早期乳癌病患治療後避孕率卻降低

保羅

2022 十一月 08

在之前的一項研究報告顯示乳癌倖存者中的許多懷孕是意外的，發生在不打算懷孕的女性身上，這有很多原因，包括缺乏足夠的避孕諮詢、使用無效避孕方法及認為癌症治療可能導致永久性不孕症等的錯誤觀念。

那目前乳癌女性病患使用避孕用具和方法使用情況是如何？義大利熱那亞大學Lambertini博士和他的同事從法國的一項多中心、前瞻性群組試驗的CANTO研究中，收納了年齡在 50 歲以下、在2012年3月至2017年12月被診斷為 I 至 III 期乳癌共2900名女性，其中有70.8%接受化療，80%接受內分泌治療。他們探討這些病患在診斷時後2年內選擇的避孕用具和方法及其相關因素。 

結果顯示在診斷後第一年有45%和第二年有65.7%有諮詢過婦產科醫生。在診斷時有54.2%使用避孕，而有62.7%患者使用口服避孕藥。但是在確診後避孕措施使用卻明顯減少，第一年降低到38.9%；第二年41.2%。其中有95%的病患改成使用口服避孕藥以外的方式，主要是使用避孕器，第一年有77.4%，第二年有75.2%。而男性使用保險套在第一年有13.6%，第二年有14.3%。

分析病患使用避孕藥具的原因，在第一年的原因有診斷時已經使用避孕措施、病患年紀較輕、擁有更好的性功能、有孩子、報告存在白帶、單獨接受tamoxifen治療、或者前一年有諮詢過婦產科醫生。在第二年使用避孕藥具的原因與第一年相似，此外還有伴侶的意見。

乳癌病患都有額外未滿足的需求，特別是比較年輕女性迫切需要努力解決性健康問題。不久之前我們也討論過各種不同的乳癌治療方法會引發「無月經症」的不良反應，導致性慾減低、難以達到性高潮或陰道乾燥導致插入式性活動疼痛和生理性白帶等因素，這些可能都與乳癌治療後的女性未使用避孕藥具有關。

這項研究顯示超過50%的女性在診斷乳癌時有使用避孕藥具，但在診斷後第 一、二年使用量卻下降，而且幾乎所有病患在確診後都改使用非激素避孕方法。因為月經恢復正常但没有採取避孕措施的乳癌病患是不是因為有關這方面的資訊來源不足？所以被診斷罹癌者都需要在癌症治療之前、期間和之後從醫療保健專業的不同成員提供相關資訊，醫療保健專業人員也應該加強性知識來幫助乳癌診斷後年輕女性性健康的避孕諮詢。

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淺談生物相似性藥品︰民眾應該有的基本認識

財團法人醫藥品查驗中心 資深小組長/陳紀勳醫師

2022 十一月 04

前言

要說明什麼是生物相似性藥品，得從西藥的構造說起。一般來說西藥可依據構造及製造方式分為小分子藥品及大分子藥品。小分子藥品結構較簡單，分子量通常小於1,000道爾頓(dalton)，可用化學合成方式製造，例如阿斯匹林(Aspirin)，及常見的安眠藥，抗生素及止痛藥；而大分子藥品(即蛋白質藥品)，結構複雜，是由數十個甚至上千個胺基酸組成，分子量大於10,000道爾頓，通常是以基因重組技術透過活細胞製造，因此又稱為生物製劑或生物藥。就製照過程複雜而言，如果把小分子藥品比喻為腳踏車，那大分子蛋白質藥品就有如飛機。

無論是小分子藥品或大分子藥品，原開發藥廠在申請上市許可之前，都必須做嚴謹的動物實驗及臨床試驗，以證實其療效及安全性，並享有專利期。然而一個藥品一旦過了專利期，原開發藥廠即失去專賣權，其他藥廠即可仿傚製造。

 

對於小分子藥品而言，其仿傚製造的藥品即俗稱之學名藥。由於小分子藥物構造簡單，學名藥廠可製造出與原廠藥完全相同結構的藥；因此，學名藥藥廠無須再執行動物實驗及臨床試驗，而僅須執行藥動力學試驗證明與原開發藥廠的藥品具生體相等性(bioequivalence)，並符合品質上的要求，即可核准上市，因此學名藥的價格較原廠藥低許多，對於藥價的負擔有其優勢，且學名藥與原廠藥所能治療的疾病與使用劑量完全相同。

然而對於大分子蛋白質生物藥而言，由於結構複雜，以目前之科技無法仿傚製造出與原廠生物藥完全相同結構的藥，只能製造出與原廠生物藥結構非常相似的藥，這種仿傚原廠生物藥所製造的藥品，就是“生物相似性藥品”。與小分子學名藥不同的是，生物相似性藥品與原廠生物藥仍有些許差異，但不影響治療；然與小分子學名藥一樣，生物相似性藥品也具有低價格的優勢，且生物相似性藥品與原廠生物藥所能治療的疾病在大部份的情況下完全相同，使用劑量則完全相同。

 

簡單舉例來說，小分子藥品學名藥就像影印機影印原稿，大分子生物相似性藥品就像複製一隻基因完全相同的羊。

 

生物相似性藥品之製造及研發

由於是大分子蛋白質藥物，無論是原開發藥廠或生物相似性藥品藥廠，都是以基因重組技術由活細胞製造出產品。然原開發藥廠之製造方法係商業機密，僅有胺基酸序列是公開資料。因此生物相似性藥品藥廠須依現有公開資料自行開發製造方法。然而生物製劑有一個特點，那就是不同的製造方法所製造出來的產品就是不同的產品，因此生物相似性藥品藥廠必須極盡所能地用各種方法去證明其製造出來的所謂生物相似性藥品與原開發藥廠之參考品高度相似，以說服各國藥政主管機關核准其產品。因此生物相似性藥品之製造及研發有其難度，技術門檻遠較小分子學名藥為高。

 

生物相似性藥品之法規及審查

由於大分子蛋白質藥物無法像小分子藥物一樣簡單複製，因此生物相似性藥品無法套用小分子學名藥之法規，而須另行制定研發準則。最早的生物相似性藥品研發準則是由歐盟醫藥管理局(European Medicine Agency)於2005年11月所公佈，公佈此準則的目的是期望能在市面有更多生物製劑選擇，並減輕藥價負擔。準則主要內容是要求生物相似性藥品與原廠生物藥從四個層面做比對試驗，以證明兩者在臨床療效及安全性上高度相似；這四個層面包括: 結構品質，動物試驗，藥物動力學/藥效學及臨床試驗。因此生物相似性藥品之研發，並非直接證明其療效與安全性，而是建立於與原廠生物藥之相似性。與小分子學名藥之法規相較，生物相似性藥品準則之要求嚴謹。

 

在歐盟醫藥管理局公佈生物相似性藥品研發準則後，我國，加拿大，日本，韓國及新加坡亦陸續公告生物相似性藥品研發準則，其內容與歐盟醫藥管理局之版本大致相同。美國則於2009年立法確立生物相似性藥品之法源依據，並揭櫫「生物相似性藥品與原廠生物藥無臨床上有意義的差異」之基本原則，此基本原則以淺顯白話文來解釋就是: 「在同一位病人，使用原廠生物藥與使用生物相似性藥品，不會有臨床上有意義的差異」。美國食品藥物管理局則於2014年起陸續公告了數項生物相似性藥品研發準則，其四個層面的比對試驗要求與歐盟相同。

 

因此目前在國際上，生物相似性藥品已經是被各國藥政主管機關所認可之藥品類別。如同小分子學名藥一樣，生物相似性藥品之存在，可提供除了原廠生物藥以外更多的選擇，並減輕藥價的負擔。

我國食品藥物管理署負責審查生物相似性藥品之上市許可，其審查標準與歐盟、美國、日本相同；審查重點是檢視生物相似性藥品與原廠生物藥在結構品質，動物試驗結果，藥物動力學/藥效學及臨床試驗結果是否具高度相似性，且兩者不會有臨床上有意義的差異。雖然生物相似性藥品在研發過程中不像原廠生物藥一樣做完整的臨床試驗，但藉由四個層面的高度相似性，可證明生物相似性藥品與原廠生物藥兩者具有相等的療效安全性。

大分子蛋白質藥物皆須以注射的方式給藥，可能會有免疫原性(immunogenicity)的問題，所謂免疫原性就是人體對外來的蛋白質產生抗體，這種抗體有可能會使療效減弱或產生不良反應。生物相似性藥品與原廠生物藥在免疫原性尚有可能不同，但不得改變兩者療效安全性的相似性。

 

