夫妻臉 (1)：夫妻住在一起會罹患同樣的疾病嗎？

保羅

2024 二月 05

表觀遺傳學說明，表觀基因可以調控致癌和抑癌的基因組，而表觀基因又受生活方式和環境的影響，配偶夫婦擁有相同的生活方式和環境，那麼他們長久住在一起會患了相同的疾病嗎？

最近中國北京協和醫學院基礎醫學院林博士的研究團隊，以2,020對夫婦為研究對象，探討中國北方居民的空腹血糖、總膽固醇、高密度脂肪、低密度脂肪、三酸甘油脂、尿酸、超重/肥胖和身體活動等心血管危險因素的配偶相似性。結果顯示除高血壓外，在幾個心血管危險因素中觀察到顯著的夫妻關聯，其中高空腹血糖、缺乏身體活動的相關性最強，此外，年齡與配偶超重/肥胖狀態也有很緊密的相關性，尤其是50歲或以上相關性更強。這一項研究結果發表在2023年的「國際公共衛生雜誌」上。

事實上，2008 年義大利DiCastelnuovo研究員的團隊已經進行了一項統合分析，其結果發表在當年的「美國流行病學雜誌」上。這項研究針對71篇論文，以及超過100,000對、大部分以歐美夫婦為對象，探討「配偶對主要冠狀動脈危險因素是否有一致性？」結果顯示，高血壓、吸煙、糖尿病和肥胖，以及高三酸甘油脂、總膽固醇、高密度和低密度脂蛋白膽固醇等主要冠狀動脈的危險因素，配偶皆有一致性，但與最近林博士發表的論文不太一樣的是，在這項研究裡，高血壓在配偶之間還是有很高的相關性。

那麼，亞洲配偶是否也與歐美配偶一樣有相似性？

2021年，日本東北大學中谷直樹教授的研究團隊，使用日本和荷蘭的公共生物庫、以生活在普通社區的已婚夫婦為研究對象，探討他們在生活方式與健康之間的關係，這項國際聯合研究結果發表在當年8月26日的「動脈粥狀硬化」雜誌。

他們的研究團隊納入蘭生命線 (Lifelines) 群組研究的28,265 對配偶和日本東北醫療大銀行組織 (ToMMo) 群組研究的5,391對配偶，探討配偶在包括吸菸、飲酒、運動等生活習慣、體重、腰圍、肥胖程度（體重指數）、血壓、總膽固醇、三酸甘油酯、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇等測試值、高血壓、糖尿病和代謝症候群等心臟代謝危險因子方面的相似性。

研究數據顯示，包括高血壓在內的心血管疾病和代謝疾病風險在配偶之間是相似的，而且日本和荷蘭的研究結果也是相似的。

總而言之，配偶夫婦擁有相同的生活方式和環境，長久住在一起，同樣受到多種心臟、代謝危險因子的影響，會罹患相似的心血管疾病和代謝疾病風險，歐美和亞洲皆然。譬如，妻子有不健康的生活方式和心臟代謝疾病，那麼她們的丈夫容易患上同樣的行為或疾病，反之亦然。下次你 (妳) 去身體檢查時，何不帶上你 (妳) 的伴侶呢？ 

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胰臟移植的現況

臺北榮民總醫院 一般外科 王心儀主任 石宜銘主任 陳世欽醫師 石柏威醫師 石柏軒醫師

2024 二月 02

胰臟移植的目標是實現有效且穩定的血糖管理，也就是希望能夠讓病患脫離胰島素依賴，藉此提高生活品質，並減少因糖尿病而產生的併發症的治療方式。胰臟移植被認為是目前治療糖尿病(以第一型糖尿病病患為主)最明確也是最能接近幫助病患恢復正常生理性的調控血糖的手術治療方式。目前世界上也有幾種替代治療第一型糖尿病的方式，包括胰島細胞移植和自動胰島素輸送系統（Automated insulin deliver, AID），但這些治療的全球可用性和使用率，和成功程度仍須視每個國家及個別病患的病情來決定其適用性。

