：

1. 需充足的休息，改變姿勢時，動作需緩慢，以避免頭暈的發生。
2. 多吃富含鐵、葉酸、維生素B6與B12的食物，如綠色蔬菜、肝臟、肉類等，以幫助造血。

 

三、血小板低下時，需採取預防出血的措施：

1. 使用軟毛牙刷或棉花棒刷牙。
2. 避免使用塞劑、灌腸及量肛溫。
3. 勿激烈運動或活動，以避免受傷。
4. 清潔鼻腔需用棉棒輕輕擦出，不可用手指挖。
5. 傷口有血痂時應讓其自然脫落，勿用手摳掉，以避免再度出血。
6. 飲食應選擇柔軟不刺激，並避免太熱或太冷之食物，以預防口腔黏膜受損；另應增加水分及含纖維質之食物攝取，以預防便秘。
7. 觀察出血徵兆：當局部出血時先直接加壓或冰敷患處，若流血不止時需立即就醫。

 

癌症病童在治療期間常因疲憊、噁心、嘔吐及疼痛等不適症狀，而產生焦慮、憤怒、絕望、無助及憂鬱傾向，甚而出現心智退化與社交隔離情形。治療前會先給予預防性止吐藥，治療期間建議病童採清淡飲食或進行靜態娛樂活動以放鬆心情，能有效減低噁心嘔吐的發生；除此之外，可運用音樂治療協助病童放鬆心情及生活步調，降低焦慮、減少疼痛及疲憊。當病童因疾病或治療造成身體外觀改變時，需要及時給予心理上的支持，讓病童瞭解到自己仍有許多優點與能力，對未來要有希望；在診斷之初尊重並接受病童可能會有一段否認期，協助其表達失落的感受，支持其正常的哀傷過程，提供可改善外觀的方法，如戴假髮或帽子幫助病童適應，減少身體外觀改變的衝擊，進而協助病童接受身體外觀改變的事實，並維持正向身體心像。

 

依據艾瑞克森(Erikison) 的心理社會發展理論，學齡前期兒童的發展任務為主動進取與罪惡感，兒童主動發展自我感覺、適應別人、參與團體活動，當進取的舉動受到譴責時會造成心理負面影響。遊戲是此期兒童生活的重心，透過遊戲來促進認知發展及壓力調適能力，可利用治療性遊戲來轉移學齡前病童的注意力、減少其與家人分離的壓力、促進情緒宣洩、表達內心想法、增進自我控制的感覺；醫院中，有一群透過專業訓練、表演藝術及醫療理論訓練的小丑演員（紅鼻子醫生），透過每周固定時間陪伴住院病童及家屬們，在演出前會先與醫護人員討論，再根據個別需求，採默劇、唱跳或魔術…等即興方式演出與病童互動，減輕其在陌生環境下的焦慮及對治療的恐懼。

 

學齡期兒童的發展任務為勤奮進取與自卑，在此階段的基本任務是培養勤勉，期待自己能達成目標，當經歷失敗或挫折時，可能會產生自卑與無助感，在醫院中可透過床邊老師，協助病童課業上的學習，不會因住院而中斷，幫助病童展現自信，減少因長期住院喪失自主與控制權而有自卑的感受。

 

青少年的發展任務為自我統整與角色混淆，在此階段主要任務是建立認同，從中發展出獨特的自我心像與性別認同，青春期階段的兒童相當重視身體外觀與功能的改變，以及是否為同儕所接受，因癌症治療住院讓其喪失與社會互動，形成同儕間的疏離。

住院期間，床位安排上可以安排年齡相近

的青少年住在同一房間，藉由彼此分享住院經驗，減少疾病治療帶來的不舒適及被同儕疏離的感覺；學業成就對青少年也是很 重要的，因疾病治療 需多次或長期請假、休學，故有課業落後的 困擾，也可以轉介床邊老師協助，延續學校課業；另可同步與學校老師溝通，運用錄影帶及衛教手冊提供學校教育，協助同儕師生能暸解癌症治療及其副作用，當癌症青少年回到學校後能被接受，住院期間，亦可以鼓勵同學與病童視訊，這對住院青少年別具意義。

 

另也可依照兒童發展階段提供遊戲，幼兒期病童可以玩塗鴉繪畫、堆積木或沙堆的平行遊戲；學齡前期病童可以玩布偶角色扮演的聯合性遊戲；學齡期病童可以打牌、下棋、或手作各種玩偶的合作性遊戲；青少年病童則可同儕玩競爭性的桌遊或線上複雜性高的遊戲，皆可藉著轉移注意力的遊戲方式，緩解治療期間不適症狀。