生物相似性藥品在上市後，廠商會依全球之使用經驗，持續監視追蹤其安全性；我國食品藥物管理署亦會對廠商之上市後安全性資料進行審查，以及早發現上市前未偵測到的不良反應。

 

生物相似性藥品之臨床應用

目前生物相似性藥品所能治療的疾病範圍相當廣泛，包括糖尿病(胰島素)、生長激素缺乏、症尿毒症之貧血、B型肝炎、C型肝炎，免疫系統疾病(例如類風濕性關節炎)、化療引起之白血球缺乏、及各類癌症。

當病人罹患某種疾病而須要用到大分子蛋白質藥物時，可能會面臨要使用原廠生物藥或生物相似性藥品的問題。這會有兩種狀況: 一是病人第一次使用，面臨選擇；二是病人正在使用原廠生物藥，現要考慮是否換成生物相似性藥品(轉換使用，switch)。無論是何種狀況，病人必須與其醫師討論，選擇最適合的治療。對於第二種情況，美國食品藥物管理有要求，廠商若要在仿單上宣稱可以轉換使用(switch)，廠商須做臨床試驗以證實這種做法不會對療效安全性產生影響。

 

由於我國生物相似性藥品法規是依據歐盟，因此無論是原廠生物藥或生物相似性藥品，其主成份名稱是相同的；唯一區分的方法是看商品名，原廠生物藥或生物相似性藥品有個別的商品名，另在生物相似性藥品的仿單最開頭會有標示︰「XXXXXXX」(生物相似性藥品之商品名)為「YYYYYYY」(原廠生物藥之商品名)之生物相似性藥品。

 

不良反應通報是上市後藥物安全監視重要的項目。無論是使用原廠生物藥或生物相似性藥品，發生藥物不良反應應向處方醫師通報，並記錄所使用藥物之商品名。若使用之藥品是在家自行皮下注射，則須保留注射劑外盒，以便醫療人員記錄藥品批號。

 

結語

生物相似性藥品是仿傚原廠生物藥所製造的藥品，生物相似性藥品與原廠生物藥在結構品質、動物試驗結果、藥物動力學/藥效學及臨床試驗結果具高度相似性，且兩者不會有臨床上有意義的差異。生物相似性藥品與原廠生物藥所能治療的疾病在大部份的情況下完全相同，使用劑量則完全相同。目前在國際上，生物相似性藥品已經是被各國藥政主管機關所認可之藥品類別。如同小分子學名藥一樣，生物相似性藥品之存在，可提供除了原廠生物藥以外更多的選擇，並減輕藥價的負擔。我國食品藥物管理署負責審查生物相似性藥品之上市許可，其審查標準嚴格，且與歐盟、美國、日本相同。生物相似性藥品所能治療的疾病範圍相當廣泛，包括各類癌症。病人必須與醫師討論，以選擇原廠生物藥或生物相似性藥品做為最適合的治療。

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憩室症會增加結直腸癌以外的癌症風險嗎？

保羅

2022 十一月 04

憩室症在臨床上可能沒有症狀，也有些人會發生憩室出血、穿孔、結腸炎、炎症或腹痛等症狀，在美國有超過60% 70歲以上的人都受憩室症的影響，但是大多數情況下是無症狀的。

美國麻州總醫院Wenjie Ma博士所領導的研究團隊針對憩室症病患發生其他癌症的風險進行分析。研究從瑞典的ESPRESSO組織收納了75,704名經由結直腸組織病理學診斷為憩室疾病的病患，並收納313,480名以年齡、性別等相互匹配的一般人當作對照組，再加上60,956名兄弟姐妹作為次要比較對象，這是一項人群的大型回溯性的研究。

經過6年追蹤最後發現罹患憩室症對於任何癌症發生率都高於一般人，風險增加了33%，第一年癌症風險最高，增加了2.27倍，在5年後風險仍然高出18%，而且沒有性別差異，男性跟女性風險都一樣。

進一步分析發現憩室症病患增加了罹患各種癌症的風險，包括實體癌增加33%，血液系統癌症增加34%，淋巴組織增生性癌症增加24%，肝癌增加72%，胰臟癌增加62%，肺癌增加50%，結直腸癌增加42%，胃癌增加18%，乳癌增加17%，攝護腺癌增加13%。

與沒有罹患憩室症的兄弟姐妹相比，憩室症病患罹患癌症風險增加26%。另一個有趣的發現是是憩室症病患罹患直腸癌風險降低了13%，直腸中很少呈現憩室，不易發生憩室症，並所以不會增加癌症發生，反而減少了發生風險。

什麼原因導致憩室症，以及增加癌症風險呢？推測是高齡化與西式生活兩種因素，隨著年齡的增加會使各種不同癌症的風險增加，而生活方式西化導致膳食纖維攝取量較低與紅肉攝取量高，加上缺乏身體活動、肥胖和抽菸都會增加這兩種疾病的風險。

另一個原因是慢性炎症和腸道微生物生態失調也與這兩種疾病換有關，腸道微生物是人體第二個重要的免疫系統，可以控管、抑制癌症發生，一旦發生紊亂就會增加罹患癌症的風險，不只存在於腸胃道，也與全身癌症有關。因此從這份研究來看，除了定期追蹤檢查外，最好要注意自己的生活型態，尤其是飲食方面。

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結腸憩室症會增加早發性結直腸癌風險嗎？

保羅

2022 十一月 04

憩室症是否會增加罹患結腸癌的風險呢？在2011年一項瑞典研究中發現從長遠來看憩室症不會增加結腸癌風險，而有憩室症病史也不會影響結腸癌死亡率。在診斷憩室症後前12個月內罹患結腸癌的風險增加很可能是因為追蹤問題和錯誤分類。

在2014年一項以台灣41,359名被診斷憩室症病患的回溯性研究中，探討其是否會增加結直腸癌風險，結果發現憩室症與結直腸癌風險增加無關。但是之後的一些大型臨床研究卻顯示出相反的結果，很有可能是上述兩項研究的追蹤時間太短的關係？

在2018年的一項系統性評估和統合分析中顯示，接受結腸鏡檢查的急性憩室炎病患中，結直腸癌發生率是1.6%。急性憩室炎發作後罹患結直腸癌的風險在根據年齡和性別調整後，發現比沒有憩室的民眾高出44倍。雖然在沒有症狀的憩室病患中較低，但也比民眾發生結直腸癌風險高出40倍。 

最近也發現到早發性結直腸癌，也就是小於50歲以下的病患發生率越來越高，由於憩室症是一種常見的疾病，可能導致結腸炎，而早發性結直腸癌和憩室症有許多共同的危險因素，兩者之間是不是有相關的關係？

美國凱斯西儲大學醫學院的科學、健康和社會中心Berger及Wang博士和他們的研究團隊使用了TriNetX Analytics網路平台來分析2010年至2021年早發性結直腸癌與憩室症病患的發生率趨勢，來探討憩室症是否與早發性結直腸癌風險增加有關。

研究收納了46,179,351名年齡在20至49歲之間的年輕受試者，其中包括298,117名憩室症病患，來研究了2010年至2021年有無罹患憩室症的病患首次診斷早發性結直腸癌的年發病率，將憩室症者與沒有憩室症者來比較早發性結直腸癌的5年風險。

結果發現憩室症是早發性結直腸癌的重要危險因素。在憩室症的年輕病患中，新診斷早發性結直腸癌的年發病率（每年每10萬人）從2010年的100例增加到2021年的402例；而沒有憩室症者， 2010年只有24例，到了2021年只增加到77例。就時間而言，比起沒有憩室症病患，有憩室症病患增加了4到6倍的風險，憩室症的早發性結直腸癌發生率隨著時間持續上升；就罹患早發性結直腸癌而言，有憩室症病患比起沒有憩室症病患增加了76%。

總之，患有憩室症病患除了定期追踪以外，生活方式也要改變，以減少早發性結直腸癌的發生。

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乳癌免疫治療的現在與未來

林口長庚醫院 乳房醫學中心 郭玟伶主任

2022 十月 28

免疫治療是一項跨癌別的癌症療法，主要的抗癌機轉不是用藥殺死癌細胞，而是利用激活自身的免疫系統的抗癌機轉來殺癌。之所以有這種機轉存在的原因，是因為腫瘤在形成的過程中有一項重要的要件，就是抑制個體本身的抗癌免疫活性，如此一來癌細胞就可以逃脫免疫的追殺，安安穩穩地長大成腫瘤。這種免疫抑制以及逃脫的機轉，宛如腫瘤對身上的免疫細胞進行催眠一樣，使得免疫細胞把敵人認作自己人，不但忘記要追殺它，還反過頭來培養跟扶持他。腫瘤形成初期這種現象尚不明顯，但隨著腫瘤的增生跟惡化，抗癌免疫的崩壞就會十分全面。免疫治療不外乎就是破解這些催眠的方法（例如免疫檢查點抑制劑），再不然就是送進一些新的尚未被催眠的生力軍來對付癌細胞（例如免疫細胞輸入治療）。