胰臟雖然不是維持生命的必要器官，也就是說沒有胰臟或胰臟功能重度障礙的人，只要靠胰島素注射及服用高單位胰消化酵素，仍然可以活下去；但重度糖尿病卻是引起心臟病、中風、尿毒症、失明等可怕疾病的元兇。如同尿毒症需長期洗腎的病人一樣，沒有胰臟或胰臟功能重度障礙的患者也需終生在"血糖、胰島素、飲食"上奮鬥，不但生活品質大大的降低，其生命也往往因長期重度糖尿病所帶來的合併症而提早結束。因此胰臟移植雖然沒有心、肝或肺移植手術那麼迫切需要及危險，但在積極的預防或改善重度糖尿病的合併症所帶來的生命威脅及增進生活品質上卻有其重大的意義。

胰臟移植種類	優點	缺點
胰腎臟同時移植	1.只需一次手術 2.胰腎用同樣的免疫抑制劑 3.由腎功能(creatinine)變化可及早得知胰排斥 4.可用腎切片來監測胰排斥 5.成功率較高	糖尿病的合併症較嚴重
腎後胰臟移植	1.已經使用免疫抑制劑	1.需兩次手術 2.糖尿病的合併症較嚴重 3.不易及早得知胰排斥 4.結果較差
單獨胰臟移植	糖尿病的合併症較輕 手術危險性較小	1.較早接觸免疫抑制劑 2.不易及早得知胰排斥 3.結果較差

胰臟移植在手術技術方面經歷了多次修改，同時免疫抑制方面也得到了改進。以下針對胰臟移植進行更深入的介紹。

 

胰臟移植的歷史

胰臟移植的發展是在1966年，由Kelly及Lillehei等人在University of Minnesota首先發表了第一個人體胰臟移植，但結果並不理想，此手術也一直停留在實驗階段，當時根據國際胰臟移植註冊統計，1966~1980年胰臟移植一年的成功率為21%。直到1980s初期抗排斥藥cyclosporine問世之後，胰臟移植才開始蓬勃發展。1982年，Sollinger等人在University of Wisconsin-Madison首先倡導膀胱引流後，使得胰臟移植的外分泌胰液引流問題得到暫時的解決。同時由尿液中澱粉酵素的變化得以及早偵測到移植胰臟的排斥。這個技術的確使得胰臟移植的成功率提高了許多，但此種手術因為並不符合生理正常的運作，因此也帶來了一些泌尿系統的合併症，包括泌尿道感染、慢性膀胱炎、逆流性胰臟炎、代謝性酸中毒和血尿。為了避免這種情況，使用各種技術將胰臟移植的外分泌胰液引流改接回腸道引流還是被視較符合生理功能的首選，當中嘗試了各種技術將捐贈者胰臟所附帶的十二指腸與受贈者的迴腸、空腸和十二指腸之間進行吻合。目前，腸道引流被廣泛首選作為外分泌引流的選擇，其中以引流至Roux-en-Y空腸重建還是最常用的技術。該技術可以安全有效地引流移植的外分泌胰液，但就缺少了藉著膀胱引流而可能可以提早偵測胰臟移植的排斥能力。 

 

除此之外1987年，Belzer等人發明了UW器官保存液，這是器官移植的一大進步，使得器官得以保存更好及更久，根據國際胰臟移植註冊資料分析，胰臟在UW保存液下可以保存至30小時而不至於影響胰臟移植的結果。

近年來由於免疫抑制劑不斷的改善及進步，使得胰臟移植的成功率又大大提高，根據1998年國際胰臟移植註冊(IPTR)統計胰臟移植一年的成功率為82%。在各種移植條件改善及進步後，使得過去因失敗率太高而一度被放棄的腸道引流又開始被採用，其成功率也和膀胱引流不相上下。由於腸道引流較合乎生理且避免了泌尿系統的合併症，因此已漸漸廣為流行。

 