 

目前兒童癌症以化學治療為主要治療方式，家中若有罹癌病童，可能會造成家庭功能失衡，如何幫助正在成長發展中病童，渡過1-3年不等的治療期，醫療團隊及父母扮演著重要角色，除了緩解其因為治療帶來的不適之外，更需根據病童不同的發展階段任務，提供相關協助，學習與疾病共存，應用「正向思考」概念自我調適，增加照護的信心，讓病童於治療結束後仍能與學校或社會接軌。

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為什麼快步走的人比較長壽？（臨床篇）

保羅

2022 五月 19

根據2011年的研究，隨著年齡增加，走路速度每年都會略微下降，60歲時每公里比20歲時會慢1.2分鐘，在20至29歲時每秒鐘可以走1.34至1.36公尺，但是到了60至69歲時每秒下降至1.24至1.34公尺。

那快走真的能延長壽命嗎？2019年英國萊斯特大學糖尿病研究中心Zaccardi博士利用英國生物銀行的資料從2006年至2016年共474,919名受試者進行了研究，經過6.97年的追蹤，有12,823名死亡。研究發現習慣快走的人，無論是體重不足到病態肥胖，預期壽命都很長，女性是86.7至87.8 歲，男性是85.2 至 86.8 歲，但是習慣慢走又體重過輕者的預期壽命最低，男性平均是64.8歲，女性是 72.4歲。

研究也發現步行速度也反應了個人的許多潛在狀況，包括肌肉骨骼健康、肺活量、運動控制、心肺健康和心理健康等，這些因素與生物學年齡和生理條件有關，所以步行速度可作為生物年齡的調節劑和許多生理條件的標誌，例如走路較慢是不是心肺功能有問題所以不能快走。

因此，他們在2022年又發表了一項人們的生活方式與步行速度和握力是否影響壽命的研究。

他們又從英國生物銀行450,888名受試者收集了步行速度（緩慢、穩定/平均或輕快）、測力計評估的握力和包括身體活動、看電視、飲食、飲酒、睡眠和抽菸及體重等生活方式的資料來評估步速、握力和綜合生活方式行為是否影響10年生存率。

經過7年的追蹤，有3808名女性及6783名男性死亡，除了抽菸之外，不管其他的生活方式或行為的程度多寡為何，快走者都比慢走者更具有生存優勢。也就是說跟保有健康生活方式的慢走者相比，即使有其他不健康的生活方式的快走者的估計10年生存率更高，女性是97.1%比95.0%，男性是94.8%比93.7%。

換句話說不管你的生活型態是健康或不健康，只要快走就能延長壽命。研究也觀察體重指數改變男性步行速度和生存之間的關係，體重過輕的快走者生存率最大。與步行速度相比，握力與生活方式行為的10年生存率有更多重疊性。

從這個臨床研究發現即使生活方式不健康，身體活動少、飲食習慣差和睡眠不足等等，快走者的死亡率低於生活方式健康的慢走者，但是只有抽菸除外，所以抽菸對健康影響很大，無論如何都要堅持不抽菸生活方式。

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為什麼快走的人比較長壽？（基礎篇）

保羅

2022 五月 19

步行速度是簡單又實用的運動形式，是用來預測健康狀況的有力指標，LTL與很多高齡危險的相關疾病有關，如癌症和冠狀動脈疾病等，因此被認為可以當作生物年齡的標誌。但是步行速度與LTL的關聯性還不清楚。

在2018年一項包含68名受試者的隨機對照臨床試驗，顯示與對照組相比，每個禮拜進行3到5次40分鐘中等度的有氧運動可以明顯減少LTL縮短長度，這些研究證明了身體活動與生物衰老有關的可能性，那快走是不是可以跟有氧運動一樣可以減少LTL縮短呢？也就是是否可以用基礎科學的證據證明快走能延長壽命。

因此假設快走者能擁有更長的LTL下，同樣是英國萊斯特大學糖尿病研究中心Dempsey博士和他的研究團隊針對英國生物銀行的405,981名參與者進行了一項前瞻性的研究。他們利用以前使用的遺傳儀器測量步行速度和LTL，並且利用雙向孟德爾隨機化（MR）分析來探討兩者之間是否有存在因果關係。

有一半的參與者（52.3%）是平均、穩定的步行速度，6.6%是速度緩慢，41%是步行速度快。與慢速步行者相比，自稱平均、穩定的步行速度者比較年輕，而且吸菸者更少，並且不太可能服用膽固醇及血壓藥物，也沒有患有慢性疾病或行動不便。而步行速度慢者平常從事的體育活動較少，而且代表貧窮和低層社會的剝奪指數高及較多肥胖者。 