免疫檢查點（checkpoint）就如同T細胞的煞車，阻擋踩煞車的腳或是移除煞車踏板，T細胞就不會停下來不工作。PD-1和PD-L1就是其中的一個例子，PD-1是煞車踏板可以用PD-1抑制劑來移除，例如Pembrolizumab（吉舒達）和Nivolumab（保疾伏）。PD-L1像踩煞車的腳，可以用PD-L1抑制劑來阻擋，例如 Atezolizumab（癌自禦）和Durvalumab（抑癌寧）。但免疫界存在著許不同種類的免疫檢查點或是煞車，像是CTLA-4, TIM3,等等有很多不同的類型，像是CTLA-4也是有的藥物例如Ipilimumab（益伏）。

 

然而不同的癌偏好抑制免疫的方法都不太相同，免疫治療的成功機會在不同癌別其實存在很多不同。我們所關心的乳癌，在免疫治療領域裡面並不算表現很好的資優班，單用免疫治療有反應的不到兩成，如果要激活免疫通常都還必須合併化療治療才能產生療效。但是乳癌這個複雜的大班級裡面，還是存在一些對免疫治療天賦異稟感受度高的成員，例如三陰性乳癌就是乳癌當中對免疫治療反應較好的佼佼者。

一般人認為就像是就如同抽到下下籤的三陰性乳癌，是乳癌界最大的挑戰之一。近年來隨著免疫治療臨床試驗的結果出來，早期三陰性乳癌，或者是復發、轉移的，做免疫治療後仍有機會提升存活率，三陰性乳癌的患者也可能絕處逢生。三陰性乳癌是指雌激素受體(ER)、黃體素受體(PR)及第二型人類表皮生長因子受體(HER2)，這三個重要指標都是陰性。乳癌中約有15%的病人是三陰性乳癌。由於無法用荷爾蒙療法，也不能使用HER2標靶治療，過去只能以化療為主，幾乎沒有其他治療的選項，在手術、化療及放療後就只能追蹤看運氣了。但任何事都有例外，早期的三陰性乳癌很適合進行術前輔助化療（就是在接受手術前先做化療待腫瘤縮小或消退後再手術），其中有大約四成的三陰性乳癌打了化療後腫瘤會全消，治療後不太會復發，存活率也很好。可是有些病人腫瘤就很糟糕，打化療也沒消，很快就復發。還好近年來有新的突破，就是在開刀前的化療期間，合併免疫藥物治療，以增加腫瘤縮小的機會，讓開刀範圍變小，術後僅需接受免疫治療，不用再打化療。這樣下來可以增加大約15%的病人腫瘤全部消退，不但是如此，不管腫瘤有沒有全部消退，之後的復發率可以下降，可以預期整體存活率比過去提升。這是三陰性乳癌很令人振奮的一項治療成果。

 

已經復發、轉移的三陰性乳癌，過去來說治療十分棘手，只有不停的做化療，反應率大約三成但終究還是會失敗惡化面臨死亡。根據腫瘤免疫逃脫的理論，腫瘤一旦復發或者轉移的時候，也就意味著這樣的患者體內抗癌免疫在某種程度已經失效，這樣癌細胞才能夠順利發展。生物界事情總有例外，這時候仍然有一些少數的族群有可能還是可以藉由激活免疫治療的目的。建議病人可先進行免疫與基因檢測，針對有PD-L1表現者，化療時追加免疫治療，能夠提升存活率。血液基因檢測有BRCA遺傳性突變的人（大約1.5成），可以使用PARP標靶抑制劑，也能提高存活率。如果同時驗到有PD-L1表現與BRCA遺傳性乳癌基因突變，因為病人抗腫瘤的免疫環境可能會隨著疾病的惡化，變得越來越差，建議先做免疫治療，「希望在早期免疫環境還沒有很糟的時候，趕快做免疫治療，幫免疫拉一把。」而且有PD-L1表現的病人，進行免疫治療會出現比較好的療效。

 

這樣看起來，免疫治療在三陰性乳癌，無論是早期的或者是轉移時都有一定的治療角色，但在轉移時才治療的話雖然也有機會延長一定的存活期，但復發機率相較於早期就做免疫治療的人高，現在臨床試驗裡能維持不復發的時間大概接近10個月。此外轉移的病人所做的治療是不會停止的，萬一免疫治療證實效果已經不佳，則需要往下一線治療例如化學治療繼續邁進。因此若有符合條件可以接受免疫治療者，建議在早期乳癌時就可以考慮，不要等到轉移才做。

 

免疫治療雖然效果好但是在副作用的監測方面其實極其重要，免疫療法和化療一樣有副作用，而且使用的時候經常和化療相伴隨，化療已有的副作用像是噁心、嘔吐、食慾降低、疲倦、發燒與白血球降低等，本來就有一定的發生機會，另外需要再注意的就是免疫治療本身的副作用。免疫治療的副作用影響層面非常廣泛幾乎全身器官都有被影響的機會，從腦部、肺部、腸胃道、皮膚、內分泌器官、肝、腎、心臟、神經與肌肉都處在可能被影響的範圍當中。因此副作用的監測是非常重要的一環，而且必須要全身系統性的檢視，因為有時候副作用的症狀既不明顯也不特別，醫師必須透過非常詳細的問診以及定時的抽血檢驗才能找到早期的免疫副作用。進展到較嚴重的免疫副作用的話，不但病人會明顯的不舒服甚至有可能導致生命的危險。免疫治療副作用的原因就是因為激活了免疫，使得過激的免疫反過來不小心攻擊自己正常的器官，如果可以盡早發現免疫相關副作用的出現必須儘快使用全身性口服或靜脈類固醇治療來降低免疫反應。在乳癌病人中最常見的免疫副作用包括甲狀腺機能失調、腎上腺功能不足、肺癌、腸炎和皮膚疹等，絕大多數病患經控制後能達緩解。若是在治療時有任何症狀，應及早跟醫師反應及時處理，副作用控制之後是否繼續使用免疫治療，則必須以醫師專業判斷作為依據。

免疫治療在乳癌發展的前景已經看見曙光，未來的乳癌免疫治療必須考慮合併不同的藥物，除了已知的化療外，像是標靶治療、抗體式化療、其他的免疫治療製劑都是正在研究中的方向。這些方向不外乎是要增加免疫治療產生反應的病人族群，藉由不同機轉的刺激增加抗癌免疫激活的機會，並且提升免疫治療的效果。至於細胞治療對乳癌來說仍然沒有有力的證據支持其療效，建議不可以拿來替代正規的治療，若末期病人拿來做為研究或者治療輔助則另當別論，但對大多數的病人來說，並不是正規可以建議的選項。輸注進體內的細胞其實種類相當繁雜，也可能在體外經過了人工的處理程序，這些處理程序才是細胞治療裡頭最關鍵的部分。而輸注進體內的細胞產生了什麼效果，以及能否持久也是很大的問題，更重要的是每一個病人所輸入的細胞都不同，難以有一定的標準去衡量這種具有明顯個體差異的療效能否廣推在大部分其他病人。

 

最後，提醒乳癌患者如果要接受免疫治療，必須尋找具有經驗且經專業認可乳房專科醫師，免疫治療雖然提供癌症控制的好機會，但副作用監測處理方面若有閃失，最嚴重猶如鬼門關前走一遭，不可不慎。

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電腦斷層和磁振造影影像檢查胰臟癌還是有漏診的疑慮

保羅

2022 十月 28

胰臟癌治癒性手術通常只有很短的時間，因此最好能儘早被診斷出來非常重要，早期診斷、早期治療才有可能增加生存機會。目前診斷胰臟癌最好的檢查方法是電腦斷層和和磁振造影，可以提供幫助醫生確定腫瘤大小和位置，但是在檢查後診斷幾乎一半都未能檢測到胰臟癌，顯示出胰臟癌的「複雜性」， 是不是在最初的檢查中被遺漏了。

為了得知電腦斷層和磁振造影檢查造成漏診的原因，英國伯明翰大學胃腸病學研究員Nosheen Umar博士和他的研究團隊對可能漏診的胰臟癌病患進行分析，來建立最合理的解釋，為什麼會錯過疾病的影像學徵象。