胰臟移植的好處

胰臟移植的立竿見影效果是病人的血醣通常在24小時之內很快恢復到正常。病人從此免除胰島素注射，且不需要再飲食控制，生活品質大大的改善。胰臟移植的目的非止於此，其最終目標是要改善或減緩糖尿病的三大合併症：腎病變、神經病變、視網膜病變；這些合併症往往是糖尿病病患殘廢及死亡的主因。

 

胰臟移植的種類

依據糖尿病的合併症的嚴重程度，腎功能的好壞，器官來源問題及少數特殊原因(如全胰切除)，胰臟移植可分成三類：1.胰腎臟同時移植，2.腎後胰臟移植，3.單獨胰臟移植。其優缺點如表1。根據2019年美國SRTR(移植登錄中心)胰腎臟同時移植(SPK)約佔80%，腎後胰臟移植(PAK)約佔15%，單獨胰臟移植(PTA) 約佔5%。

胰臟移植近年的近況

由IPTR的資料顯示從1966年12月17日至2020年12月31日，共完成了63,871例胰臟移植；這其中包括有來自美國的近35,000例的胰腺移植和以及來自美國以外的近29,000例。

 

美國的胰臟移植數量一直到2004年都是屬於增加的情形，在此後便有所下降。自2015年以來，美國的數量又開始緩慢增加。而在美國以外的國家都是處在繼續增加的現象，越來越多的國家開始發展胰臟移植計劃。

 

2015-2019年與前5年比較，在北美和南美保持相對穩定，但大洋洲和東亞的胰臟移植數量顯著增長。儘管幾個東歐國家啟動了新的胰臟移植計劃，但歐洲的移植數量下降了11%。在非洲大陸，只有南非報告了一些胰臟移植，但其計劃顯示數量急劇下降。 總體數量下降主要是由於單獨移植數量的減少，而同時進行胰臟及腎移植的數量保持穩定。

 

由於單獨胰臟移植主要是為了腎臟功能還健全但因為低血糖昏迷而嚴重影響生活品質或無法配合定期施打胰島素的病患才能考慮進行，所以單獨胰臟移植是需要個別評估其終生需要使用抗排斥藥以及藥物可能對腎臟功能有所損害而慎重考慮的手術。因此，隨著現代胰島素輸送系統及偵測血糖的感測器的發展越來越進步，及部分國家也有提供胰島細胞移植的選擇，單獨胰臟移植有減少的趨勢，其他種類如胰臟腎臟同步移植及腎後胰臟移植的數量則是穩定的。台灣胰臟移植現況和其他國家有所不同，因需要同步胰腎移植的病人較多，但台灣等待腎臟移植的病患更多，故胰臟和腎臟是分開等待的，因此病患多數只能先考慮單獨胰臟移植或先行考慮胰臟移植再繼續等待腎臟，因此移植數量無法穩定成長，除此之外近年來因為COVID-19疫情的影響，移植數量也明顯有所減少。

 

胰臟移植的適應症

胰臟移植主要的對象為第一型糖尿病患者。在器官移植領域裏最重要也一直是最棘手的問題是排斥現象。除非是同卵雙胞胎，否則異體器官移植多多少少會有排斥現象，這也是器官移植失敗的最主要原因。因此器官移植的患者都要長期服用抗排斥藥，即所謂的免疫抑制劑。

 

台灣胰臟移植的適應症適應症：

1. 第一型糖尿病或低胰島素分泌患者，併有糖尿病合併症產生。
2. 腎病變視網膜病變、神經病變、心腦血管病變。第一型糖尿病或低胰島素分泌患者，常因血糖過低或過高引發生命威脅者。
3. 第一型糖尿病或低胰島素分泌患者，因血糖控制不易產生求學、就業及常生活困難者。
4. 第二型糖尿病患者，已使用胰島素注射治療，且合併有腎衰竭現象者，胰島素注射量需少於1.5 units/kg/day，且無其他器官嚴重疾病。