那步行速度和身體活動與LTL的關係，與慢速步行者相比，穩定、平均和輕快步行者的LTL明顯更長，標準化差異分別為0.066和0.101，但LTL與身體活動總量沒有關係。

研究也利用雙向孟德爾隨機化分析顯示步行速度和LTL之間存在因果關係，更快的步行速度可能與更長的LTL有因果關係，這可能可以解釋快走為何對健康有益。

總而言之，習慣性快走與LTL有因果關係，快走確實可以延長壽命，但與走路的活動總量無關。

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Brigatinib—非小細胞肺癌的明日之星

北榮 腫瘤科 吳紋綺醫師

2022 五月 12

2020年衛福部的統計資料，肺癌仍高居台灣十大癌症死亡率之首。肺癌依組織和細胞學型態，可分為小細胞肺癌約佔15%，及非小細胞肺癌佔85%。而非小細胞肺癌是由於肺上皮細胞的過度增生，又可分為腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞肺癌等。在台灣，男性肺癌患者，吸菸比例不到50%，女性患者更有80%以上不曾吸菸，跟西方吸菸者佔肺癌比率80%以上有極大之不同。非小細胞肺癌者約5%有 ALK基因的改變，因此，ALK的基因變異成為繼EGFR、RAS突變後，成為科學家們研究的治療標的之一。目前此類藥物包括第一代口服Crizotinib及第二代的Ceritinib、Alectinib，而第二代的藥物，針對ALK變異具有更高的選擇性、在酵素強度測定、藥效強度也較第一代藥物強。二代Alectinib 及Brigatinib在ALK非小細胞肺癌患者的一線治療，較Crizotinib為佳，且對腦轉移的個案，作用比Crizotinib為優。本文將介紹Brigatinib的使用與注意事項。

ALK抑制劑的機轉

ALK基因最早在間變性大細胞淋巴瘤中發現，是一種跨細胞膜的酪胺酸受體激酶，主要參與神經發育過程，在成人的表現量低，透過形成融合基因(NPM-ALK)、基因重組或增加DNA的複製或重複導致癌症，在細胞的正常發育和腫瘤形成中扮演重要角色。融合基因的形成是第二和五號染色體發生改變，在3’端的一半為NPM基因的一部分，剩下5’端的半段則屬於原本的ALK基因，最後變成致癌基因。也有文獻顯示第二號染色體發生倒置造成EML-4基因的5’端與ALK基因的3’端重組，形成致癌基因。ALK陽性患者通常出現在較年輕且未吸菸者身上。可用螢光原位雜交染色法、免疫組織化學染色法或次世代基因定序三個方法來診斷ALK基因改變。

Brigatinib(Alunbrig，癌能畢®）

新一代ALK激酶區的改變是癌細胞產生對ALK抑制劑產生耐藥性的原因之一。Brigatinib的特殊結構，增加了水溶性、減少與蛋白質結合，也可與較多ALK的變異種類(尤其是對Crizotinib抗藥者)結合。Zhang等更進一步測試出此藥的強度為Crizotinib的12倍。

 

Gettingers等在2016年的單臂、第一/二期研究中，收錄173位來自9個美國和西班牙醫學中心的癌症後期患者。第一期的目標在建立藥物的劑量，測試範圍為每日30-300 mg，發現每日接受300 mg Brigatinib的患者發生第四級呼吸困難的機會顯著上升，每日240 mg則跟肝功能變差(第三級ALT上升)有關；第二期主要是探討藥物的療效，起先使用每日180 mg的劑量，但七日內早期肺部不良反應，包括間質性肺炎、肺炎、喘、呼吸困難、咳嗽等機率上升，因此改為評估每日90 mg持續七天，七天後改為每日180 mg和維持每日90mg不增加劑量的療效。結果發現罹患ALK非小細胞肺癌，曾使用Crizotinib治療後持續惡化的患者，有62%的客觀反應率，無惡化存活期中位數可達12.9個月。

 

綜合考量治療效果和副作用，Brigatinib的建議劑量為每日90 mg七天後增加至每日180 mg。也因為其在ALTA試驗的優異表現，FDA加速此藥核准，在台灣2020年8月通過有條件健保給付。