所謂「影像後胰臟癌」是指電腦斷層或核磁共振檢查後腹部橫斷面影像，在檢查當時並未被診斷是胰臟癌，直到之後6到18個月才被診斷為胰臟癌。

研究分析了在2016 年至2021年在兩家英國的國民保健署提供被診斷出罹患胰臟癌的600名病患的電子記錄。未診斷胰臟癌影像和後來的診斷影像由兩名放射科醫生來獨立審查，並且開發了一種演算法來針對「影像後胰臟癌」進行分類並確定最合理的解釋。

結果發現有46名（7.7%）的病患被歸類為「影像後胰臟癌」，這些病患一共進行過44次電腦斷層和4次核磁共振。47%的影像後胰臟癌位於胰頭、23.4%位於胰臟體、21.3%位於胰臟體和尾部、6.40% 位於頭頸部及2%位於整個胰臟。

研究發現合理的發生「影像後胰臟癌」的原因有：

• 影像學檢查不足所以導致無法初期診斷胰臟癌病變（10.6%）。
• 檢測到有與胰臟癌相關的異常，因此進行了後續追蹤，確定後來發生「影像後胰腺癌」（12.8%）。
• 在最初的影像和足以排除病變的影像中，並未檢測到異常，但是後來卻發生真正的新的胰臟癌病變（40.4%）。

而研究人員認為可以進一步改進診斷的方式，包括：

• 在25.5%的檢查中會因為放射科醫生認知偏差而導致漏診了胰臟癌病變。
• 在10.6%病患中，影像並沒有顯示出局灶性病變，卻檢測到與胰臟癌相關的影像學徵象異常（例如胰腺或膽管擴張），但後續追蹤計劃卻不充分，沒有進行進一步檢查。  

從電腦斷層和磁振造影檢查來診斷胰臟癌仍然有其極限，特別是沒有局灶性病變者，這是第一個對影像檢查為什麼會漏診胰臟癌根本原因的分析研究，有多達36.1%的病患可能錯過了避免造成「影像後胰臟癌」的機會，這項研究可以改善將來對於胰臟癌檢查的影像診斷分析的參考。

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乳癌化療後的無月經症常被忽視

保羅

2022 十月 28

在2022年一項統合分析68項研究，包含26,585名乳癌病患，其中有16,927名病患引發「化療引起的無月經症」，無月經症的停經前乳癌病患可以降低40.5%復發風險和45.3%死亡風險。

乳癌手術前後化療可能引發無月經症，一些研究顯示發生無月經症的風險與年齡、化療類型和治療持續時間有關。雖然大部分乳癌病患的月經約八個月到兩年就可以恢復正常，但是往往忽略了無月經症對她們生活品質的實質性影響。

因此法國Gustave Roussy研究所的婦產科醫生Rayan Kabirian博士在2020年的研究中收納了201名早期乳癌女性，平均年齡是37歲，結果有91.5%發生「化療引起的無月經症」，比以前的研究報告發生率還要高。在化療後，只有74名恢復月經週期，其他的107名沒有觀察到恢復月經周期。另外有8名病患死於化療相關副作用、繼發性局部晚期或遠處轉移性疾病。

Rayan Kabiria博士在2022年的ESMO會議上又提出了一項報告，研究納入了CANTO前瞻性臨床試驗群組，包含了法國26個癌症中心的1,676名非停經期的早期乳癌病患，平均年齡是42歲。在手術前後讓91%的病患接受蒽環類藥物（anthracycline）和紫杉醇（paclitaxel）聯合化療，其他的病患至少接受兩種藥品中的一種；又，所有病患中，75%接受荷爾蒙治療，25%接受HER2陽性乳癌的標靶藥物Trastuzumab治療。

在1676名女性病患中，第一年、第二年、及第四年「化療引起的無月經症」的比例分別為83.1%、72.8%和66.7%。在4年或之後追蹤的745名病患中有58%患有持續性無月經症。

在不同年齡組及其他患者特徵之間也存在差異，在34歲以下的女性，即使無月經症2年後，月經也有50%的恢復機會；對於35至40歲間的女性，即使無月經症2年後，月經也有30%的恢復機會。在診斷後4年，74%的40歲以下患者重新恢復了月經週期。

在不良反應方面，研究發現對大多數女性來說，持續的「化療引起的無月經症」會惡化生活品質，除了注意力受損及性功能惡化的風險更大之外，未在第四年恢復月經的女性還有更長期的化療相關副作用，如口乾，味覺障礙，潮熱，頭痛脫髮等。

這項研究顯示「化療引起的無月經症」在乳癌病患中發生率非常高，年齡較大、接受荷爾蒙治療，蒽環類藥物和紫杉醇聯合化療及較低的身體質量指數（BMI），都會增加「化療引起的無月經症」的發生。此外，持續性「化療引起的無月經症」與較差的性功能和長期化療相關的副作用有關，對於這些病患需要根據具體情況給予支援性照護。

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皮下注射劑型的抗HER2雙標靶治療藥物(賀雙妥Phesgo®)

台北榮總 輸血醫學科 劉峻宇主任

2022 十月 21

打一個現代雙標靶藥物皮下注射的時間要多久？答案是泡一杯咖啡的時間!

 

抗HER2雙標靶

我們知道大約20%-25%的乳癌患者為所謂HER2陽性的乳癌亞型，其預後通常較差，HER2陽性的乳癌亞型的治療過去在第一代標靶藥物賀癌平（Herceptin）的幫助下，不論是轉移性乳癌的緩解性治療或是早期乳癌的輔助性(手術後)或新輔助(手術前)的治療，都扮演重要角色，可以延長存活期，可說是乳癌最成功的標靶治療之一。而醫學治療的日新月異，科學家發現HER2標靶還有其他的幫手例如HER3也會跟HER2狼狽為奸，兩個結合在一起增強了癌細胞的惡性度，相較於第一代標靶藥賀癌平（Herceptin）只能瞄準HER2，第二代標靶藥賀疾妥(Perjeta)不僅瞄準HER2，也能有效阻斷HER2及HER3接觸，等於是雙面夾殺傳遞訊息的路徑。也就是說雙標靶藥物連HER3一起抑制。大型臨床實驗結果顯示，相較於過去HER2陽性轉移性乳癌標準療法（化療加上Herceptin），若再加上抗HER2、抗HER3雙標靶藥物（化療加上Herceptin與Perjeta），疾病無惡化存活時間從12.4個月延長到18.5個月，整體存活期也可從40.8個月延長至56.5個月，且副作用並未明顯增加，尤其是心臟毒性並沒有更高， 使得「HER2雙標靶治療」成為一個新的抗癌治療策略及名詞。雖然陸續有其他不同形式的HER2雙標靶策略在研發，目前公認最好的組合還是這兩個抗HER2的抗體藥物「賀疾妥和賀癌平」的HER2雙標靶抗體治療。

「賀疾妥和賀癌平」的HER2雙標靶抗體治療不僅大大延長HER2陽性轉移性乳癌的存活期，也獲得台灣健保給付在HER2陽性轉移性乳癌的第一線治療。對於HER2陽性的早期乳癌， 這個HER2雙標靶抗體治療也大大提高手術前化療的反應率，甚至高達約60-80%的腫瘤完全緩解率。即便是在手術切除以後，針對一些復發風險較高的病人(例如有腋下淋巴結轉移，或是單純HER2陽性但賀爾蒙受體陰性， 腫瘤大小較大的)施打HER2雙標靶抗體治療也能再降低復發的風險。目前全世界各國的乳癌治療指引都建議將HER2雙標靶抗體治療納入標準治療選項。

 

然而這二種抗體療法過去採取的是靜脈輸注方式，施打一定劑量的賀疾妥和賀癌平的給藥時間首次注射長達為150 分鐘，後續療程雖有機會縮短時間，但因人而異，在沒有過敏或輸注反應的病患可能可以略為縮短至60-90分鐘，但是因為常常同時伴隨之後要輸注的化學藥物治療(例如紫杉醇類藥物)整體給藥時間仍然常會花數小時之久，對患者來說，是一個艱辛的過程。尤其在新冠肺炎疫情之下，在醫院輸注的時間對於病患而言也是一種無形的壓力，病患擔心在醫院待的時間太久會增加被新冠肺炎病毒感染的風險。

 

讓HER2乳癌治療更便利

為了讓乳癌病患在治療的同時能有更好的生活品質，羅氏公司努力將這兩種抗體藥物結合起來，期望能透過單次的皮下注射給藥，大大縮短給藥時間，讓患者更舒適。要達成這個目標，首先要克服皮下組織的環境，以及施打藥物的體積(想想原來靜脈注射打點滴要200-300cc的液體體積，拿來打在皮下得縮小為10-15 cc)，透過一種酵素玻尿酸酶（hyaluronidase），幫助注射藥物更快的分散和吸收，終於實現皮下給藥的目的，該技術基於專有的重組人類玻尿酸酶 PH20 (rHuPH20)，這是一種暫時分解玻尿酸的酶，玻尿酸是一種醣胺聚醣或體內的天然醣鏈，使用這種分解玻尿酸的酶能加快注射治療藥物的分散和吸收。

