人類乳突病毒疫苗

北醫附醫 婦產科 邱德生教授

2022 七月 07

HPV疫苗可預防子宮頸癌、男女外生殖器癌！
 
人類乳突病毒(Human Papillomavirus, HPV)是一種會導致癌化的DNA病毒。不論男女，每個人一生中約有5-8成機會感染到HPV。女性開始有性行為後，感染HPV的機會將大幅增加。此外，伴侶性經驗複雜、長期免疫力低落等情況，均可能增加HPV的感染風險。根據其誘導癌症的潛力，HPV被劃分為高危險型和低危險型。目前已確定了18種與人類癌症相關的高危險HPV基因型（HPV 16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82），這些高危險病毒中，以HPV18最可怕，無論是電療或是化療的效果都不好，相對難治。且罹患HPV18的患者，多以年輕族群為主。主要與性行為對象相對複雜有關。子宮頸癌疫苗施打的目的是為了「預防」，因此政府推動高中生及早接種，就是希望能在初次性行為發生前可以達到預防的效果。
根據研究，子宮頸癌疫苗可以降低65％到85％罹患子宮頸癌的機率，也能降低97％感染高危險的HPV16或18型的感染。目前除了呼籲女性可以接種子宮頸癌疫苗，男性也建議接種，約有三成的喉癌與感染HPV病毒有關，主要是性行為不再只從陰道，口交也是主要的性行為方式，因此男性也可能因為感染HPV病毒，而產生癌變。如果不幸感染的是高危險的HPV病毒，長期不檢查，不治療，最終將導致女性的子宮頸癌、陰道癌、陰唇癌和男性的陰莖癌，以及男女都可能得的肛門癌和喉癌。

3種HPV疫苗
目前台灣與全球一樣核准3種HPV疫苗，皆為不活化疫苗，合成L1晚期蛋白病毒樣顆粒作為抗原，誘發人體免疫反應產生中和性抗體，可以中和病毒。不論施打哪1種疫苗，皆可預防最重要的第16型及第18型引起的子宮頸癌，保護力約10年。HPV疫苗有3種，即葛蘭素史克生產的雙價HPV疫苗（HPV2）、默沙東生產的 四價HPV疫苗（HPV4）和默沙東生產的九價HPV疫苗（HPV9），每劑疫苗市價約3000-6000元。政府有提供公費施打對象，非補助對象或不想施打公費補助疫苗，可選擇至有提供HPV疫苗接種的醫療院所自費接種。
 
3種疫苗所包含的HPV型別如下：
  • HPV2（Cervarix）包含高危型HPV16、18型;
  • HPV4（Gardasil）包含高危型HPV16、18型和低危型HPV6、11型;
  • HPV9（Gardasil 9）包含高危型HPV16、18、31、33、45、52、58型及低危型HPV6、11型。

2價疫苗（Cervarix）覆蓋的是最高危的16型和18型；4價疫苗（Gardasil）在2價疫苗的基礎上新加了6型和11型，因為這兩型導致了約90%的生殖器疣（俗稱菜花）；而最新的9價疫苗（Gardasil 9）在4價疫苗的基礎上，又多加了5種高危的HPV（31型，33型，45型，52型和58型），對腫瘤的防護更加全面。目前的疫苗還都是預防性的疫苗，也就是說最好在發生之前打。市面上尚無治療型的疫苗。

3種疫苗的接種流程略有不同
HPV2適用於9-45歲的女性，分別於0、1和6月接種1劑次，共接種3劑；HPV4適用於20-45歲的女性，分別於0、2和6月接種1劑次，共接種3劑；HPV9適用於16-26歲的女性，分別於0、2和6月接種1劑次，共接種3劑。

美國CDC建議：HPV疫苗可與其他疫苗同時接種。為在9至14歲 (15歲生日之前是打HPV疫苗的黃金期) 開始接種疫苗的人只需要注射2次（0、6-12 個月），第一劑和第二劑之間的最短間隔為 5 個月。註：自2016年底，美國只有9價HPV疫苗可供使用。

有性生活還能接種嗎？接種前需要體檢嗎？
世界衛生組織推薦：在初次性生活之前全程接種HPV疫苗可以對女性提供最好的保護。但目前認為即使有過性生活，依然可以接種疫苗。因為女性開始有性生活後，被HPV感染的機會將急劇增加；且即使曾經感染過HPV，同時感染兩種或多種HPV的情況畢竟少見，因此接種還是有好處的。
 
如果已經感染HPV病毒，再接種子宮頸癌疫苗是沒有效果的建議已經有過性行為的女性，若要接種子宮頸癌疫苗，可以先做人類乳突病毒PCR檢測，約需自費一千八百元確認沒有感染就能接種，效果最佳。但如果感染過HPV或者由此造成子宮頸癌前病變/子宮頸癌，還是治療後HPV轉陰再接種更好。

HPV疫苗的安全性如何？
美國目前接種HPV疫苗的次數總計已經約1億次，而在英國，澳大利亞和丹麥，在全國疫苗項目的推廣下，青少年的HPV疫苗接種率已經高達60%以上，為青少年人群提供了安全，有效和長期的保護。至於副作用，偶爾會碰到的不愉快經歷就是注射部位的疼痛，紅腫，發熱，頭暈和噁心，但這是都是短暫的性的，不用擔心。
 
哪些人不能接種HPV疫苗？
HPV疫苗不推薦用於備孕女性、孕婦、哺乳期女性或中重度疾病患者。如果你有任何嚴重過敏，必須告訴接種醫生。此外，如果你對HPV疫苗的任何組成成份或對以前的疫苗劑次產生了危及生命的過敏反應，你就不能接種疫苗了。若已經接種過一種HPV疫苗，暫不建議再混合接種其他HPV疫苗。

接種HPV疫苗是否就不會得宮頸癌了？
3種HPV疫苗都只能預防疫苗所包含的HPV型別引起的子宮頸癌，無法預防由其他高危型引起的子宮頸癌；且接種疫苗無法確保對所有受種者均產生保護作用。因此，特別強調接種疫苗後仍需定期進行子宮頸癌篩檢。HPV疫苗接種並不能取代子宮頸細胞學檢查，定期子宮頸癌篩檢仍然是婦女預防保健的重要組成部分。

結語：花錢買保險不能避免我們得癌症、但是花錢打HPV疫苗可以預防得到癌症。

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補充維生素和礦物質可以預防心血管疾病和癌症嗎？

保羅

2022 七月 06

美國國家健康和營養檢查調查資料顯示有52%接受調查的美國成年人在過去一個月內至少服用過一種維生素補充劑，而31%服用了多種維生素、礦物質組合補充劑。他們使用這些補充劑的目的是為了改善整體健康狀況及補充營養。但是從食物中已經可以攝取足夠的維生素和礦物質，還要去使用營養補充劑嗎？
根據統計在2021年美國人就花費了約500億美元在維生素補充劑上；在台灣，從各個媒體可以看到很多營養補充品的廣告就知道台灣的使用人口應該也不在少數，這些補充劑對健康有所幫助嗎？

美國預防服務工作組（USPSTF）在2014年就評估了維生素對健康的影響，為了更新2014年的建議，USPSTF委託加州大學醫學院Mangione博士進行調查補充單種或多種維生素是否可以降低心血管疾病、癌症和死亡風險，或在延長壽命方面是否有任何好處。

改為2014年只有包含26項研究成果，2022年最新成果發表在JAMA雜誌上，包含了超過100萬名受試者的84項研究，其中有78項是隨機對照試驗，52項是新研究，如大型且中性的VITAL試驗，可信度值得肯定。

結果發現：
  • 服用維生素對心血管疾病或癌症沒有任何幫助或危害，對於全因死亡率也沒有任何影響；
  • β-胡蘿蔔素補充劑對預防心血管疾病或癌症沒有幫助，使用β-胡蘿蔔素補充劑反而有危害；
  • 使用維生素E補充劑對預防心血管疾病或癌症也沒有任何幫助；
  • 而補充β-胡蘿蔔素和維生素E 以外的單一或組合營養素對於預防心血管疾病或癌症有幫助的證據也不足。
使用這些補充劑只有浪費錢，可能也有一些潛在的壞處，但是需要更多研究證據，因此建議目前不要服用。

雖然USPSTF目前並未發現服用多種維生素有任何重大危害，但是服用高劑量的維生素A和維生素D可能會造成身體傷害，藥廠已經注意到這個問題，目前市場上販賣的綜合維生素劑量通常低於這些高劑量。

這項建議適用於社區居住的未懷孕的成年人，但不適用於兒童、懷孕或可能懷孕者、罹患慢性病、住院或營養缺乏者。USPSTF建議計劃或懷孕的人每天服用含有0.4至0.8毫克的葉酸補充劑，其他的人不贊成服用。