Cambridge等人在2018年發表ALTA-1L隨機分派研究，以275位未接受過ALK抑制劑的ALK陽性非小細胞患者兩組分別接受Brigatinib及Crizotinib。在第一次的期中報告在99位患者疾病惡化時做分析，Brigatinib組和Crizotinib組追蹤時間之中位數分別為11和9.3個月。預期一年後存活率在Brigatinib組為67%及43%，風險比為0.49且達統計顯著差異。整體反應率Brigatinib組有71%，也較Crizotinib組的60%佳。尤其在顱內轉移，Brigatinib組客觀反應率達78%，顯著優於Crizotinib的29%。Cambridge等人在150位患者疾病惡化時做了分析，並於2020年發表第二個期中報告，此時Brigatinib組的追蹤時間中位數為24.9個月，Crizotinib組則為15.2個月。無惡化存活期中位數在Brigatinib及Crizotinib組分別為24個月比11個月，風險比值為0.49，P<0.0001。整體反應率在Brigatinib組為73.7%，Crizotinib組為61.6%。顱內轉移的整體反應率分別為77.8%和26.1%。間質性肺炎的發生率在Brigatinib組為5%，在Crizotinib組為3%。早期肺部不良反應(用藥七天內發生)在Brigatinib組為3%，在Crizotinib為2%。視力缺損在Crizotinib組中17%的患者發生，Brigatinib組則無患者產生此副作用。

用藥注意事項

健保給付須檢具非小細胞肺癌之病理或細胞檢查報和ALK突變檢測報告，使用Crizotinib疾病惡化或無法耐受。藥物劑量每天口服 90 mg 連續7天，若可耐受，增加至180 mg，若肝功能Child-Pugh C 調整為原劑量的40%，腎功能CrCl 15-29 mL/min 調整為原劑量的 50%，藥物由CYP3A4代謝，Rifampin、Gemfibrozil會造成Brigatinib血中濃度下降，葡萄柚和柑橘類食物則會造成濃度上升，應避免食用。用藥期間留意是否出現ALT、AST、Lipase、CK上升、高血糖、高血壓，以及腸胃道副作用如腹瀉、噁心等症狀，極少但嚴重的副作用為早期肺部不良反應(包括間質性肺炎、呼吸困難、缺氧)。

 

總結

新一代ALK抑制劑除了Brigatinib口服ALK抑制劑的問世，還包括Ceritinib、Alectinib等，與第一代的口服ALK抑制劑相比，有較高的強度、療效、顱內轉移控制和較少的視覺影響，為ALK陽性非小細胞肺癌患者的一大福音。

肺癌, 衛教專欄 靜態連結網址 引用 (0)

久坐不動的人要小心，結直腸癌會找上你

保羅

2022 五月 12

譬如2014年曾經有多個流行病學研究顯示，結直腸癌診斷後進行運動鍛鍊可以使結直腸癌死亡風險降低30%，全因死亡風險降低 38%。另外在2016年的126項研究統合分析中發現運動鍛鍊活動量最高者比最低者罹患結腸癌的風險減少了19%。

而久坐不動與身體活動有所不同，身體活動是指任何使用骨骼肌並且比休息需要更多能量的運動，包括步行、跑步、跳舞、騎自行車、游泳、做家務、鍛煉和參加體育活動，但是久坐不動與包括上班或回家後看電視的久坐、斜躺或長時間躺臥，有些研究也指出久坐不動會引發各種慢性疾病、過早死亡，甚至是增加癌症發生風險，其中也包含結直腸癌。

最近有關久坐時間與結直腸癌風險研究越來越多，在2018年結腸直腸癌倖存者研究中，結腸癌診斷前及診斷後久坐不動分別會增加38%及61%特異性死亡率的風險；在 2020 年也有文獻指出久坐時間會增加30%結直腸癌風險。然而這些研究的規模比較小。

最近韓國天主教大學的Kang及Lee醫師和他們的研究團隊進行了一項統合分析來調查久坐不動的工作與結直腸癌之間的關係，搜尋了截至2020年8月12日以前的各種相關研究文獻加以分析。在5,381項研究中，有23項研究和64份報告符合納入條件，分析發現久坐不動的工作明顯增加了結腸癌21%和直腸癌8%的發生風險，但是如果在休閒時間進行身體活動能夠減弱發生風險，而且與性別及體重無關。

從這份研究確實發現久作不動的工作與結直腸發生風險有關，限制久坐不動的工作並且增加身體活動可以預防結直腸癌。因此在預防癌症及早期診斷的公共衛生指南除了鼓勵民眾攝取健康飲食、糞便潛血反應或大腸鏡的篩檢的二級預防以外，也要提醒公司及個人減少久坐不動的時間，並且在工作期間甚至工作後進行身體活動，作為一級預防就能減少結直腸癌的發生風險 。

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攝取人工甜味劑會增加癌症的風險嗎?