 

羅氏的科學家將賀疾妥和賀癌平搭配玻尿酸酶最終結合成一種新型的固定劑量組合（fixed-dose combination, FDC）皮下注射液，稱為 Phesgo。

 

2020年6月29日美國的食品藥物管理局FDA批准了羅氏公司的 Phesgo，通過皮下注射，可以搭配靜脈注射的化學治療給藥，用於治療早期和轉移性HER2陽性乳癌。Phesgo可在一個單劑量小瓶中使用。初始劑量的給藥可能需要大約 8分鐘，之後每個後續維持劑量需要大約時間5分鐘，大大縮短減少乳癌患者在醫院停留的時間，進⽽降低感染新冠肺炎⾵險。對於乳癌患者⽽⾔，Phesgo療法是個好消息，病患將受益於「更快且更友善」的療法。並且由於受COVID新冠疫情影響，這種更⾼效率的療法，還能節省醫療專業⼈員的寶貴時間。Phesgo該藥品也在2021年10月27日取得台灣食品藥物管理署(TFDA)藥證，台灣於2022年3月才開始有藥物提供台灣醫療使用。

 

臨床試驗數據：皮下注射的療效與安全性跟靜脈注射一樣!

Phesgo核准是根據第3期臨床試驗FeDeriCa結果，在符合資格的 HER2 陽性早期乳癌患者中，Phesgo SC聯合化療的方案在血液中的藥物代謝動力學的特性、臨床療效和安全性與賀疾妥和賀癌平合併化療（標準方案）相比，二者差異不大。此外，病理完全反應（pathological complete response）二組也很接近，Phesgo為59.7％，傳統標準方案為59.5％。

 

另一項試驗PHranceSCa 2期研究，則顯示出乳癌患者對不同治療給藥途徑的接受程度。研究人員發現，接受HER2陽性乳癌治療的患者有高達85%的患者（136/160）更喜歡皮下治療而不是 靜脈注射 給藥，這與更少的門診時間和更舒適的途徑有關。

 

藥物安全性方面，在臨床研究中使用Phesgo的患者較可能發生的副作用是脫髮、噁心、腹瀉、貧血和虛弱，及增加化療引起的嗜中性白血球低下症，然而這些副作用發生機率跟靜脈注射的方式是一樣的，並沒有更高，並且未發現新的安全性訊號，包括對心臟毒性的差異。

 

結語

Phesgo的核准，代表了原本需要使用靜脈注射HER2雙標靶抗體治療的方式都能考慮改為皮下注射的HER2雙標靶抗體治療，試想原本需要一個半小時施打HER2雙標靶藥物靜脈注射，現在只需花5分鐘，意味著患者有更多的時間安排其他的喜歡的事，也不再覺得治療是件很辛苦的事情，是不是很棒!

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早發性癌症是一種新興的全球流行病嗎？

保羅

2022 十月 21

以前都認為癌症是屬於老年人疾病，但是最近癌症發生越來越年輕，醫學界特別強調「早發性癌症」來提醒注意。所謂早發性癌症是指50歲或50歲以下的成年人中診斷出的癌症。

從20世紀90年代以來，許多開發中和已開發中國家的50歲以下成年人診斷出的各種器官癌症發生率不斷上升，如乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、肝外膽管、膽囊、頭頸部、腎臟、肝臟、骨髓、胰腺、攝護腺癌、胃癌和甲狀腺等。

什麼原因導致「早發性癌症」發生率增加呢？因為從20世紀中葉以來，世界經濟起飛、生活改善，飲食西化及抽菸喝酒等不良嗜好、生活方式改變、肥胖、環境暴露和微生物組等因素發生了重大變化，在早年和成年早期生活暴露在這些危險因素下很可能導致早發性癌症發生。

可以舉兩個例子來說明：

・結腸直腸癌

美國的結腸直腸癌在19世紀末和20世紀初還是屬於晚發性癌症，早發性結腸直腸癌發生率一直到20世紀90年代初才開始增加，在紐西蘭、澳洲和加拿大等國家也觀察到了類似的趨勢，可能與經濟改善後飲食和生活方式西化和環境暴露等因素有關。

・乳癌

自20世紀中葉以來，月經初潮時年齡較小、口服避孕藥使用、晚婚、首次生育年齡較大和從未哺育母乳等危險因素，加上腹部肥胖（又稱中央型或內臟型肥胖）、缺乏身體活動、飲酒和飲食西化等都可能導致停經前乳癌發生率上升。另外帶有BRCA1和BRCA2、TP53、PALB2遺傳性基因異常的年輕女性，暴露在上述這些危險因素下，會讓乳癌發生變得更年輕。

在2005年至2015年，乳房X光攝影在全球越來越普遍，雖然增加篩檢有助於更早發現癌症，但是一些「早發性癌症」的發生率似乎也在增加。

譬如在美國從20 世紀80年代引入乳房X光攝影檢查，開始篩檢的年齡隨著不同時間有所變化，但是乳癌發生率在建議篩檢年齡小於40歲以下的女性明顯增加；而在沒有固定篩檢計劃的國家，停經前乳癌的發生率也有所增加。

總之，在許多國家許多類型的「早發性癌症」的發生率增加，這種現象可能與早年和/或成年後早期暴露在危險因素有關。而攝取太多高度加工或西化食品，加上生活方式、環境、和其他因素的變化，都可能增加早發性癌症發生。不只在已開發及開發中國家的發性癌症發生率上升，在低收入和中等收入國家早發性癌症的發生也在逐漸上升，已經成為全球性的流行病。所以應該要提高對早發性癌症流行的認識及改善早期生活環境，這樣才能減少早發性以及晚發性癌症的發生。

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被忽視的乳癌患者性功能障礙

保羅

2022 十月 21

此外，所有的癌症治療都有可能對女性身體性功能產生影響，例如乳房切除、化學治療及使用芳香化酶抑製劑荷爾蒙治療而產生更年期症狀，都會減少性慾、性喚起和性高潮等性功能障礙。而性功能障礙會損害身體形象、降低自尊和性滿意度，並導致心理困擾和生活品質下降。

雖然與癌症治療相關的性功能障礙一直存在，但是大多數女性癌症病患很少獲得這些疾病的資訊、支持或治療，而治療乳癌的專科醫師可能對性健康問題了解不多、無法識別性功能障礙患者，或因為禮教關係難以啓口來幫助病患。

為了確定乳癌女性性功能障礙的程度，法國Gustave Roussy醫院Franzoi醫學博士從一項前瞻性群體研究-- CANTO臨床試驗，收納接受局部乳癌治療的第一期至第三期病患，使用問卷來分析這些病患的生活品質問題，探討參與者在診斷時、診斷後1年和診斷後2年的身體形像、性功能（活動和慾望）、缺乏性快感和完全缺乏性活動等四個因素。

共有7895名病患回覆了問卷調查，發現有相當多的病患在診斷時已經存在性方面問題，而隨著時間的推移，病患性問題的比例增加。

• 擔心缺乏性快感：在診斷時有29.1%，診斷後1年和2年分別增加至38.7%和38.1%。
• 負面的身體形象：診斷時已有32.1%，診斷後1年和2年分別為更增加至57.8%和52.5%。
• 性功能不佳：診斷時就有39.3%，診斷後1年和2年的發生頻率沒有多大的改變。

也發現診斷後2年的性功能障礙與這三項因素有關；尤其診斷時已經存在此問題、使用輔助荷爾蒙治療、治療第一年後發生嚴重憂鬱或遭受很高的壓力。

大多數有性功能障礙，而且在診斷後持續2年的病患卻沒有因為這個問題被轉診給性功能專家。只有41%女性因為性功能的問題曾經看過婦產科醫生，也只有15%接受過特定治療。

所以我們強調病患如果在診斷時、治療期間和治療後有性功能障礙應該要主動提出問題。

此外，醫師應該要重視性健康問題，在性學方面應該要有適當的培訓。醫師同時也需要與病患應該建立良好的關係，讓患者跟醫師能無所不談，才會確實知道何時應該介入病患的性功能障礙問題，及時轉診到性功能專家的門診，同時也需要學會以同情心對待癌症和性行為，協助病患了解有性功能障礙並不是一個難以啟齒的問題 。

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治療轉移性HER2陽性乳癌的超級利器，抗體藥物複合體T-DXd