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在接種 COVID-19疫苗前可以服用退燒、止痛藥嗎？

保羅

2022 七月 06

而以普拿疼作為免疫反應調節劑的研究，在2009年的一項以9到16週大的健康嬰兒為對象的隨機研究中發現使用普拿疼後常見兒科疫苗的「免疫原性」降低，也就是說疫苗的免疫反應降低了。
之後一系列的隨機臨床試驗都顯示服用普拿疼後會對疫苗反應產生遲鈍現象，因此世界衛生組織在 2015年建議不要在接種一般疫苗之前或接種疫苗時使用退熱藥，但是可以在接種疫苗後幾天使用。

2020年3月11日發表在知名醫學期刊（刺胳針，Lancet）的一篇研究提醒高血壓和糖尿病病患使用「非類固醇消炎止痛藥」布洛芬要小心，因為會活化ACE 2受體，而ACE 2受體同時也是COVID-19冠狀病毒的受體，可能會造成病情惡化。

這個警告延伸了一個問題：接種COVID-19疫苗後是不是可以服用退燒、鎮痛藥物？大部分的研究結論是反對的：

法國衛生部長依據這份報告也警告民眾不要一出現症狀就自行使用布洛芬等退燒、鎮痛及消炎藥，因為會加重病情，但是可以改服用普拿疼類；WHO也發出聲明：有COVID-19症狀者應該要避免服用布洛芬等NSAID藥物。

美國食品藥物管理局（FDA）認為目前還不了解將使用布洛芬等NSAID藥物與COVID-19病毒症狀惡化間相關的科學證據。美國的疾病控制與預防中心（CDC）認為雖然目前不清楚布洛芬或普拿疼等退燒藥會不會影響疫苗的效果，不過還是不建議在接種疫苗之前或接種疫苗時使用退燒藥或退燒藥。

目前全世界已經有數十億人接種COVID-19疫苗，有些人接種完會出現暫時性的手臂酸痛、發燒或肌肉酸痛，使用一些常見的止痛藥是不是真的會削弱疫苗效果？是不是只有布洛芬會削弱疫苗效果，難道普拿疼不會嗎 ﹖

2021年英屬哥倫比亞大學Etminan副教授探討接種COVID-19疫苗之前或接種疫苗時服用普拿疼和布洛芬等藥物對接種者的免疫系統發生變化的研究，雖然沒有得到結論，不過根據對流感等其他疫苗的研究，這些藥物可能會減弱免疫反應，因此認為也不應該在接種前或接種時服用這些藥物。

那是要在接種後發燒了才用藥嗎？紐約州布法羅羅斯威爾公園綜合癌症中心Evans腫瘤學教授認為發燒和發炎反應是身體的保護機制，能夠增強我們的保護性免疫反應。

最近澳大利亞雪梨大學Shaheed博士和他的團隊在2022年針對普拿疼、布洛芬等退燒、鎮痛藥在傳染病背景下的免疫調節作用證據下做了全面的分析。布洛芬雖然會抑制產生抗體的體液性免疫，但是能增強細胞介導的細胞性免疫，也就是增強免疫細胞的功能來抑制病毒。但是普拿疼、布洛芬等藥物在接種疫苗時會降低人體對疫苗的免疫反應，因此也不建議在接種COVID-19疫苗前或後立即服用普拿疼或布洛芬來預防輕度發燒或頭痛。

但是最近新加坡杜克國立大學醫學院Ooi博士又有不同的見解，他在醫學頂尖雜誌《自然》上發表COVID-19疫苗對於控制疫情流行是有效且重要，不過疫苗也會有併發各種症狀的「反應原性」。鎮痛、解熱、消炎藥常用來減輕疫苗副作用，但對「免疫原性」的影響目前仍然不確定，也沒有證據證明這些會影響疫苗的效果。

目前的研究對於鎮痛、解熱、消炎藥對免疫原性影響都只注意「體液性免疫」反應，很少是有系統的檢查這些藥物對於「細胞性免疫」反應的影響。COVID-19疫苗「細胞性免疫」非常重要，因為T細胞在防止嚴重、有症狀的感染發揮著重要作用。另外，消炎藥的消炎作用可能可以降低心肌炎、心包炎和血栓形成等罕見但嚴重的不良反應發生的風險。而從一些資料來看，有20%的疫苗接種者都有服用鎮痛、解熱或消炎藥，但是mRNA疫苗的預防效果仍然相當高。

綜合以上研究結果，我們不建議在接種COVID-19疫苗前或後馬上服用普拿疼或布洛芬來「預防」輕度發燒或頭痛，而是使用這些藥物來「治療」接種後出現的症狀，不把這些藥物當作預防使用。

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子宮頸癌的放射治療新進展

三總放射腫瘤部 蘇瑜富醫師/林群書主任

2022 六月 30

依據衛生福利部國民健康署的統計資料，民國98年子宮頸侵襲癌人數為1796人，原位癌3515人；而最新公布的是民國108年子宮頸侵襲癌人數為1393人，原位癌3114人，在每年癌症時鐘快轉的情況下，子宮頸癌算是難得少數呈現罹患率下降的癌症。主要原因來自於國內推廣癌症篩檢，使得原位癌相對於侵襲癌的比例上升，另一方面，接種人類乳突病毒(human papillomavirus, HPV)疫苗的人口數增加，也達到預防子宮頸癌的效果。
對於子宮頸癌的治療，主要包含三種方法：手術、放射治療及化學治療。簡單區分，早期子宮頸癌的治療是以手術為主，中、晚期子宮頸癌則是以放射治療為主，再配合化學治療。依據年報資料，98年針對子宮頸侵襲癌的治療，曾接受手術治療、放射治療與化療治療的比例分別為52%，56%，41%(同一個人可能接受不同的治療)，108年的數據分別為44%，60%，52%，這數字也顯示放射治療在子宮頸癌的治療，一直扮演重要的角色，並有逐步增長趨勢。
 
關於子宮頸癌放射治療的發展，就必須提到腫瘤與正常器官接受到的放射劑量。學理上，放射線劑量越高，越有殺死腫瘤的機會，然而，正常器官有其放射線的耐受性，接受劑量越高，副作用越大，甚至有致死的風險性。因此，如何在腫瘤與正常器官的放射線劑量取得平衡，一向是放射腫瘤科醫師關注的議題。在子宮頸癌治療的範圍內，幾個重要的器官包含膀胱、小腸、大腸與直腸，照射到這些部位，治療期間可能引起食慾不振、常上廁所卻有解不乾淨的感覺(裡急後重)、頻尿、小便疼痛等等；長期副作用則包含直腸黏膜受損引起的出血、間斷性的血尿，以及加重腹腔手術病人發生腸阻塞的機率。如何想辦法去減少這些重要器官的劑量，提高腫瘤的照射劑量，也是放射治療近年發展的重要目標。
 
放射治療的照射範圍，類似外科手術的概念，需包含病灶、子宮旁組織、子宮骶韌帶、從病灶往下至少包含陰道3公分、骶前淋巴結和其他有風險的淋巴結區域。對於手術或放射影像學檢查為淋巴結未轉移的患者，放射治療的範圍應包括整個外髂、內髂、閉孔和骶前淋巴結、疑似轉移或轉移的淋巴結在低位真骨盆，照射範圍應多包含總髂淋巴結區域。總髂或主動脈旁淋巴結轉移的患者，建議需擴大範圍，包含主動脈旁區域，直至腎血管的高度，如果腹腔內轉移的淋巴結位置更高，也應包含此轉移的區域。另外，對於下段三分之一的陰道侵犯的患者，須覆蓋雙側腹股溝淋巴節。
 
放射治療的技術，從兩張正交X光片的二維影像，逐漸走向電腦斷層掃描的三度空間。在放射治療進入三度空間順形放射治療(3D-CRT)的年代之後，放射線利用不同的角度照射，將劑量堆疊起來，使劑量能順著腫瘤的形狀分布，並同時屏蔽保護腫瘤周圍正常組織，此治療方式可使腫瘤接受較高的劑量，並減少正常組織的劑量，以降低併發症發生機會。然而，即便如此，照野內的小腸仍有相當多的體積接受相對高的劑量，在電腦計劃運算系統的發展下，開始有了強度調控放射治療(IMRT)的發展，差別在於強度調控放射治療為逆行式治療計畫系統，並搭配多葉式準直儀（MLC）來執行治療，過程中需先輸入醫師所給的腫瘤處方劑量及照野內正常器官的劑量限制，再透過電腦系統反覆對腫瘤及器官的劑量做計算，以達到最理想的治療計劃安排。隨著放射治療技術的發展，目前多數醫學中心採用的治療是以體積調控弧形治療(VMAT)為主，與強度調控放射治療的差異性，在於此方法是以病患為中心點，放射治療射束以弧形動態連續給予，射束給予的同時能持續變化照射角度，可讓順行性更佳，並且縮短病人的治療時間。
 