保羅

2022 五月 12

但是喜歡甜味是人類的天性，因此食品工業開始使用「人工甜味劑」當作替代品，可以減少添加糖的含量和熱量，同時能保持甜味。而且甚至一些本來傳統上不添加糖的食品如調味洋芋片，並且強調人工甜味劑是一種甜味能力強但能量少的食品添加劑。

最有名的「人工甜味劑」是阿斯巴甜（E951），在法國的消費市場上有1400種食品被發現含有阿斯巴甜，而全球有超過6000種食品含有有阿斯巴甜。它與糖的相似熱量值，甜味卻能高出200倍，因此只需要少量的阿斯巴甜就能獲得相似的味道，其他的人工甜味劑甚至沒有熱量，如乙酰磺胺酸鉀 （E950）和三氯蔗糖（E955），甜度分別是蔗糖的200倍和600倍。

但是人工甜味劑仍然有些爭議，除了會增加慢性疾病風險之外，會不會也增加罹患癌症的風險目前仍然存疑，因此法國巴黎大學Debras博士和他的研究團隊進行一項研究來確定三種人工甜味劑與癌症的關係，

研究從2009年到2012年在法國人口群組（NutriNet-Sante'）的102,865名成年人，追蹤時間是7.8年，經過重複24小時的飲食記錄飲食攝取量及人工甜味劑的攝取量，然後通過風險模型評估甜味劑與癌症發生率的關係，並且根據各種因素加以調整。

在追蹤期間中有3,358人是新診斷的癌症，其中982人是乳癌，403人是攝護腺癌，2,023人是肥胖相關癌症，平均年齡是59.5歲。

與不消費人工甜味劑者相比，人工甜味劑攝取量較高者有較高的整體癌症發生風險，增加13%；其中，阿斯巴甜增加了15%，乙酰磺胺酸鉀增加了13%。

在各種癌症發生風險方面，阿斯巴甜會增加22%乳癌發生風險，停經前和停經後的女性中都觀察到相同的情形。

人工甜味劑的攝取總量會增加15%肥胖相關癌症；其中，阿斯巴甜則會增加13%。但是沒有發現到人工甜味劑與增加攝護腺癌風險有關。

總之，這是目前最大規模的研究顯示人工甜味劑的阿斯巴甜與乙酰磺胺酸鉀與癌症風險存在著相關性，特別是乳癌及肥胖相關的癌症。

人工甜味劑目前存在全世界食品跟飲料中，如果能限制人工甜味劑的使用可能就能預防癌症發生，目前歐洲食品安全局和全球其他衛生機構正在進行對人工甜味劑的重新評估，希望將來能夠限制人工甜味劑的使用。

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Alpelisib—轉移性乳癌PIK3CA基因突變之精準標靶藥物

國立陽明交通大學附設醫院王怡凱 藥劑部主任

2022 五月 05

乳癌是全球發生率第一的癌症，同時也是女性癌症患者死亡的第二大原因。約超過70%的乳癌患者之賀爾蒙受體表現陽性(HR+)及第二型人類表皮生長因子受體表現陰性(HER2-）。HR+/HER2-轉移性乳癌患者之預後優於HR-或HER2+等其他類型乳癌，加上近年來，發展針對此類轉移性乳癌的細胞週期蛋白依賴型激酶4/6抑制劑，這類藥物包括palbociclib (Ibrance®，愛乳適)、ribociclib (Kisqali®，擊癌利)、abemaciclib (Verzenio®，捷癌寧)等，可與芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)或雌激素受體拮抗藥物fulvestrant (Faslodex®，法洛德)組合使用，大幅延長此類轉移性乳癌患者的存活期，並成為標準第一線治療選擇之一，這些療法使患者的病情得以控制，提高生活品質、延長生命，且毒性比傳統化療低許多。然而，如同許多癌症，HR+/HER2-轉移性乳癌最終還是會對上述治療藥物產生抗藥性，因此PI3K類新機轉治療藥物的研發，就是要因應這類病患的治療需求。