成大醫院 血腫科 鍾為邦醫師

2022 十月 14

隨著國人對防癌觀念的進步以及抗癌藥物的進展，愈來愈多患者可以自罹癌的陰霾中重獲曙光。以乳癌而言，在標靶藥物尚未研發成功前，確診HER2陽性乳癌就如同夢魘一般，此類型乳癌的特質便是生長快速、容易復發、容易轉移而且預後不佳。不過自從二十年前，第一個針對HER2標靶藥物trastuzumab的問世後，不論是轉移性乳癌或者是早期乳癌的患者，都逐漸受益於其優異的抗癌能力，一步步地收復被癌症所占據的身體版圖。而後，大分子單株抗體、小分子標靶藥物、抗體藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)陸續地被研發問世，諸多藥物加入對抗HER2陽性乳癌的陣營，將HER2陽性乳癌患者從預後的末段班泥淖拉出，重見光明。

但即便有愈來愈多的藥物，可以運用於對抗HER2陽性乳癌，我們仍可從歷史文獻中發現，有接近三成的早期HER2陽性乳癌患者會遭逢疾病復發的威脅，有些甚至是危及生命的轉移，而更何況是轉移性HER2陽性乳癌的患者，其疾病的變化又受到諸多因素的影響，例如癌細胞在治療過程中逐漸獲得抗藥性、癌細胞間產生異質性而不再均質地表現HER2、患者因副作用無法長期接受治療…等，隨著藥物曝露的時間與治療的線數增加，患者的病情也終究難以控制。因此，學界從不曾停下腳步，持續針對上述可能導致治療失敗的推論，積極地研發新型藥物，於是，抗體藥物複合體應運而生。

 

若有一種藥物，能夠具有標靶藥物的專一性但又能不被其窄效性所限制；同時有化療藥物的廣效性但又能不被其全身性毒性所影響，那就是個醫病都引頸企盼的抗癌藥物。因應著這份構想，抗體藥物複合體便是將單株抗體(monoclonal antibody)和小分子毒性藥物(payload)以連接子(linker)結合起來的複合型抗癌藥物。第一個在乳癌獲得成功的抗體藥物複合體為trastuzumab emtansine (T-DM1)，透過trastuzumab標定HER2陽性乳癌細胞的能力，T-DM1能專一地黏合上表現HER2的乳癌細胞，而減低影響其他正常身體細胞的機會，下一步此抗體藥物複合體會被腫瘤細胞內吞至細胞中，此後微量的小分子毒性藥物會自連接子分離。可別小看這一點量的毒性藥物，對癌細胞來說，可如同是在自身內引爆炸藥，此一過程導致藥物毒性主要影響的為癌細胞，而對於身體正常細胞影響不大，如此便大大地減低副作用的產生。T-DM1就在這樣的理論機制下於實驗室研發成功，再順利地憑藉臨床試驗的突破，這幾年來成為HER2陽性轉移性乳癌第二線乃至後線的標準治療。

 

好當然還要更好，由日本第一三共藥廠研發的抗體藥物複合體trastuzumab deruxtecan (T-DXd)，以後起之秀之姿，針對抗體藥物複合體的特點又做了數項不同的設計，藉此希望能比T-DM1帶來更好的抗癌效果。那T-DXd與T-DM1到底有什麼不同？首先，兩者的單株抗體並無不同，不過連接子可就有差異了。T-DXd為可切斷型的連接子(cleavable linker)，而T-DM1為不可切斷型的連接子，能否切斷的連接子，就導致了兩個藥物對細胞膜通透性的差異。T-DXd切斷連接子後釋出的小分子毒性藥物，具有可以通透癌細胞細胞膜的特性，可是在T-DM1中，脫離連接子後的毒性藥物卻無法通過細胞膜，而在抗體藥物複合體研發中，目前普遍認為可以通透細胞膜的小分子毒性藥物，在處理癌細胞具異質性而導致抗性的難題上，是較佳的選擇，所以在此項而言，T-DXd理論上是優於T-DM1的。另外，在單一單株抗體上可連接的小分子毒性藥物數量而言，T-DXd也是以均數約7至8之間，兩倍於T-DM1均數約3.5的數量。再來，T-DXd所使用的小分子毒性藥物deruxtecan，其為化療藥物，屬於topoisomerase I抑制劑，但此類藥物卻鮮少運用於乳癌治療，所以便減低了抗藥性的疑慮，但是T-DM1所使用的化療藥物emtansine，屬於anti-microtubule，同類型的藥物卻可能在過往的抗癌治療被使用過。總結起來，身為針對HER2陽性乳癌的第二個抗體藥物複合體，T-DXd預期在多方面應該都要比T-DM1來得更有成效。

 

果不其然，T-DXd在第二期臨床試驗DESTINY-Breast01中，展現了它優異的抗癌效果，此試驗納入轉移性HER2陽性乳癌至少接受過兩線治療仍惡化的患者。結果，在184位受試者中，T-DXd不論是在疾病反應率、無惡化存活期、安全性等都有優良的成效，疾病反應率高達60.9%，無惡化存活期中位數為16.4個月，在在都是前所未見的佳績。自此之後，T-DXd陸續獲得各國法規單位的許可，其中包括美國和台灣的衛生主管機關，皆將其列為轉移性HER2陽性乳癌第三線乃至後線的治療考量。

 

馬不停蹄地，T-DXd終於不僅在藥物設計上，也在臨床試驗上證實它的療效確實優於T-DM1。DESTINY-Breast03為全球性第三期臨床試驗，主要納入為轉移性HER2陽性乳癌至少接受過一線處方但仍惡化的患者，試驗隨機以一比一分派病人接受T-DXd或者是T-DM1，共納入524位受試者。最終，T-DXd在無惡化存活期、疾病反應率都大大地優於T-DM1：接受T-DXd受試者的無惡化存活期中位數仍未達到，預期可能會超過25個月，遠優於T-DM1的6.8個月；T-DXd組的疾病反應率為79.7%也是遠遠地勝過了T-DM1的34.2%。甚至在整體存活期，T-DXd組也是呈現優於T-DM1組的趨勢，但整體存活期數據仍未完整，尚待日後分析。很快地，T-DXd在各大癌症治療準則上，都取代了數年來T-DM1為二線後標準治療的地位，美國食品藥物管理局也正式核可了T-DXd可為二線處方的適應症，台灣的衛生主管機關仍在進行相關審核，我們都期待早日能有好消息。

不過，雖然有了這麼一個好的抗體藥物複合體可以運用，目前藥品仍是必須仰賴自費取得，新藥品的藥價負擔對患者及其家庭的壓力可謂不小，所以是否合適運用此類藥品，仍端賴醫病間的討論與溝通。除此之外，就算以標靶為主幹的藥品設計原則，T-DXd仍因其強效的小分子毒性藥物，會造成胃腸道以及造血系統程度不一的副作用，不過在與有經驗的醫療團隊配合下，事先運用複合式止吐處方以及小心監測血液學數據，患者的症狀大多可獲得良好的緩解。另外，有約十分之一的使用患者，會出現嚴重程度不等的間質性肺炎，原因雖尚待更多研究釐清，此副作用仍是需要醫病相互配合來即早診斷治療。惟有盡量減少副作用發生的機會和減輕副作用發生的嚴重度，才能把一個強而有效的抗癌藥物，安全地並長時間地運用於控制患者的癌症病況。

 

這麼一個對抗HER2陽性乳癌的超級利器，目前正在全世界大規模地進行臨床試驗來證實其療效，不僅在手術前的前導性治療、手術後的輔助性治療、復發或轉移性乳癌的第一線治療，T-DXd都有其對應的臨床試驗，希望在這些領域有所突破。在某些試驗中，T-DXd甚至還與其他藥物結合如：化療藥物、大分子單株抗體、小分子標靶藥物、免疫標靶藥物，嘗試組合出更強效的抗癌處方來打擊癌細胞。這些臨床試驗有不少都正在台灣的醫學中心執行，我們期望接受到藥物的受試者都能有好的成效，更進一步地可以把優異的治療成果帶給世界受乳癌所苦的患者與家庭，讓他們能重拾信心，在抗癌路上獲得勝利。

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開著燈睡覺有好處嗎？

保羅

2022 十月 14

很多人都不知道白天的強光照射可以改善睡眠，因為早上的陽光有助於調節一天的晝夜節律，向我們的大腦發出醒來的信號，而傍晚光源消失也是告訴大腦該放鬆一下了，晝夜之間的對比越大，就能睡得越好。

很多人不知道就算是臥室中最小的光源也會吸引我們的注意力而影響到睡眠。夜間暴露在人造光源下是一個全球普遍現象，特別是工業化國家。很多研究都證實上暴露在光線下對人類健康有害，臥室中有各種形式的人造光源，如電視、雜亂的電子產品或從窗外侵入性的路燈光線。