體外照射的療程約需五至七周，病人在這段放療時間腫瘤會漸漸縮小，體型也可能有差異，為了減少治療時的對位誤差，會採用影像導引放射治療，也就是治療前先以電腦斷層對位，確定位置後再開始治療。此外，治療的過程中腫瘤明顯縮小或者是體型明顯改變，有些醫院會採用重新定位的方式，以提高治療時的精準度。
 
在子宮頸癌的放射治療中，針對子宮沒有手術切除的病人，體內放射治療治療(或稱腔內近接治療，Intra-Cavitary Radiation Therapy, ICRT )扮演非常重要的角色，在治療前，醫師將中空的治療器放入病人的子宮腔內，過程中還會使用紗布，將膀胱與直腸推離，以降低放射治療引起的併發症，國內常使用的放射性同位素射源為Ir-192 (銥-192)，Ir-192可通過中空的治療器管腔來直接照射子宮頸的腫瘤，可大幅降低腫瘤復發率。有些在子宮切除術後的患者，對於陰道黏膜手術邊緣有殘存癌細胞，或者是腫瘤細胞靠近手術切除的邊緣，可使用陰道腔內近接放射治療(Intra-Vaginal Radiation Therapy, IVRT)作為體外放射治療後的輔助治療。
 
另一方面，傳統的子宮頸癌近接治療屬於二維的治療技術，對於腫瘤或者是正常器官，只能用點劑量來評估。現今，已有醫院使用電腦斷層或核磁共振的影像導引近接治療，透過更精準的腫瘤定位，可達到較好的局部控制率與較低的副作用。即使接受完整的治療，仍有部分病人對放化療反應不佳，或者是懷疑有殘留腫瘤，這類病人應考慮在治療完成後約三個月，進行正子斷層掃描。確認有疾病復發或疾病持續存在的情況下，可使用挽救性子宮切除術，以改善局部控制率。
 
放射治療能提供的幫助，還包含發生遠處轉移的病人，如果轉移的部位很少，可考慮立體定位放射治療，這是一種療程為一至六次，在極精準的影像導引下，採用每次大劑量的放射治療，能對轉移的部分進行有效的控制。此外，在先前照射範圍內，有復發性疾病的患者，可採用手術中放射治療(Intra-Operative Radiation Therapy , IORT)，由手術者以手動的方式，把正常組織(如腸或其他內臟)從照野內移出，可有效避開正常組織。
 
近年來，質子治療在國內被用於各類癌症，質子射線最有名的特徵就是布拉格尖峰(Bragg peak)，質子在進入組織後的特定深度，幾乎釋出所有的能量，在此深度之後，僅承受很少的能量。但在子宮頸癌的應用上，是否能比光子治療的治療效果更好，目前相關的研究仍在進行中。另一個國內正在發展的治療技術是引進核磁共振影像導引直線加速器(MR-Linac)，結合直線加速器和磁振共振掃描的新技術，在放射治療前，執行核磁共振影像定位，腫瘤的位置與形狀能更容易辨別，並可立即調整照射的腫瘤部位，達到治療當下即時監控腫瘤或器官活動的治療方式。上述兩樣技術因放射治療的機器價格昂貴，病人需負擔一筆不小的自費費用。
 
除了放射治療的技術越來越進步之外，其他的治療方法也提高了放射治療的效果，例如化學治療，對於子宮頸癌的治療也是非常重要，許多隨機對照試驗顯示，對於IIB-IVA期子宮頸癌女性，放射治療合併鉑金類化療藥物與單獨放射治療相比，五年存活率可增加約10%。另一方面，在子宮頸癌病人接受放化療的情況下，局部高熱治療也能提升局部控制率。還有這幾年蓬勃發展的標靶、免疫治療，也被應用在子宮頸癌復發或者是轉移的病人。
 
總而言之，放射治療在子宮頸癌的應用，較先前已有長足的進步，體積調控弧形治療搭配影像導引技術的使用，可讓腫瘤治療更為精確，並有效降低長期的副作用，其他如質子治療，核磁共振影像導引放射治療也在蓬勃發展中。目前子宮頸癌的死亡率在女性排名第八名，隨著治療技術的進步，未來很有機會脫離前十名。

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睡太多會增加罹患癌症的風險嗎 ?

保羅

2022 六月 30

在2017年日本Jike博士和他的研究團隊探討分析長睡眠時間與健康狀況之間的關係，包括死亡率和糖尿病、高血壓、心血管疾病、中風、冠心病、肥胖、抑鬱和血脂異常的發生率。研究收集了137 項前瞻性研究包含了5,134,036名參與者的資料，結果發現長時間睡眠會增加39%死亡率、26%糖尿病、25%心血管疾病、46%中風、24%冠心病、8%肥胖的發生率。
在2018年中國Chen博士進行的另一項統合分析，收納了25篇文獻的65項研究計畫，共有1,550,524名參與者和86,201名癌症病患。分析結果發現無論是短睡眠時間還是長睡眠時間都與癌症風險增加無關，但是在亞洲人睡眠時間太短會增加36%癌症風險，睡眠時間太長會增加21%罹患結直腸癌風險。

這些統合分析的研究都認為睡眠與癌症有關，但是癌症的發生與死亡風險結論都不太一樣，因此日本國立癌症中心癌症控制研究所Abe與Wilunda博士和他們的研究團隊為了研究了日本成年人睡眠時間與癌症發生率和死亡率之間的關係進行了大規模的臨床試驗，分析了日本6個地區的271 694名受試者，其中126,930名是男性，144,764名是女性，從1980年到1990追蹤了590萬人年，共有40,751人罹患癌例和18,323人因癌症死亡。

發生癌症風險方面：結果發現睡眠時間≥10小時的受試者與睡眠時間7小時者相比，女性癌症發生風險增加19%，但是比較長的睡眠時間與男性總癌症發生率完全沒有關係。

在癌症死亡率方面：睡眠10小時或超過更長時間，男性增加了18%癌症死亡風險，女性增加了44%。在停經後女性睡眠≤5小時和≥10小時的受試者與睡眠7小時的受試者相比，死亡風險也都會增加。除了停經後的女性，其他睡眠時間≤5小時的受試者與睡眠7小時者相比，其癌症發生率跟死亡率並沒有差異。

到底是什麼原因導致睡眠時間影響癌症發生率和死亡率呢？ 目前還不是很清楚，是不是因為癌症引起的疼痛或焦慮影響了睡眠品質？但是整體來看，睡眠時間對於癌症應該是重要的因素。

在日本成年人中，相對於每天睡眠7小時，睡眠時間10小時或超過10小時，與女性癌症發生率和癌症死亡率，以及男性癌症死亡率的風險增加有關；每天睡眠5小時或更少的人，與癌症發生率和死亡率無關。 然而，在絕經後女性中，睡太少或睡太多都會增加癌症死亡率。

因此好的睡眠可以降低癌症發生率和死亡風險，對於日本35歲到79歲成年人的睡眠時間建議是：男性應該一天睡6到8小時和女性6到9小時。台灣也是一樣，盡可能睡眠時間維持在7小時到8小時之間，這是我們認為是最安全的睡眠時間 。

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從症狀和醫學徵象能夠早期診斷肺癌嗎？

保羅

2022 六月 30

目前診斷早期肺癌最好的方式是低劑量胸部斷層檢查，但是價格高昂，而且健保也不給付，加上有輻射線的疑慮，即使是非常輕微的，導致乏人問津。因此，是不是可以透過一些症狀和醫學徵象來找出早期肺癌病患而進行篩檢呢？
美國華盛頓大學家庭醫學系Prado與Thompson博士和他們的研究團隊利用美國電子健康記錄的資料進行研究肺癌診斷前患者的症狀和醫學徵象。他們將2012至2019年西雅圖華盛頓大學門診確診698名肺癌病患，與依據年齡、性別、抽菸狀況及診所類型相匹配的對照組6841名進行比較，以其中22項醫學徵象和指標中與肺癌的相關性進行研究。

罹患肺癌病患和對照組的症狀和醫學徵象排名有所差別，肺癌病患依序是咳嗽（82.1%）、呼吸短促（73.8%）、疲勞（68.2%）、腳踝腫脹（64.0%）和胸痛（57.7%）；對照組依序是腳踝腫脹（26.9%）、咳嗽（24.2%）、呼吸短促（23.6%）、疲勞（23.2%）和胸痛 （20.5%）。但是一般認為早期症狀的咳血在肺癌病患相對較少發生（16.5%），在對照組更少（1.0%），整體來看罹患肺癌病患的症狀和醫學徵象比對照組更常見。