PIK3CA基因與乳癌之關聯性

PI3K/AKT/mTOR等激酶訊息傳導路徑，在調節乳癌細胞增殖、生長、存活方面扮演很重要的角色。PI3K屬於脂質激酶，位在HER2受體酪氨酸激酶的下游，由兩個次單位p110、p85所組成，p110有四個異構體，分別為p110α、p110β、p110γ、p110δ，由PIK3CA基因為主要負責製造 p110α的基因。PIK3CA基因中三個常見的單核苷酸突變E545K、E542K、H1047R，容易激活p110α異構體的功能，最終導致乳癌細胞不受控制的增殖、生長、存活。此基因突變最常見於乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌等腫瘤中，文獻指出約20-50%的乳癌患者具有此基因突變，而HR+乳癌患者約有35%的基因突變，在HER2+患者約有23%的基因突變。臨床已普遍應用針對HR+或HER2+乳癌的治療，例如芳香酶抑制劑、雌激素受體(部分)拮抗藥物用於治療HR+乳癌，專屬對抗HER2+乳癌的單株抗體及小分子酪胺酸激酶抑制藥物，因此發展PI3K抑制劑是合理的策略考量。

Alpelisib作用機轉

Alpelisib (Piqray®，愛克利)是一種小分子口服活性 PI3K α激酶抑制劑，作用在PI3K α的效果約為作用在其他異構體PI3Kβ/PI3Kγ/PI3Kδ的50倍強，同時也是第一個PI3K抑制劑被核准併用內分泌療法藥物用於治療HR+、HER2¬-及PIK3CA基因突變之晚期或轉移性乳癌。此藥因選擇性抑制PI3Kα，可專一作用在PIK3CA基因突變，可提供較高的治療劑量及潛在增加療效的機會，同時副作用更小。相較於alpelisib，非選擇性作用在PI3K α的PI3K抑制劑，例如buparlisib、 pictilisib 因同時可以作用在所有PI3K的四種異構體，雖可能增廣對不同癌症的有效適應症，但也可能產生更多的副作用。由於對PI3K抑制會導致雌激素受體功能增強、及引起雌激素受體陽性乳癌對雌激素受體的依賴性增加，因此PI3K類抑制藥物應併用雌激素受體拮抗藥物，例如fulvestrant，除可增加治療成效外，更可以減少雌激素受體對乳癌的影響。

療效與安全性

第三期臨床試驗SOLAR-1的期中研究結果指出，針對具有PIK3CA基因突變的HR+/HER2¬-轉移性患者，使用fulvestrant併用alpelisib相較於僅單獨使用fulvestrant，無惡化存活期中位數分別為11個月與5.7個月，且有統計上的顯著差異；而在缺乏PIK3CA基因患者，同樣使用此二藥併用相較於僅單獨使用fulvestrant治療，無惡化存活期中位數分別為7.4個月與5.6個月，但未達顯著差異。換句話說alpelisib 用於治療此類基因突變轉移性乳癌患者，可以顯著延長無惡化存活期。在整體治療反應率方面，有合併使用alpelisib也是優於單獨使用fulvestrant。但有較高的嚴重副作用發生率，包括高血糖(36.6%)、皮疹(9.9%)、腹瀉(6.7%)等，也約有25%的病患因此暫停治療。

根據此研究最終報告，使用fulvestrant併用alpelisib治療組相較於僅單獨使用fulvestrant治療組，除了可以顯著延長無惡化存活期外，還可以大幅延遲病患接受第一次化學治療的時間點(中位數為23.3個月與14.8個月)。雖然整體存活期未達顯著差異(中位數為39.3個月與31.4個月)，但有肺臟或肝臟轉移的病患，使用fulvestrant併用alpelisib治療可能有助於延長其整體存活期(中位數為37.2個月與22.8個月)。也發現治療時最常見的副作用包括皮疹、食慾下降、體重減輕、噁心及嘔吐、口腔潰瘍、掉髮、疲倦及虛弱、部分血液數值的變化。

給藥注意事項

由於為維持穩定的口服生體可用率，建議應與食物併服，在接受此藥治療的患者中，最常見的嚴重為高血糖、皮膚反應、腹瀉。第二期臨床試驗結果發現高血糖是alpelisib的劑量限制毒性，此藥的最大耐受劑量為每日400 mg，並建議以每日300 mg為治療劑量，若須劑量調整依序為每日250 mg及每日200 mg。因此在開始使用藥物之前，所有的患者都必須先測量空腹血糖值、及糖化血色素。在治療的第1週及第2週，每週應監測一次空腹血糖值，然後至少每 4 週應監測一次空腹血糖值，每3個月應監測一次糖化血色素，此外若出現高血糖症狀，例如經常感覺口渴或口乾、排尿次數異常頻繁或排尿量異常增加、食慾增加但體重卻減輕等症狀，應依據醫師的指示進行其他必要的臨床監測。SOLAR-1的受試病患僅包括血糖控制良好的第2型糖尿病患者，不包括第1型及血糖控制不佳的第2型糖尿病患者，因此對於第1型及血糖控制不佳的第2型糖尿病患者，若接受治療時，更應加強血糖控制及監測，包括提高血糖監測密度、併用降血糖藥物、及飲食控制等。