在2019年的一項研究中顯示室內和室外夜間光照會引發沮喪、肥胖、事故、老年失智症及增加慢性病風險。另外一項針對40,000多名女性的大型觀察性研究也發現看電視或開燈睡覺會增加體重過重的風險，也會增加罹患胰島素阻抗、糖尿病和其他心臟代謝問題等慢性疾病的風險。

為什麼開著燈睡覺會影響新陳代謝呢？這能解釋罹患糖尿病或肥胖症的增加與睡眠障礙有關嗎？

美國西北大學的晝夜節律和睡眠醫學中心主任Zee博士和她的研究團隊進行一項20人小型研究，測量了100勒克斯人造光源對健康成年人睡覺時的生理影響。

在研究中，所有受試者第一個晚上睡在一個幾乎黑暗的房間裡，在第二天晚上一半睡在一個照明更明亮的房間裡。研究人員對睡眠者記錄睡眠者的腦電波、測量呼吸、心率、心電圖、抽血檢測褪黑激素數值等。並在隔天早上給兩組受試者一大劑量的糖，觀察受試者對胰島素阻抗值的反應如何；褪黑激素是一種調節人體晝夜節律、促進睡眠的激素。

結果顯示兩組間有明顯的差異。暴露在光照下的受試者與在黑暗中度過兩個晚上的受試者不同，會增加夜間心率，並增加第二天早上的胰島素阻抗值，也就是說夜間光線會破壞他們的新陳代謝。

因為心率通常在夜間會下降，隨著大腦忙於修復和恢復身體活力而減慢，有很多研究發現如果夜間心率升高是未來心臟病和早死的危險因素，而胰島素阻抗值過高也會導致第二型糖尿病。

要是夜間在有光線下睡覺，即使是閉著眼睛實際上也有大約5%到10%的光線會通過閉合的眼瞼到達眼睛，這些微量的光線就會擾亂身體的新陳代謝。

那該怎麼改善睡眠呢？晚上最好避免喝酒、咖啡因和吃大餐，在睡前放鬆如閱讀、洗澡或冥想。最好能調整夜間照明，不只是燈具，也要讓電子產品遠離臥室，包括筆電、平板和手機，而且睡覺時臥室要能阻擋光線，能關上門、使用遮光窗簾，如果房間內有電子設備的微光，最好戴上防藍光眼鏡或眼罩來保護褪黑激素。

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睡眠受月亮週期的影響在性別上有差異嗎？

保羅

2022 十月 14

有些研究者反對月光對人類行為和生物節律有強烈影響，但最近的研究報告發現在嚴格控制的實驗室條件下，人類的睡眠和腦部皮質活動與月亮週期同步。

在2013年到2014年的3項小型實驗室研究顯示，與新月（月缺、殘月，月亮的照度減少）相比，滿月前後總睡眠時間會減少和睡眠開始潛伏期延長，在男性中更為明顯。但是在2014年一項由470個、757個和870個睡眠記錄組成的三個大型研究中，複製月亮週期對人類睡眠的影響卻發現彼此沒有關聯性。由於這些研究結果不一致，需要更多的研究來調查月亮週期對人類睡眠的影響及月亮週期與睡眠的關係在男性和女性之間是否有所不同。

2021年由華盛頓大學、阿根廷國立基爾姆斯大學及耶魯大學的科學家研究人類睡眠週期在29.5天的月亮週期中是否會發生波動。

為了研究月亮週期是不是會影響睡眠，研究阿根廷福爾摩沙省的三個西部土著Toba/Qom社區和來自美國西雅圖華盛頓大學生為研究對象，使用腕部監視器追蹤這三個社區土著居民共98人的睡眠模式，研究土著睡眠在長達29.5天的月亮週期中是否有所變化。這些地理上分散的土著社區曾經是純粹的狩獵採集者，現在則生活在非常不同都市化的城市中，一個社區是在城市環境中，可以完全獲得電力，另一個則是可以使用有限的電燈農村，另一第三個是根本沒有電燈的農村社區。

研究發現在滿月前3至5天內人們入睡時間較晚，睡眠時間較短，而在沒有電力供應的社區，在月光下的夜晚，增加夜間活動和減少睡眠更為明顯。

即使美國高度城市化的工業化環境，也觀察到月亮週期和睡眠間的關係，月光可能刺激了這些工業化前社區的夜間活動而抑制了睡眠，並且人造光源可能有類似天亮前月光的拓荒者效應（founder effect）。

這種模式可能可以證明人類的自然晝夜節律以某種方式與月亮週期的各個階段同步或相關性，雖然這種影響在沒有電力供應的社區中更為明顯，但在有電力的社區也有類似的影響如華盛頓大學。

那月亮週期與男性和女性睡眠是不是有所差異？在2022年的研究使用來自居住在瑞典烏普薩拉的852名受試者的睡眠記錄，長達29.5天的月亮週期與男性和女性睡眠是不是有相關性。

結果顯示，與從滿月後的第二天到新月，月亮的照度減少的「漸虧期」相比，從新月後的第二天到滿月的照度增加的「漸圓期」的晚上睡眠時間較短。研究也比較參與者的性別與月亮週期在睡眠的差異，結果顯示在男性非常明顯，男性在月亮漸圓期的晚上睡眠時間更少，但是與女性卻無關。

總之，這些研究結果證實人類的睡眠週期在29.5天的月亮週期中會被影響，在男性中更為明顯。

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轉移性三陰性乳癌治療的新進展

三總醫院血腫科 戴明燊主任

2022 十月 07

三陰性乳癌是一個相當異質性乳癌次族群，其特徵是雌激素受體(ER)、黃體素受體(PR) 和人表皮生長因子受體2 (HER2) 皆缺乏表達。三陰性乳癌的獨特之處在於其缺乏賀爾蒙受體表達，通常暗示著較差的預後，並顯示治療上的限制、困難與挑戰。其基因表達的多變性誘發了一個動態的腫瘤微環境，造就了化學治療抗藥性、惡性度、和頻繁復發轉移有關。三陰性乳癌具有較高的死亡風險，在早期的三陰性乳癌的相對五年存活率為65%，而在遠處轉移時則僅僅只有 12%。它的侵襲性通常會在最初的三年到五年內復發，並且好發於中樞神經系統（腦部或脊髓）和肺臟。年齡小於35歲的女性在三陰性乳癌患者中佔相當比例，在這些年輕的三陰性乳癌病患，通常是分化差、高度侵襲性、並具有多種基因突變。

目前的三陰性乳癌治療選擇包括常見傳統的化學治療：小紅莓類、烷化劑、抗微小管劑和抗代謝劑。轉移性三陰性乳癌因高度侵襲性，生存率低，中位整體存活期僅僅約一年，過去紫杉醇和小紅莓化療是三陰性乳癌治療的主要用藥。加上鉑類（順鉑、卡鉑）可以增加三陰性乳癌的化療反應率，抗代謝劑（如截瘤達）可以在新輔助治療後和手術有殘存腫瘤減少復發風險。然而，化療抗藥性和早期復發仍然是轉移三陰性乳癌的主要特徵及困難，目前轉移三陰性乳癌的治療方案是多樣式的，近年來轉移三陰性乳癌的新突破性治療包括：免疫療法、標靶式化療、和標靶療法。免疫治療首先開啟了轉移性三陰性乳癌治療契機，PD-L陽性轉移三陰性乳癌（CPS > 10 的患者），在KEYNOTE 系列研究評估了轉移性三陰性乳癌患者，使用吉舒達（Pembrolizumab）合併化學治療能延長疾病無惡化期時間，同時，IMpassion130 試驗也一樣證實奈米太平洋紫杉醇與癌自禦（Atezolizumab）在 PD-L1陽性轉移三陰性乳癌也能有疾病無惡化期及整體存活期改善提升。使用免疫治療（免疫檢查點抑製劑）會發生一些免疫特異性不良事件（副作用），最常見的是皮膚疹（炎）、內分泌疾病（甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進、糖尿病）、肺炎、自身免疫性血球細胞減少和肝炎，嚴重不良事件（5級）相對少見（低於0.2%）。

 