在被診斷肺癌的6個月前有7種症狀與肺癌有關，罹患肺癌的病患與對照組有所不同，罹患肺癌病患發生咳血的人數比對照組多了3.2倍、咳嗽多了3.1倍、胸部爆裂音或喘息3.1倍、骨痛2.7倍、背痛2.5倍、體重減輕2.1倍和疲勞1.6倍。

在被診斷肺癌的前12個月前的臨床症狀有11項指標和醫學徵象與大多數肺癌有關，手指或足趾末端增生、肥厚、呈杵狀膨大的杵狀指比對照組多了50.1倍、淋巴結腫大5.8倍、咳嗽4 .7倍、咳血3.5倍、胸部爆裂聲或喘息3.2倍、體重減輕2.9倍、背痛2.4倍、骨痛2.3倍、氣短1.9倍、疲勞1.8倍和胸痛1.4倍。一般認為與癌症早期相關四種症狀：發燒、睡眠障礙、頭暈和食慾不振，反而是對照組比較多。

從這項研究中可以得知在肺癌診斷前的6個月到12個月有些病患已經有一些明顯的症狀如杵狀指、淋巴結腫大、咳嗽、咳血、胸部爆裂聲或喘息、體重減輕、背痛、骨痛、氣短、疲勞和胸痛等，但早期症狀如疲勞、咳嗽等都不是特異性的，因此不太容易被診斷是早期肺癌。不過，假如是有肺癌家族史或抽菸者，有這些症狀的話應該接受進一步的檢查 。

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子宮頸癌的治療現況與新進展

台大婦產部 陳瑢/王彥涵醫師 鄭文芳主任

2022 六月 24

子宮頸癌簡介
子宮頸癌在婦女癌症，甚至在所有癌症類別來說，都是相當重要的癌症。因超過99%的子宮頸癌與人類乳突病毒(Human Papillomavirus, HPV)的持續感染有關。目前已經證實HPV是造成子宮頸癌的元兇。女性經由性行為感染HPV後，子宮頸細胞會惡化造成子宮頸癌前病變(依嚴重度分為輕度、中度、重度)，平均約十年的時間進展成為子宮頸癌。因此，預防HPV感染和發現子宮頸癌前病變，是預防子宮頸癌的兩種重要策略。
在子宮頸癌初級預防，衛生福利部國民健康署自2018年12月開始，針對全國國中一年級青少女推行免費接種HPV疫苗的政策，目標希望超過90%的青少女接種HPV疫苗。在次級預防子宮頸癌方面，衛生福利部國民健康署於1995年起，推廣子宮頸抹片檢查，目標希望70%以上的35至45歲女性，至少做過兩次子宮頸癌篩檢。在治療方面，目標希望90%以上被診斷為子宮頸病變的女性，能接受應有的治療。以期最終能達成根除子宮頸癌的目標。
 
自從提供30歲以上的婦女子宮頸抹片檢查以來，罹患子宮頸侵襲癌的婦女數目持續下降，由每年約2000人下降至約1300人；而子宮頸癌前病變的發生率則沒有明顯改變，仍維持每年3500-3800人。為了能更有效降低子宮頸癌的發生，目前政府已開始進行子宮頸抹片合併人類乳突病毒篩檢的前導計畫。
 
治療現況
子宮頸侵襲癌的治療，包括手術切除或放射治療合併化學治療，治療方法各有優缺點；而如何選擇適合的治療方式，主要的考量包括子宮頸腫瘤對鄰近器官侵犯的程度、病人的年齡及身體狀況等因素。
 
早期子宮頸癌
對於早期子宮頸癌，若腫瘤在4公分以下，一般健康狀況良好的患者，可以考慮施行手術做為第一步的治療方法。此手術為根除性子宮切除術及骨盆腔淋巴廓清術，手術範圍包含切除子宮、子宮旁組織、子宮頸、及部分陰道。在手術後，根據之後的子宮、子宮頸和淋巴結的病理化驗結果，評估將來復發的風險，給予輔助性治療，包括放射線治療或化學治療。
 
現在處於微創手術技術快速進步的時代，許多病患因為傷口及術後疼痛的考量，都會詢問是否有微創手術的選項。根據2018年在國際重要醫學期刊《新英格蘭雜誌》發表的論文顯示，當子宮頸癌腫瘤小於2公分時，微創手術與開腹手術可以達到近似的治療效果。但是當子宮頸癌腫瘤超過2公分時，微創手術比開腹手術較容易復發，而且存活率也較差。
 
晚期或轉移性子宮頸癌
對於晚期子宮頸癌，診斷時腫瘤大多已超過4公分，可考慮進行前導性化學治療，使腫瘤縮小至小於4公分時再進行手術。若是腫瘤已經侵犯至子宮頸旁組織甚至有骨盆腔或淋巴結轉移時，由於手術已無法將惡性腫瘤細胞完全切除乾淨，會採取同步化學治療合併放射線治療。若腫瘤侵犯周邊器官，如大腸直腸、膀胱等，可視病人身體狀況考慮施行骨盆腔臟器摘除手術，將腫瘤侵犯部位全部切除，並重建人工膀胱和人工肛門。若身體狀況不適合或不希望進行手術的患者，甚或已有遠端器官轉移或腫瘤復發時，目前有效的藥物治療為使用含鉑類化學治療藥物，合併靜脈注射標靶治療藥Bevacizumab(癌思停，Avastin®)，再考慮搭配局部放射線治療。
 
子宮頸癌之放射線治療
放射線治療是利用高能量的輻射束殺死癌細胞，與手術一樣屬於局部控制癌症的方式。放射線治療的原理是利用癌細胞與正常細胞對輻射線敏感度之不同，以輻射能量破壞細胞內DNA的雙鏈構造，使癌細胞因此無法生存或持續分裂而造成細胞死亡。子宮頸癌的放射治療主要分為「體外」放射線治療和「體內」近接放射線治療。體外照射使用直線加速器產生高能量放射線，照射範圍包括：子宮、部份陰道、膀胱、直腸及骨盆腔淋巴結等，部分病人會依病情需要加上主動脈旁淋巴區或鼠蹊淋巴區照射。體外照射可依病情、設計不同的照野，依腫瘤的形狀設計輻射能源分佈。由於輻射能是由體外穿入體內至腫瘤所在，其所途經的器官都會受到影響，造成副作用。體內近接放射線治療則是利用特殊細長之棒狀器械置入陰道（若未進行手術者則器械會深入子宮腔內），於器械管腔內導入放射源，近距離照射腫瘤。因射源貼近腫瘤，周遭器官受輻射劑量較少，後續產生之副作用相對較少。
 
標靶藥物
標靶藥物Bevacizumab(癌思停，Avastin®)是一種抑制血管新生的單株抗體，藉由抑制腫瘤血管的新生作用，使腫瘤組織無法獲得所需的血液、氧氣和其他養分，進而抑制癌細胞生長。根據2014年在《新英格蘭雜誌》醫學期刊發表的研究(GOG-240)，針對持續性、復發性或轉移性子宮頸癌患者，與化療藥物合併使用癌思停，顯著減緩了疾病的復發和延長了患者存活的時間。
 
目前健保已針對持續性、復發性或轉移性之子宮頸癌患者，給付在接受含鉑類藥物及紫杉醇的化學治療時合併使用癌思停，以達到更好的治療效果。在接受化療合併癌思停的患者族群，最常發現的副作用為高血壓和蛋白尿，其他如瘻管發生以及血栓發生之機率，則較未使用癌思停的患者族群稍高。
 
免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor)
在復發性及轉移性子宮頸癌治療上，新興的免疫療法近年亦有突破性的進展。免疫療法的原理是藉由針對癌細胞設計的免疫檢查點抑制劑，喚醒人體免疫系統中被腫瘤抑制的T細胞，經過訓練的T細胞能夠對受到人類乳突病毒HPV感染的腫瘤細胞，進行更有效率地辨認和清除。研究發現在HPV病毒導致的子宮頸癌細胞中，其免疫檢查點(PD-L1)表現量較高。因此，子宮頸癌成為免疫治療較能發揮所長的癌症之一。
Pembrolizumab(吉舒達，Keytruda®)，為一種anti-PD-1的單株抗體。根據2021年9月發表的臨床試驗顯示，復發性或轉移性子宮頸癌患者，若其腫瘤之免疫檢查點(PD-L1)表現量高，則施用Pembrolizumab單獨或合併Bevacizumab治療，皆能夠延長癌症無惡化存活期。
 
結語
在這個腫瘤治療日新月異的時代，子宮頸癌的治療亦在多專科團隊的共同努力之下，對患者提供全人照護，並依據癌症特性給予更趨精準之醫療選擇。子宮頸癌特別之處在於其與人類乳突病毒HPV感染密不可分之關係；由於這層因果鏈，讓子宮頸癌的預防和篩檢，成為斷絕癌症發生的前哨站。
 