 

此外在此研究中，也發現會導致嚴重皮膚的不良反應，分別包括0.4%的史蒂芬強生症候群及1.1%的多形性紅斑。因此對於高風險為可能發生嚴重皮膚反應的患者，可能需要使用局部或口服皮質類固醇、口服抗組胺藥，必要時可能中斷或永久停止使用。同時發現，使用預防性抗組胺藥物，可以降低約一半的皮疹發生率。因此，使用此藥的患者也應考慮使用預防性抗組胺藥物。

其他副作用方面，約58%的患者出現腹瀉，其中6.7%屬於嚴重腹瀉。對於治療腹瀉的建議包括給予止瀉藥物、以及暫時中斷此藥治療。約1.8%的患者發生了肺炎，肺炎的症狀包括呼吸急促、咳嗽、間質浸潤等。由於肺炎有高達10-20%的死亡率，對於發生肺炎的患者，建議應永久停用。

結論

Alpelisib無疑提高PIK3CA基因突變之轉移性乳癌患者的存活率，增加治療藥物的選擇及延後化療的使用時點，目前多數早期乳癌患者都有很高的治癒機會，但仍有部分晚期或轉移性乳癌患者，需要更精準的標靶藥物來控制病情，期待未來有更多的乳癌患者，有更多被治癒的機會，或像慢性病一般，能在藥物的治療下，與患者共存。

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癌症病患會增加憂鬱、自殺風險

保羅

2022 五月 05

但是心理健康問題對癌症病患自殺和生存結果的關係並不是很清楚，因為目前很少有大型的研究計畫來證明這種影響。不過最近頂尖學術雜誌《自然醫學》上有兩項綜合大型研究探討在癌症診斷和治療上對病患心理健康和自殺風險的影響。

一篇是英國倫敦大學學院健康信息學研究所的Chang和Lai博士和他們的研究團隊，他們使用了來自英格蘭兩個大型電子健康記錄資料庫，評估了包含從1998年至2020年被診斷出26種不同類型癌症的459,542名病患，在突發精神疾病診斷後發生自殘的風險及自殘後非自然死亡的風險，也就是自殺的風險。

在精神疾病方面，憂鬱症是癌症病患中最常見的精神疾病，其次是焦慮症、精神分裂症、雙相情感障礙和人格障礙，有超過25%的癌症病患有藥物濫用障礙。

癌症病患最常出現憂鬱症的是睾丸癌、子宮頸癌、非何杰金淋巴瘤，而胃癌、肝癌、胰臟癌、膽管癌必較少。對於接受過化療、放療和手術等聯合治療的病患引發精神疾病的比例比較高，而單獨接受放射治療或激酶抑製劑的標靶治療病患出現精神疾病最少。

在憂鬱、自殺方面，癌症病患有5,683人（1.23%）在被診斷出癌症後發生過自殘，其因素包括：在診斷出癌症之前被診斷出精神病者的自殘率比較高；年輕病患是老年病患的4.3倍；社會經濟弱勢的病患及被診斷惡性癌症如腦瘤、攝護腺癌、何杰金淋巴瘤、睾丸癌或黑色素瘤等的自殺企圖更為頻繁。

所有的精神疾病都與自殘風險增加有關，在時間上最高的風險是在精神疾病診斷後的12個月內，在自殘的12 個月內，自殘者死於非自然死亡（自殺）原因的可能性是對照組的 6.8 倍，而在12 個月後非自然死亡（自殺）的風險降低到2倍。

另外一篇研究是德國海德堡大學醫院神經內科Seliger博士和他的研究團隊從被認可的醫學雜誌搜索了截至2021年2月的相關文獻，包含46,952,813名癌症患者，其中69,398 名（0.14%）死於自殺，針對自殺風險進行分析，為避免病患樣本重疊，只對28項研究進行了統合分析，包含了22,407,690名癌症病患。