台灣胰臟移植受贈者禁忌症：

1. 年齡65歲以上。
2. 有無法控制的感染者。
3. 有惡性腫瘤者，不宜胰臟移植；但下列情況不影響胰臟移植：
   1. 胰管內乳突狀黏液腫瘤，神經內分泌腫瘤，附帶腎癌，原位癌（不包括膀胱癌），第一期結腸癌，基底細胞癌。
   2. 惡性黑色素瘤、乳癌、腸胃道癌、肺癌，完全治療後，無癌症復發，未達五年者。
   3. 其他癌症，完全治療後，無癌症復發，達兩年者。
4. 活性自體免疫疾病，需prednisolone＞10mg/day(或相當劑量的其他類固醇)或其他免疫抑制劑者。
5. 心智不正常者或無法長期配合藥物治療者。
6. 重大疾病不宜手術者。
7. 嚴重腦血管或周邊血管病變，使日常生活無法自理，且無法接受重建手術者。
8. 藥癮、酒癮患者。

異體胰臟的排斥

器官移植最大的問題是異體器官的排斥。目前移植醫學研究的重心仍然是在發展更好的免疫抑制劑等抗排斥藥物，及如何克服異體排斥以達到永久耐受性而不需服用免疫抑制劑的最理想目標。

 

異體胰臟移植之後約31~80%的病人至少會產生一次排斥現象，其中大部份發生在移植之後2個月內，平均為33天，中數為17 天。排斥的症狀可為發燒、倦怠、腹脹、移植臟器疼痛等，但症狀非常不特定且不可靠，唯有靠醫師及病人高度的警覺才能及早發現。實驗室的血醣、血液澱粉酵素、血液胰島素及血液C-peptide值可能會因排斥而異常，但這些異常出現時大都是已經較嚴重的排斥了。因此若是胰腎臟同時移植病患則可靠血液腎功能值的異常而及早懷疑排斥的可能性，進而進行經皮腎臟切片檢查而證實是否為排斥現象。至於腎後胰臟移植或單獨胰臟移植(PTA)病患則只有靠臨床症狀、實驗室的血醣、血液澱粉酵素、血液胰島素、血液C-peptide值的異常、及醫師和病人的警覺性，然後行經皮針胰臟切片檢查來證實是否為排斥現象。

 

胰臟移植的預後

胰臟移植一直在進步中，歸納其原因可為：1. UW器官保存液的使用、2.胰臟移植手術的進步及標準化、3.免疫抑制劑的進步、4.快速的診斷及治療胰臟的排斥現象和合併症。根據美國器官摘取與移植網資料(OPTN)及文獻報告，胰腎臟同時移植一年的移植胰臟成功率為86%，腎後胰臟移植一年的移植成功率為80%，單獨胰臟移植一年的移植成功率為78%。這個預後的差別也許是因為胰腎臟同時移植的患者可由腎功能變化而及早得知胰排斥，且可用腎切片來監測胰排斥的診斷和治療效果。臺北榮總自2003年9月起至2023年8月止已完成178例的人體異體胰臟移植，成功率96%。胰臟移植目前在台灣仍屬少見及困難度較高的手術，移植的胰臟一年、五年及十年的存活率分別為98.9%、87.2%及67.8%，而病人一年、五年及十年的存活率分別為96.9%、91.5%及91.5%。成績斐然，未來也會持續努力照顧需要的病患。需要再次強調胰臟移植的適應症，對於有惡性腫瘤者絕大多數並不適用，只有少數例外，請參考台灣胰臟移植的禁忌症列表。 

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胰臟神經內分泌瘤

台北馬偕醫院 腫瘤科 洪家燕/林口長庚 腫瘤科 周文其 主治醫師

2024 二月 02

神經內分泌瘤是指源自神經內分泌細胞產生的罕見腫瘤，根據2020年國健局統計報告，台灣每10萬人中有3.2人診斷罹患神經內分泌瘤。發生於腸道的神經內分泌瘤，以往被稱為類癌腫瘤，但神經內分泌腫瘤也可見於胰臟、肺臟或身體其他部位。雖然神經內分泌腫瘤有許多亞型，但因有著共同組織學特性：帶有特殊的分泌性顆粒能產生神經傳導生物性胺和具內分泌的多肽荷爾蒙。神經內分泌系統包括腦下垂體、副甲狀腺、腎上腺及胰臟小島細胞和外分泌腺實體中的散在細胞等的內分泌腺體。其中胰臟內分泌瘤又被稱為「島細胞瘤」，只有1~2%的胰臟癌患者為神經內分泌腫瘤。