「預防更勝於治療」，期許HPV疫苗施打普及，以及落實子宮頸癌的篩檢，讓子宮頸侵襲癌逐漸消失於我國，成為「走入歷史的癌症」。

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維生素D、Omega-3加上運動可降低老年人罹患癌症的風險

保羅

2022 六月 24

有哪些營養素再加上運動可以預防癌症呢？有人認為是維生素D和Omega-3脂肪酸：因為維生素D能有助堅強骨骼健康、增加免疫力及肌肉和神經系統正常運作，同時還可以抑制癌症的生長；Omega-3脂肪酸有益心臟健康，還可以減緩癌細胞的生長和分裂，阻止癌細胞產生新血管而預防或減緩癌症發展；運動也可以增加免疫功能，減少發炎反應，也能預防癌症。因此維生素D、Omega-3加上運動就被認為能夠用來預防癌症。
瑞士蘇黎世大學Bischoff-Ferrari博士和他的研究團隊進行一項DO-HEALTH臨床研究，研究收納5個歐洲國家包括瑞士、德國、奧地利、法國和葡萄牙的2,157名70歲以上的老年人，平均年齡為74.9歲，61.7%是女性，82.6%都有運動習慣，24%在研究開始前就使用維生素D補充劑，而5.2%有抽菸。在參與研究五年內，沒有人被診斷出癌症或其他重大健康問題。

DO-HEALTH是一項為期三年、多中心、2 × 2 × 2八組設計的雙盲、隨機對照試驗，主要目標是探討維生素D、Omega-3加上增加運動對於預防癌症的成效與效益。研究人員給受試者每天服用2,000 國際單位的維生素D3補充劑、1 克Omega-3脂肪酸補充劑和每個禮拜進行3次30分鐘的增強運動，依照排列組合分為八組。每組的人數在267到275人間。他們在2020年時曾經分析飲食和運動是否可以預防癌症，但是並沒有顯著效果，因此在2022年再加以分析，結果DO-HEALTH臨床試驗第一次顯示出積極成效。

在追蹤三年後，自我報告有119人罹患浸潤性癌症，其中81人得到證實。他們也發現維生素D3、Omega-3脂肪酸補充劑和增強運動如果只單獨使用任何一種，跟對照組相比，並沒有降低癌症風險；而將其中兩種結合時，Omega-3脂肪酸補充劑加上增強運動可以降低48%癌症風險，具有統計學上的意義，而維生素D3加上Omega-3脂肪酸補充劑或維生素D3補充劑加上增強運動兩種方式都不能降低癌症風險。

和對照組相比，接受了結合兩種補充劑加上增強運動的三種方式的受試者只有4人發生浸潤性癌症，而對照組有12人，結合三種方式可以降低61%發生浸潤性癌症的風險，因此推算下來，結合三種方式的每35名受試者，在3年的追蹤期中就能預防1人新增癌症。

在預防特定癌症方面，研究發現單獨或一起使用兩種、三種方式並不能降低胃腸癌症或乳癌風險，但是試驗也顯示出單獨使用Omega-3脂肪酸或增強運動可以降低攝護腺癌風險。

總而言之這一項超過2千人的隨機對照臨床試驗顯示維生素D、Omega-3加上運動可以有效降低70歲以上老人罹患癌症的風險。

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癌症病患在免疫治療期間可以使用普拿疼嗎？

保羅

2022 六月 24

在2009年Prymula的隨機試驗發現9到16週大的健康嬰兒使用APAP後使兒童疫苗的免疫原性降低。之後的一些隨機臨床試驗顯示服用普拿疼會對疫苗反應遲鈍，因此世界衛生組織在2015年建議不要同時使用APAP和疫苗。
在2021年的一項包含2,775名病患的臨床研究發現，APAP預防性給藥會使兒童對肺炎球菌結合疫苗的免疫反應產生負面影響。美國俄亥俄州立大學腫瘤內科醫師Margaret Gatti-Mays博士指出類固醇、抗生素和質子泵抑製劑都證明會降低免疫檢查點治療藥物pembrolizumab的療效，那APAP也會影響免疫治療藥物的療效嗎？

法國波爾多大學醫學腫瘤學家Antoine Italiano博士和他研究團隊認為APAP可能會降低免疫功能，因此探討了APAP對免疫治療效果的影響。
他們的團隊研究了包括免疫檢查點治療藥物nivolumab治療腎臟癌的CheckMate 025 臨床試驗中的297名受試者、罹患多種癌症並服用了多種藥物的BIP研究34名受試者，以及PREMIS研究297名受試者，將這些受試者的血漿樣本進行分析。全部628名病患都有使用免疫檢查點抑制劑，根據使用免疫檢查點抑制劑時血漿中含有APAP或其代謝物APAP葡糖苷酸者及血漿中不含這些物質者，分成兩組進行療效的比較。

在CheckMate 025研究中，血漿中可檢測到APAP或其代謝物者總生存期明顯更差，與沒有檢測到者相比較，增加33%死亡風險。在BIP研究中，使用免疫檢查點抑制劑34名受試者有一半檢測到APAP或其代謝物，發現與沒有檢測到者相比較，客觀緩解率顯著降低（0% vs. 29.4%），疾病無惡化存活期（1.87 vs. 4.72個月）和總生存期（7.87 vs. 16.56個月）也變差。PREMIS 研究的297名接受免疫檢查點抑制劑治療者的樣本使用了定量質譜方法，結果發現與血漿中沒有檢測到者相比，客觀緩解率較差（20.7% vs. 28.9%），疾病無惡化存活期（2.63 vs. 5.03個月）和總生存期（8.43 vs. 14.93 個月）也變差。

研究人員也讓4名健康的受試者每6小時服用1000 mg的APAP持續24小時，在外周血單核細胞中，發現免疫表型顯示具有強烈免疫抑制功能的「調節性 T 細胞」增生，並且也發現免疫細胞表面的抑制免疫功能的免疫抑制受體 LAG3和TIM3的表達增強，使免疫細胞失去功能。同時在結腸癌MC38小鼠上觀察使用APAP治療的研究中，「調節性T細胞」的腫瘤侵潤增加，並且在同時使用APAP和免疫檢查點抑制劑治療的小鼠上也觀察到與臨床相同的現象，會降低免疫治療藥物的療效。

因此從上面兩項研究及一項藥廠贊助的臨床試驗中可以發現在免疫治療期間使用APAP會使癌症病患的臨床效果變差，因為APAP會降低T細胞介導的抗腫瘤免疫力，因此建議在免疫治療期間應該盡量減少APAP的使用。

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子宮內膜癌手術的現況與新進展

北榮婦女醫學部醫師陳綺珊醫師//婦癌科科陳怡仁主任

2022 六月 16

子宮內膜癌是十大女性癌症之一，而且是名列女性生殖道癌的第一名。子宮內膜癌最常見的症狀為子宮異常出血及停經後出血，其發生的危險因子包括未曾生育、較晚停經、肥胖、糖尿病、多囊性卵巢症候群、長期單獨服用雌激素藥物、乳癌患者接受Tamoxifen治療等。由於子宮內膜癌多半在癌症早期就有症狀，因此大部分子宮內膜癌能在癌症早期時就被發現、診斷以及治療。
子宮內膜癌的治療準則
子宮內膜癌的治療準則是以手術治療為主，標準子宮內膜癌的癌症期別分期手術必須包含全子宮(含子宮頸)切除、雙側卵巢與輸卵管切除、雙側骨盆腔淋巴結摘取及骨盆腔體液的細胞學檢查。另外如癌症細胞分類為高惡性度細胞類別，則必須合併主動脈旁淋巴結取樣，以及部分大網膜切除。透過完整的癌症期別分期手術，可提供最終的癌症手術病理期別，以擬定後續的癌症治療計劃與預後的評估。
 
前哨淋巴結定位檢測
由於早期的子宮內膜癌發生淋巴轉移的機率較低，而在施行骨盆腔淋巴結摘取術時比較容易發生血管、神經或輸尿管損傷，術後也較常發生下肢淋巴水腫、淋巴囊腫等併發症，因此，根據美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network®, NCCN®) 的治療準則，建議早期子宮內膜癌癌症分期手術採用前哨淋巴結定位 (Sentinel lymph node mapping, SLN mapping) 檢測，以增加偵測淋巴轉移的準確率，並避免因施行淋巴結摘取術所引起的併發症發生。
前哨淋巴結定位檢測方式是手術中於子宮（子宮頸或子宮肌肉）注射顯影劑，顯影劑可分為特殊藍色染劑 (Isosulfan Blue 1%, Methylene Blue 1% 或 Patent Blue 2.5%)、螢光染劑 (靛氰綠indocyanine green, ICG) 或放射性同位素物質 (technetium-99m, 99mTc)。由於ICG螢光訊號穿透性強，可顯示較深部的骨盆腔淋巴結，為目前臨床上較常使用的顯影劑。ICG螢光顯影劑會沿著淋巴循環，首先出現顯影的淋巴結則稱為前哨淋巴結。手術醫師藉由螢光顯影系統定位後，將有顯影的前哨淋巴結切除，送交病理化驗，以取替傳統的骨盆腔淋巴結摘取術。
 