研究發現癌症病患死於自殺的風險約為普通人的兩倍，可以分成低度、中度和高度風險：

• 低度自殺死亡率風險的因素包括5年存活率超過90%、診斷後超過1年的癌症及診斷為特定性別的癌症如長得比較慢攝護腺癌、不易轉移性黑色素瘤和睾丸癌。
• 而中度自殺風險因素與已婚狀態、居住在非美國地區如歐洲、澳大利亞和亞洲、女性、疾病早期階段和5年存活率 50至90%。
• 高度自殺風險因素有未婚狀態、居住在美國、1年內才被診斷、5年存活率低於50%，如肝癌和膽道系統癌、間皮瘤、胰腺癌和食道癌和胃癌。

研究也發現美國癌症病患的自殺率高於亞洲、澳大利亞或歐洲，作者認為可能是因為美國高昂治療費用以保護他們的家人免受經濟災難及美國更容易獲得槍支有關。

這兩個世界級研究文獻有什麼不同呢？英國的研究只限定英國地區，而德國的研究包含了全世界大部分的國家。而且英國研究室有關於精神疾病的「上游」風險，德國的研究是關於自殺死亡「下游」風險，雖然這兩個研究方法和結果不同，但是都強調了在癌症診斷後和治療期間改善癌症病患的精神疾病，不僅可以降低自殺率，還可以提高整體生活品質。

 

現在的癌症的治療已經不是單打獨鬥，而是主張多專業團隊合作，經由腫瘤內科、外科、放射線治療科、精神科、社工及護理師等合作，重視病患的生理、心理健康，可以減低病患精神疾病、降低死亡率 ，以及延長壽命。

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非抽菸年輕人的口腔癌是怎麼發生的呢？

保羅

2022 五月 05

那口腔癌的發生原因是什麼呢？在2014年Perry的研究指出口腔癌主要發生在潛在的牙齒和假牙創傷部位，特別是在沒有其他危險因素的不抽菸者中，牙齒的創傷刺激牙齒引起發炎而導致口腔癌發生。

在2018年英國Leigha Rock的研究發現在某些情況下口腔底部有病變的不抽菸者罹患口腔癌可能比抽菸者高出38倍，他認為在抽菸者是環境因素(抽菸)的結果，但是在不抽菸者可能是遺傳或基因突變有關。

在2020年的研究發現有超過20%的病例是發生在55歲以下，會增加口腔癌的風險因素與使用煙草、香煙、雪茄、煙斗、嚼煙等有關；另外就是人類乳突病毒（HPV）感染也佔了一個很大的因素。然而，除了這些因素之外是不是還有其他因素呢？

最近美國紐約Sloan Kettering紀念癌症中心外科部Valero及Ganly博士和他們的研究團隊發現年輕非抽菸的口腔鱗狀細胞癌（OSCC）病患周邊血液中的嗜中性白血球與淋巴細胞呈現高比率，即淋巴細胞低而嗜中性白血球高，這種比率意味著病患掌管者免疫功能的淋巴細胞受損，因此研究人員推想到最近年輕非抽菸者的口腔癌發生率上升，是否與免疫系統受損有關呢？

研究包含了1985年至2015年間接受初次手術治療的2073名口腔鱗狀細胞癌病患，其中9%是年輕病患，將這些並分為小於40歲且不抽菸者（100人）、小於40歲且抽菸者（80人）、大於40歲且不抽菸者（595人）及大於40歲且抽菸者（1298人），研究了這些病患的癌症發生率及評估死亡風險，並且在實驗室裡面分析血液中嗜中性白血球與淋巴細胞比率，同時也納入甲狀腺癌的年輕不抽菸病患及良性病變的年輕不抽菸病患作為對照組。

比較年輕組與年長組對於癌症死亡風險，兩個年輕組的風險都較低；年輕不抽菸者的局部復發和遠處復發概率都高於年輕抽菸者，但是低於年長組。

年輕不抽菸者的死亡風險低於兩組抽菸者及40歲以上的不抽菸者，但是年輕不抽菸口腔癌病患比年輕抽菸者的死亡風險更高，總存活期和疾病特異性存活期也比年輕抽菸者更差。

在88名不吸菸的年輕患者中，嗜中性白血球與淋巴細胞的比率高於同年齡甲狀腺癌病患或唾液腺良性病變病患。也就是這些年輕不抽菸的口腔癌病患比年輕抽菸者的死亡風險更高的原因可能是與淋巴細胞降低的免疫缺陷有關。

他們的研究使我們想到異體骨髓移植會引發較高的口腔癌風險，可能是與異體骨髓移植的患者使用免疫抑制劑來減少移植體對抗宿主疾病的發生，導致長時間會產生免疫缺陷有關，免疫缺陷應該也是異體骨髓移植病患引發口腔癌發生的原因之一。

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