單株抗體與化療複合標靶治療（Antibody-Drug Conjugate, ADC）是在轉移性三陰性乳癌治療一個劃時代的新突破，Trop-2是一種跨細胞膜醣蛋白，在所有癌症類型中均表現增加，並且與較差的預後相關，尤其是三陰性乳癌，這使其成為有特殊性的化療標靶。Sacituzumab govitecan（SG，Trodelvy）是一種對 Trop-2具有高度特異性的ADC，以一個單株抗體攜帶化療藥物Irinotecan的活性代謝物（SN-38），具有高的藥物：抗體比（7:1）。該ADC 含有一種連接蛋白（Linker），可在細胞內水解時觸發一種名為 SN-38 的活性化療代謝物的釋放。SG 於 2020 年獲得 FDA 批准認可，用於治療先前用至少兩種化療藥物治療過的轉移性三陰性乳癌。該FDA的認可是基於ASCENT臨床試驗成功，該試驗將轉移性三陰性乳癌患者隨機分為治療組SG與對照組醫師選擇傳統化學治療 (TPC：溫諾平，截瘤達，賀樂維，或是健澤)。患者繼續治療直至疾病惡化或出現不可接受的毒性。由於治療組SG的顯著改善存活期優於對照化療組，該試驗提前終止。值得注意的是，30% 的患者之前曾接受過免疫檢查點抑製劑。在接受 SG 治療的患者中，中位無惡化存活期是5.6個月，相較於對照組化療1.7個月。中位整體存活期是12.1個月，相較於對照組化療6.7個月，有顯著延長。不良反應副作用常見，近一半（46%）的人出現第三級中性顆粒白血球減少症，10% 的人出現腹瀉。與化療相比，出現嚴重不良反應（第四級或以上）的可能性較小。在進行生物標誌物分析以評估Trop-2 的高表達是否更有可能對 SG 治療更能產生反應，但客觀腫瘤反應率（Overall response rate）顯示，儘管Trop-2表現量的多或少，SG治療仍有顯著益處。無論是否有遺傳性基因BRCA突變，這種療效仍然存在。

 

這個重要的轉移性三陰性乳癌患者的第三期隨機臨床試驗顯示，在無惡化生存期和總存活期（死亡風險比，0.48；P<0.001）。SG的治療好處在所有臨床和不同次群組中都可見存活期改善，包括先前是否接受過免疫治療 PD-1 或 PD-L1 抑製劑治療的三陰性乳癌患者。SG的客觀腫瘤反應患者百分比高於對照組化療（35%對5%，有七倍的差距）。不管有或沒有腦轉移的患者的完整試驗人群中，一樣觀察到類似的無惡化生存期，和整體生存期臨床效益。

 

在不同的臨床試驗中互相比較不一定是可以的，但是在本試驗中觀察到的單一種藥化療（對照組）的結果與先前不同研究試驗中的存活期大致一樣。我們比較KEYNOTE-119 試驗患者與ASCENT試驗中的患者，先前已經接受多線治療的三陰性乳癌患者接受二線或三線免疫治療與標準化療進行了比較；療效結果與ASCENT 試驗單一化療藥物的結果一樣（中位無惡化生存期為3.3個月，中位總生存期為 10.8 個月）。兩項第三期研究（EMBRACE 和301試驗）的綜合分析包括 428 名三陰性乳癌患者：243名患者接受賀樂維，185名患者接受對照化療。綜合分析顯示，賀樂維化療的中位無惡化生存期和中位總生存期分別為2.8個月和 12.9個月，而標準化療組的中位無進展生存期和總生存期分別為2.6個月和8.2個月。因此數據顯示三陰性乳癌患者在真實世界中的化療存活期就是如此不佳（僅僅2至3個月）。

 

即便SG不錯的療效，SG具有可能需要注意的毒性副作用；然而，在這個臨床試驗中顯示因不良事件而中斷治療的發生率較低（5%）。SG的給藥治療時間很長，達22.9個月（中位數，4.4 個月）。如前所述，SG最臨床相關的第三級或 第四級不良事件是中性（顆粒性）白血球減少症和腹瀉，這些不良事件須支持性護理照護措施治療。與治療相關的肺炎或間質性肺病的發病率很低，在多種混雜因素的情況下，只有一名患者患有可逆的第三級間質性肺炎。

 

儘管SG是美國唯一核准使用於轉移性三陰性乳腺癌的抗體-藥物偶聯物，但單株抗體-化療藥物複合體（ADC）已經廣泛使用於 HER2 陽性乳癌的治療，例如：Ado-trastuzumab emtansine （T-DM1賀癌寧 ）和fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（DS-8201a優赫得）被批准用於HER2陽性乳癌疾病患者。 Ado-trastuzumab emtansine 通過硫醚接頭將賀癌平單株抗體與微小管抑製劑 DM1 結合，具有與細胞毒性成分相關的毒性作用（例如血小板減少和肝毒性作用）。賀癌平單株抗體與拓撲異構酶抑製劑 deruxtecan（exatecan 衍生物）作為其複合化療藥物，具有與細胞毒性成分相關的不同的毒性作用（骨髓抑制、腹瀉和罕見但已知的潛在致命間質性肺病的毒性作用），即使使用單株抗體攜帶化療，作為標靶式的化療，仍然有臨床上的化療副作用。

 

這個試驗有一些潛在限制性可能影響試驗進行與結果，包括分配到化療組的一些患者在試驗治療開始前退出試驗治療（沒有信心？失望？），每種不同化療藥物相關的安全或異質性，SG與多種不同標準化療之間比較也帶來了一些挑戰，並且該試驗無法預期比較對照組各個藥物之間的差異，在轉移的重新切片進行也並不是強制性，諸多可能影響試驗的潛在影響。SG是第一個針對Trop-2抗體-化療複合體；與傳統標準化療相比，它在無惡化存活期和整體存活期方面顯示出顯著相當的益處。然而SG的毒性作用，特別是骨髓抑制和腹瀉，比傳統化療更常見。

 

在三陰性乳癌還有多種新穎的治療，PARP抑製劑，pan-AKT抑製劑、溴結構域Bromodomain抑製劑、極光激酶Aurora Kinase抑製劑，和CHK1抑製劑等，在現今SG已經有很好的治療效果，與新藥合併治療是否能更提升效果，或是提前在更早（前）期使用，多項SG相關研究正在積極進行中，包括評估該藥物作為早期三陰性乳癌的手術前新輔助治療（NeoSTAR），作為手術後輔助治療（GBG102-SASCIA），在轉移情況下與免疫治療的藥物相結合（Morpheus-TNBC）和 Saci-IO TNBC或與 PARP 抑製劑一起治療晚期三陰性乳癌，以及激素受體陽性和HER2陰性轉移性乳癌（TROPiCS-02），未來更好的結果也預期會改變三陰性乳癌的治療，我們拭目以待。

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累積每日走路的步數和強度對健康有益嗎？

保羅

2022 十月 07

澳洲雪梨大學Ahmadi博士和南丹麥大學，del Pozo Cruz副教授領導的研究團隊進行了一項前瞻性研究，他們利用了2013年至2015年英國生物樣本庫的資料，收納了英格蘭，蘇格蘭和威爾斯年齡在40至79歲的78500名參與者，穿戴上追蹤器監測了7天內的身體活動步數數據，與7年後的健康結果來做比較，成為目前客觀追蹤與健康結果相關的步數的最大型的研究。

研究使用加速度計的機器學習對身體活動類型進行分類，分成久坐、小型實用運動、步行和跑步。接著將使用腕部加速度計的步數計數和強度來分類行為：每分鐘小於40步的「附帶步數」、每分鐘等於或大於40步「有目的性步行」、和每天抽出30分鐘時間快走，不一定需要連續進行的「峰值30步頻」。

研究人員經過國民保健署（NHS）和國家癌症登記處的癌症資料獲得了2021年9月30日至10月31日間這些受試者的發生率和死亡率資料，並且在2022年3月進行分析。

在追蹤7年後發生10245人罹患心臟血管疾病和2813人罹患癌症，發現累積更多的每日步行步數和強度，能降低這些疾病發生。「有目的性步行」和「峰值30步頻」的受試者，在全因死亡、心臟血管疾病相關死亡、癌症相關死亡等風險也分別降低。

每天每多走2000步，能降低4%心臟血管疾病風險，全因死亡風險、心臟血管疾病風險相關死亡風險、癌症相關死亡風險也分別降低了8%、11%、10%。只要每日走路的步數越高，風險越低，但是也有極限，每天走路超過一萬步反而沒有幫助。

研究也發現每天累積更多的步數（約10,000步）可以降低全因、癌症和心臟血管疾病死亡率，及癌症和心臟血管疾病發生率。而且快節奏的走路速度可能有額外的好處。

但是在普通人走路半小時約能走2.57公里，而對於70歲或80歲老年人可能太勉強了。依據「峰值30步頻」資料顯示，這些活動可以不必連續，即使是在一天中較短的休息間隔完成30分鐘的活動，也有相同保護作用。

另外要補充的是最近日本的報告顯示步幅的大小與大腦的功能有關，會影響人類的壽命，步幅越大代表身體越健康，建議兩腳間的步幅距離是65公分。

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