子宮內膜癌的手術方式
子宮內膜癌的手術方式可分為傳統開腹手術，以及內視鏡微創手術（腹腔鏡手術或達文西手術）。目前，針對早期的子宮內膜癌，內視鏡微創手術則是首選方式。內視鏡微創手術的優點：傷口較小（約4-5個、0.8-1公分傷口）、術後復原快、減少住院天數，減少手術部位感染機率、降低輸血機率，並減少靜脈栓塞的發生。根據過往大型的臨床試驗（GOG2222 - LAP2 study, LACE trial）結果顯示，有關於早期子宮內膜癌施行腹腔鏡手術與傳統剖腹手術相比，雖然腹腔鏡手術的手術困難度提昇、需要較長的手術時間，但其術中出血量、術後併發症皆明顯比傳統剖腹手術來得少，而且經過長期術後追蹤可見兩者的「疾病無惡化存活率 (Progression free survival rate)」、「總存活率 (Overall survival rate)」並沒有明顯差異。
 
至於達文西機械手臂輔助手術與腹腔鏡手術相比，除了擁有腹腔鏡手術的優點外，達文西手術系統具有3D立體超高解析度的視覺影像放大功能，能讓手術醫師的視野更清楚、更準確的判斷病灶所在。只切除可疑病灶，保留正常的組織、減少周邊組織的傷害、避免重要的神經及血管受損。而且達文西機械手臂備有7個自由度控制、540度靈活旋轉角度，穩定性能高，高擬真模仿真人手腕作出旋轉、抓取、夾握等動作。與一般腹腔鏡手術相比，達文西機械手臂手術能為病患帶來更精細、精準，以及高品質的手術治療。
 
結語
子宮內膜癌多數於癌症初期表現不正常子宮出血，容易早期發現、早期治療，所以其預後較其他婦科癌症來得好。早期子宮內膜癌的優先治療方式為內視鏡微創癌症分期手術，並建議選用前哨淋巴結定位檢測，以增加偵測淋巴轉移的準確性，減少併發症的發生。術後會根據其癌症期別、癌症細胞類型、有沒有合併其他相關危險因子等，以擬定其術後治療計劃。隨著內視鏡微創手術技術日益精進，寄望未來癌症手術配合人工智慧的發展，將癌症治療效果最大化、副作用及併發症最小化，以提昇癌症治療品質，為病患帶來個人化的優質癌症治療。

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限時飲食可能可以降低乳癌後心血管疾病風險

保羅

2022 六月 16

乳癌病患的死亡風險除了疾病復發外，可能也與罹患其他心臟血管疾病有關，因為這些乳癌倖存者在治療期間及治療後接受的輔助治療，左邊乳房接受放射治療及化學藥物和標靶藥物的治療等，可能都會增加心臟血管疾病的風險。
2017年也有研究分析指出心血管疾病是導致罹患乳癌後死亡的要原因，因此如何降低乳癌倖存者罹患心血管疾病風險的風險非常重要。

近年來有一種特殊的飲食方式是限時飲食（TRE），這是一種基於晝夜節律的間歇性禁食形式，所謂「168限時飲食」是將能量攝入限制在固定的時間內，通常是8小時內可以進食，然後禁食16小時，被認為可以改善心臟代謝健康。

在2020年的研究中有發現限時飲食可以用來控制體重、改善超重或肥胖者的代謝功能障礙，但是限時飲食是不是能減少癌症病患罹患心血管疾病風險風險呢？

多倫多大學運動機能學和體育教育助理教授Amy A. Kirkham博士及他的團隊進行一項研究來評估進行8週的「168限時飲食」對乳癌倖存者是不是能減少罹患心臟血管疾病的風險及其他的安全性，這像研究結果發表在《美國心臟病學會雜誌：心臟腫瘤》上。

研究人員一共招募了22名乳癌女性病患，平均年齡是66歲，平均身體質量指數（BMI）是31 ± 5 kg/m²。有91%的參與者在研究期間接受荷爾蒙治療，5%的參與者接受了左側乳房放射治療，這些治療可能都會增加心臟血管疾病的風險。研究人員要求這些參與者進行「168限時飲食」，在工作日的中午12點到晚上8點之間及週末一天中的任何時間可以自由進食，但是在這些時間之外只能喝水、紅茶或咖啡，為期 8 週。

進行「168限時飲食」的不良反應是輕微的容易發怒和頭痛，沒有其他嚴重副作用，而且這些參與者禁食16小時或更長的時間，在規定天數98%內進行了禁食。平均熱量減少450卡，相對減少22%的攝取，全身脂肪減少了0.9公斤，體重減少了1公斤，內臟脂肪組織（VAT）也減少5%，這種內臟脂肪組織如果累積會增加心臟血管疾病的風險。

研究也利用「弗雷明漢風險評分」來評估每個人10年的心血管風險，結果顯示8週後中位數從10.9%下降到8.6%，「心臟血管相對風險」也降低15%，「心臟血管風險絕對風險」降低2%，但是收縮壓、總膽固醇和高密度脂蛋白等並沒有改變，也就是說這些風險的下降在每個人中也存在著差異。

根據加拿大心血管學會指南這22名參與者中有15名是被歸類為為心臟代謝不健康，符合代謝症候群，必須使用藥物來治療，但是在進行8週試驗後，15人中有8人（53%）不再符合風險定義，不需要接受藥物治療。

這一項研究讓我們了解要減少心臟血管疾病的風險除了運動之外，其他不使用藥物就能減少風險的方式就是進行限時飲食，有心臟血管疾病的風險的高危險群如肥胖、糖尿病和代謝症候群的老年乳癌病患進行限時飲食能夠降低臟血管疾病的風險。

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糖尿病藥物二甲雙胍（Metformin）對大多數乳癌沒有幫助

保羅

2022 六月 16

以前也有一項HER2陽性乳癌的研究發現在新輔助化療和HER2治療中加入Metformin可以讓帶有1個「rs11212617單一C等位基因變體」乳癌病患有較高的腫瘤消失的完全緩解率。那對於沒有糖尿病的癌症病患如果在乳癌標準治療中加入Metformin是不是能延長存活率？
美國加拿大多倫多Lunenfeld-Tanenbaum研究所醫學博士 Goodwin和他的研究團隊從2010年8月至2013年3月進行的第三期隨機對照雙盲試驗MA.32，收納了3649名高危險、非轉移性乳癌病患，這些病患都是完全切除腫瘤後接受輔助治療包括化療、放療、雌激素治療及其他治療等，大部分都是女性，平均年齡52.4歲，90%是非西班牙裔白人，主要來自美國和加拿大，部分來自英國和瑞士。

研究追蹤至2020年10月，在2021年針對其中492名受試者進行Metformin對乳癌代謝因素的影響加以分析，結果發現非糖尿病早期乳癌病患每天服用850毫克Metformin可以減輕體重及改善代謝健康，可能可以減少心臟血管疾病風險；相對的，也可能可以減少乳癌的復發率。

因此在2022年分析了MA.32臨床試驗的總結報告，收納的參與者根據雌激素受體陽性或陰性、BMI等於或大於30、以及有沒有接受治療等被隨機分組，病患被隨機分配接受每天兩次850mg的Metformin或安慰劑治療5年，平均追蹤時間為8年。
 
其中有2533名是雌激素受體陽性者，這群病患包括乳腺癌復發、新的原發性癌症或死亡事件的發生率及死亡方面，使用Metformin或沒有使用Metformin都沒有統計學上的差異。另外的1116名雌激素受體陰性者大約3年時提前停止使用Metformin，結果發現包括乳腺癌復發、新的原發性癌症或死亡事件的發生率及死亡也都沒有統計學上的差異。

但是有趣的是HER2陽性者（約佔全部的17%）使用Metformin減少了36%早期發生侵襲性局部、區域或遠處復發的侵襲性癌症風險，在死亡率方面減少了46%，但是只有在HER2陽性亞群帶有「rs1121261單核苷酸變異的任何C等位基因」的乳癌病患上才有幫助。

這個研究證實了無論雌激受體陽性或陰性，標準治療加上Metformin對於乳癌病患沒有任何助益，只有在約佔全部乳癌20%的HER2陽性乳癌病患中才有幫助。對於有糖尿病的癌症病患使用Metformin可以改善新陳代謝和胰島素濃度，進而預防某些癌症。所以我們鼓勵有糖尿病的乳癌病患使用Metformin，但是沒有糖尿病的乳癌病患想要使用Metformin來預防癌症復發，仍然需要更多的研究才能得知結果。

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淺談子宮肌瘤的處理

新竹馬偕 張幸治醫師

2022 六月 09

子宮肌瘤是一種常常發生在生育年齡層女性的子宮腫瘤，幸好絕大多數都是良性的，一般不會造成任何的不適。不過，有些人的肌瘤卻會造成身體不適，並嚴重影響了日常生活，這時就需要積極治療了。
子宮肌瘤依生長位置區分類型
同樣是肌瘤，但病人的狀況各不相同，主要與肌瘤生長狀態，以及子宮肌瘤所在位置不同有很大的關係。肌瘤有不同生長狀態，包括緩慢或快速生長、維持穩定或可能緩慢縮小；至於肌瘤的生長位置，則分為：
  1. 肌層間肌瘤：長在子宮肌肉層內，是最常見的類型。
  2. 黏膜下肌瘤：由子宮內膜下層往子宮腔生長，容易造成月經期大量出血，也會干擾懷孕。
  3. 漿膜下肌瘤：向子宮外突出生長，因生長空間變大，容易長到比較大時，才被患者察覺。
子宮肌瘤的治療雖有基本原則，但拜醫學與科技的進步之賜，子宮肌瘤的治療方式選擇較多元，反而增加了選擇的難度，主要是每個人的病情狀況不同，對於治療的期許也不同，很多考量往往不是基本治療原則所能涵蓋。因此，患者應了解治療目標與方式，才能與醫師共同制定出個人化的治療計畫。 
 
子宮肌瘤的症狀
肌瘤的大小差異很大，可以從不易觀察到的小，至像葡萄柚的大，甚至有可能大到像小玉西瓜一般。如果肌瘤較大、肌瘤顆數較多，或是肌瘤位於子宮的某些部位，則更容易引起症狀。然而，當停止月經期時，例如更年期或藥物控制，症狀往往會好轉。常見症狀如下：
  1. 增加經期出血：若肌瘤是往子宮腔生長的黏膜下肌瘤，可能會造成經期出血量很大或經期時間很長，如果患者大約一個小時即需要更換衛生棉或棉條，或生理期超過7天之久，就屬不正常了。經血過多除了造成生活不便外，還會有因血液流失過多而造成缺鐵性貧血的可能。
  2. 骨盆腔垂墜感或疼痛：較大的肌瘤會讓人有種腹部重重的垂墜感、或壓迫、或疼痛。若肌瘤位置較低或長得過大，而壓迫到子宮附近的器官，像是膀胱、直腸，則會引起頻尿、腹脹、排便不順等狀況。
  3. 影響受孕與懷孕的問題：大多數的肌瘤患者仍可正常的受孕、懷孕與生產，但若肌瘤位置長在黏膜下，讓子宮內部有了形狀的改變，就可能影響受精卵著床機率或易流產；如肌瘤過大（大於5～6公分）或太多顆，佔據了子宮內部的空間，則可能會影響胎兒發育等問題。提醒有生育計畫的肌瘤患者，選擇治療的方式時，應與醫師有更詳細的評估與討論。

子宮肌瘤的治療
當子宮內有肌瘤增生，卻無不適症狀，大多數的醫師會建議患者先以觀察並定期3～6個月回診追蹤為原則；不過，當肌瘤大小或數量有突然性的變化，抑或是症狀嚴重且造成生活困擾時，可選擇進一步的介入性治療，治療方法包括藥物治療與手術治療，以及介入式肌瘤治療。

藥物治療控制肌瘤大小或減輕症狀
臨床上，對於症狀不嚴重、擔心開刀治療會影響生育計畫的病人、對開刀治療有嚴重疑慮的病人，也許可先使用藥物治療。然而，目前並沒有任何一種藥物可以根除已經存在的子宮肌瘤，藥物治療的目標在於緩解不適症狀，如經期出血過多或經痛，並期望能控制肌瘤大小或試著縮小肌瘤，適用微創手術，並運用藥物做為開刀前的輔助治療手段，讓治療方式多一種選擇。
 
子宮肌瘤治療藥物種類
  1. 鐵劑與維他命：當患者已經有貧血症狀，醫師會建議補充鐵劑及幫助身體有效利用鐵質的綜合維他命作為治療。但建議在經過醫師評估後，再行補充正確劑量，切勿自行隨意購買服用。
  2. 口服避孕藥：目標在於控制經血量，以期能減緩因子宮肌瘤所引起的月經血量過多的症狀，效果因人而異。
  3. 子宮內投藥系統：藥物目標與口服避孕藥相同，只是不需要按時服藥，這是將含有藥物的子宮避孕器放入子宮，放置後只要定期回診追蹤即可。常用的這類避孕器為蜜蕊娜，適用於近期無生育計畫，僅為緩解症狀的患者，初期半年內仍會有些許點狀出血，長期症狀控制效果可維持約4～5年。
  4. 消炎止痛藥：用於緩解經痛症狀，但每個人的肌瘤狀態不同，效果也是因人而異，有些患者會因此而改善經血過多的症狀。
  5. 類男性荷爾蒙的藥物：可減緩因經血過多所引起的貧血症狀，但多數患者使用後會有青春痘、多毛症、體重增加等男性荷爾蒙副作用，並不適合長期使用。
  6. 促性腺釋素致效劑：有緩解貧血的效果，也有縮小子宮肌瘤的作用，在台灣常見的藥品是柳菩林（Leuplin）注射劑，有短效期一個月打一針，或長效型三個月打一針。不過，此類藥物的作用機制為賀爾蒙抑制，因此，使用後會出現類似更年期症候群的不適症狀，如熱潮紅、燥熱，長久使用可能會造成骨質流失，故不建議使用超過6個月。由於停藥後，肌瘤可能會再度長大，所以，只建議使用於特定需要的病人，例如在子宮肌瘤手術前的3～6個月內使用以縮小肌瘤。

手術切除肌瘤或子宮
當子宮肌瘤造成的經期大量出血、疼痛、或壓迫感等症狀，已經無法以藥物緩解時，或當子宮肌瘤明確造成不孕時，或當子宮肌瘤突然快速長大時，醫師會建議患者進行更積極的介入式治療或手術治療。

手術範圍
分為切除肌瘤與子宮全切除：
 
子宮肌瘤切除手術：是一項只切除子宮肌瘤、保留子宮的手術方法，以期能緩解異常出血，以及因肌瘤太大引起的不適症狀。大多數患者接受子宮肌瘤切除手術後仍有機會懷孕，然而，有些患者因個人體質，子宮肌瘤會再次復發而接受二次手術。提醒對於未來仍有生育規畫的女性，手術只切除肌瘤，可保留生育能力，建議在手術約半年後，待傷口癒合好，再懷孕較佳，以給寶寶安穩的生長環境，同時，有助減少子宮因懷孕被撐大，而造成生產時子宮破裂的風險。
 
子宮全切除手術：是將子宮及子宮頸切除的手術，不讓子宮肌瘤有機會再次復發，也可避免發生子宮內膜癌或子宮頸癌的機會。

手術方式
手術方式有多種選擇，但各種手術方法有適合的條件，也有不適合的條件，且各有優缺點，建議依據肌瘤的大小、位置、以及數量後，與醫師溝通討論適合自身狀況的開刀方式。
 
傳統開腹手術：在腹部下端切開以移除肌瘤或切除子宮。就移除肌瘤而言，優點是可短時間處理多顆或較大的肌瘤，所以手術時間相對較短，缺點在術中的出血量較大，住院時間與術後恢復時間較長，還有術後沾黏的風險。
 
微創的腹腔鏡手術與達文西機械輔助手術：微創手術則有傷口小，出血量小，恢復期短的優點，但手術及麻醉狀態下時間相對較長，且部分醫材需自費。值得注意的是，並不是每一種肌瘤情況都適合用腹腔鏡手術，部分肌瘤因生長位置的角度關係，就無法使用腹腔鏡手術切除，且在腹腔鏡狀態下，開刀切口難以精密縫合，相當考驗執刀醫師的熟練程度。
 
而當前正夯的達文西機械輔助手術，因可以模擬執刀醫師的手部動作，就像是醫師親手開刀一般，不受角度限制，有更清楚的手術視野，還可進行精細縫合，但最大缺點就是其為高價自費手術。
 
子宮鏡肌瘤切除術：由陰道進入，經過子宮頸，到達子宮腔內將黏膜下肌瘤切除，無外觀傷口，屬於當天可返家的手術。不過，僅限子宮肌瘤體積小於3公分且屬於黏膜下肌瘤，才能執行此種肌瘤切除術。

介入式肌瘤治療不需動刀
在侵入式的手術治療之外，也有介入式肌瘤治療可供選擇：
 
子宮肌瘤動脈栓塞術：或稱為「子宮肌瘤栓塞術」，目的在於阻斷肌瘤的血液供給，使肌瘤在沒有養分來源下自動壞死萎縮，這項治療只需局部麻醉，且住院觀察1～2天後，無不適即可返家。然而，子宮肌瘤栓塞手術約有1％的機率可能導致月經永久停止，仍有生育計畫的患者，必須審慎評估可行性。
海扶刀：是一種高強度的聚焦超音波治療，將高能量導引集中在肌瘤上，產生高溫使肌瘤組織壞死或纖維化，達到讓肌瘤逐漸縮小甚至消失的效果，因屬於非侵入式治療，不用打開腹腔，完全無傷口為其好處，但屬於高價自費項目。
 
超音波引導射頻消融術：執行射頻消融術有兩種途徑，一是由腹腔鏡，另一是子宮腔鏡，過程中透過超音波的引導，將消融器械插入於子宮肌瘤中，使肌瘤組織被破壞，術後一段時間後，肌瘤會逐漸縮小。
 
子宮內膜消融術：此種手術的目的在於破壞子宮內表層，雖不會減小或切除子宮肌瘤，但可以減緩大量出血的症狀，但有些患者執行內膜消融術後，即停止了月經期。執行內膜消融術後則不建議懷孕。

治療子宮肌瘤的方法有如上述多種選擇，必須充分考量不適症狀、年紀與未來的生育計畫，以評估適宜的治療方式，建議多與醫師詳加討論，才能就當前的狀況及治療目標，做出合宜的醫病共享治療決策。

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多喝牛奶會增加癌症的風險嗎？（基礎篇）

保羅

2022 六月 09

他與德國海德堡德國癌症研究中心de Villiers教授在2015年到2019年間從流行病學角度觀察，發現食用牛肉及乳製品與結直腸癌和乳腺癌發生有關：在北美、阿根廷、歐洲和澳洲等地區消費了大量來自歐洲的牛肉和乳製品，這些地區罹患結腸癌和乳腺癌的風險很高，但是在蒙古、玻利維亞和印度，這兩種癌症發生率較低，這些國家主要食用蒙古瘤牛混血種及犛牛，跟歐洲牛不一樣。但是最近印度也引進了歐洲的乳製品，因此乳腺癌發生率也慢慢增加。在日本與韓國也是因為從歐洲進口牛肉製品後，結腸直腸癌發生率急劇上升。另外一個明顯的例子是東方人大部分有「乳糖不耐症」，因為無法代謝乳糖，因此不適合喝牛奶及吃乳製品，這群人的乳腺癌發生率較低。
這些都證明歐洲牛可能有一些病原體存在導致癌症的發生，在2019年時他們的研究團隊檢驗了數百個歐洲奶牛的血清及來自超市的大量市售牛奶和乳製品樣本後發現了一種新型的傳染源，它是環狀 DNA 元素，和一種可引起多種傳染病和感染牛的人類病原體「鮑氏不動桿菌（bacterium Acinetobacter）」相似，因為是在牛肉和乳製品中發現的，因此將這種DNA分子稱為「牛肉和牛奶因子」（BMMFs）。

歐洲牛及乳製品含有這個BMMFs病原體，這種BMMFs是小的游離DNA分子，最近也從人類結腸癌中分離出來，也發現到BMMFs可以在人體細胞中繁殖。2021年同一個團隊的Timo Bund博士證明BMMFs DNA可以在人類細胞系中複製和轉錄，而呈現「Rep蛋白」。因此他們製造了高度敏感的「Rep蛋白」抗體來分析BMMFs DNA在人體癌細胞中的分佈，結果沒有在癌細胞內發現BMMFs，反而是在周邊組織被發現到，BMMF會引起周邊細胞引起慢性發炎反應，導致DNA損傷，進而產生基因突變，累積越來越多最後引發癌症。

研究人員從流行病學觀察到乳製品與結直腸癌及乳癌有關，他們也從腫瘤的周邊組織找到BMMFs病原體來間接證明。同時也發現一些成年人血液中已被證明含有BMMFs抗體，因此他們假設BMMFs感染是發生在斷奶後餵奶的嬰兒早期，因為此時兒童免疫系統尚未成熟到可以對抗病原體，而對BMMFs產生免疫耐受性。這些病原體會誘發慢性發炎，就像B型跟C型肝炎病毒在小時候感染後在成年時發病成肝癌一樣，數十年後引發結腸癌和乳腺癌發生。

如果這個假設成立的話，最好的方式在嬰兒時期哺育母乳，等到斷奶後要使用乳製品也要避免使用歐洲的乳製品，盡可能減少含有BMMFs的乳製品。
 
不過大家也沒有必要過度的恐慌，這項研究都只是間接的證明，並沒有直接的證據來證明乳製品與癌症的因果關係，必須要更進一步的研究才能有正確答案。

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多喝牛奶會增加癌症的風險嗎？（臨床篇）

保羅

2022 六月 09

不過大部分的研究都是以西方人為主，東方人很少，東方人與西方人體質不一樣，是不是多攝取乳製品可以減少或增加一些癌症的發生，目前並不是很清楚。
在中國的乳製品比起西方人消費量很少，因為很多中國人缺乏可以分解乳糖的關鍵酶「乳糖酶」，很多人喝了牛奶或吃了乳製品會拉肚子，因為無法正常代謝乳製品，也就是所謂的「乳糖不耐症」，因此中國人的乳製品消費量和類型以及代謝乳製品的能力與西方人不同，是不是也與癌症發生率有關？

北京大學人口健康中心和中國醫學科學院的研究小組與英國牛津大學合作進行的一項前瞻性的研究，探討乳製品是否會影響中國人罹患癌症的風險。研究是2004至2008年間從中國十個不同地區（包含五個城市及五個農村）招募了 510,146名30至79歲的受試者，其中59%是女性。

每個受試者進行問卷調查多久吃一次特定的食物如奶製品，並將受試者分成三組：經常食用乳製品（每週至少一次）（佔20%）、每月有食用乳製品（11%）和從不或很少食用乳製品的人（69%）。經常消費乳製品主要來源是牛奶，所有受試者平均每天攝取量是37.9克，經常食用乳製品每天攝取80.8克，不過這數字比英國平均每天300克來的低。

除了消費乳製品的因素之外，也評估了其他會影響癌症風險的因素如年齡、生活方式等探討與癌症發生風險的關係。經過10.8年的追蹤，有29,277人罹患癌症，其中最多的是肺癌，有6,282例；其次是女性乳癌，2582例；胃癌、結直腸癌和肝癌分別為3,577例、3,350和3,191例。

與從來沒有吃乳製品者相比，經常吃乳製品者罹患總癌症、乳癌和肝癌的風險顯著增加，每天乳製品消費量每增加 50 克，分別增加7%、17%和12%的風險，但是並沒有發現吃乳製品與結腸直腸癌、攝護腺癌或其他癌症間有相關性。

可能的原因是乳製品中含有「生長因子」可能會加速細胞增殖，牛奶中含有「雌激素」被認為會增加乳癌風險，過多的「脂肪」也會增加肝癌的風險。另外由於大部分的中國人因為缺乏「乳糖酶」而無法有效地代謝乳製品，而「乳糖酶」是一種分解乳糖的酶，存在於所有傳統乳製品，一旦缺乏「乳糖酶」，無法將乳糖消化分解為葡萄糖與半乳糖，可能也會影響癌症風險。

東方人對於乳製品消費及代謝能力都與西方人不同，因此呈現出乳製品與癌症的關係也與西方有所不同，是不是應該減少食用乳製品呢？因為這種研究只能建立與疾病風險的關聯，而不是病因，無法確定因果關係，因此不應該從此研究的結果來減少食用乳製品。牛奶、優酪乳和其他乳製品提供重要的營養素如蛋白質、鈣、維生素B12等，可以減少骨折風險、保有健康血壓和更好的睡眠品質。

不久以前，德國Hausen和de Villiers教授們從流行病學研究發現歐洲牛的牛肉和乳製品含有「牛肉和牛奶因子病原體」（BMMFs），但是目前為止，東方的乳製品跟牛肉應該沒有受到汙染。另外還要考慮到癌症發生因子是不是與大量食用紅肉與超級加工食品有關，因為這兩樣食品引發癌症的風險遠高於其他食物。總而言之，從乳製品當中可以攝取到足夠的蛋白質、維生素和礦物質，光看這個研究就減少乳製品的消費是不明智的。

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