分類

從2010年起，世界衛生組織才開始將神經內分泌腫瘤分類，過去這幾年中經過了幾次更新跟修改，目前主要是根據腫瘤細胞的分化將其分為三類： 

• 良好分化型：進一步可次分化為良性和不確定型 
• 良好分化型：低度惡性 
• 分化不良型：高度惡性，包含大細胞神經內分泌和小細胞神經內分泌腫瘤 

病理組織上的級別程度會依照細胞複製的兩個指標含「有絲分裂數」及「Ki-67指標」來分為低惡性度(G1和G2)及高惡性度(G3)。10倍顯微鏡下可判斷有絲分裂數為小於2、2-20、大於20。Ki-67指標分為小於3%、3-20%、大於20%。分化之定義如下表：

級別	有絲分裂數	Ki-67指標
G1	≤ 2	≤ 3%
G2	2-20	3-20%
G3	≥ 20	≥ 20%

當有絲分裂數Ki-67指標兩著級別不一致時，取較高的級別為主。一般而言，級別越高代表細胞複製速度越快、預後越差。

臨床症狀

胰臟神經內分泌瘤也稱為「島細胞腫瘤」，其中50-75%的胰臟神經內分泌瘤為無功能或無分泌性的，或分泌胰臟多肽類、嗜鉻細胞分泌素A、神經降壓素等不會產生臨床症狀之賀爾蒙。其餘的神經內分泌瘤則會分泌許多不同的賀爾蒙如胰島素、升糖激素、血管收縮腸肽(VIP)等，並產生相關的症候群。若發現胰臟神經內分泌腫瘤，要注意是否有家族史，因其可能合併家族遺傳性的MEN1症候群，常為多發性病灶表現。其中功能性的胰臟神經內分泌瘤不同賀爾蒙所造成之症候群如下表：

症候群	臨床症狀
胰島素瘤(insulinoma)	常導致間歇性低血糖症
胃泌素瘤(gastrinoma)	常見反覆性消化性潰瘍、慢性腹痛及腹瀉
升糖素瘤(glucagonoma)	可能產生高血糖(糖尿病) 、遷移性表皮壞死紅斑症、口角炎、慢性腹瀉等症狀
體抑素瘤(somatostatinoma)	最常見腹痛及體重下降減輕，此外高血糖(糖尿病)、口角炎、脂肪便
VIP瘤(vasoactive intestinal peptide, VIPoma)	慢性大量水狀腹瀉

檢查診斷

若腫瘤為功能性，便會有特殊相對於其所釋放之賀爾蒙造成特別的臨床症狀，例如上表所示的低血糖、反覆性消化性潰瘍或大量水狀腹瀉等；若腫瘤為非功能性，因臨床症狀無特異性，故診斷上相對困難，往往發現時都已經是腫瘤比較大造成壓迫或遠端轉移了。例行檢查包含各種腫瘤可能分泌相關賀爾蒙的檢測，以評估是否為功能性神經內分泌腫瘤。同時也需倚賴全身影像，包含電腦斷層、核磁共振(有些臨床醫師因其對臟器顯影較佳而比較建議)，以及功能性影像，如Ga-68正子掃描，是利用神經內分泌腫瘤所表現的體抑素受體(SSTR)來連結注射入體內的同位素Ga-68進而影像顯影。最後確切診斷還是需要倚賴病理化驗，除基本腫瘤細胞型態外，同時還會參考嗜鉻粒蛋白A和突觸素等特殊蛋白的表現來判斷。

 

治療

胰臟神經內分泌腫瘤手術開刀的準則，主要是根據2017歐洲神經內分泌腫瘤學會及美國國家癌症網絡(NCCN)臨床指引建議若腫瘤<2公分且無功能性分化良好，可考慮觀察追蹤即可。但若≥2公分或有功能性則應考慮手術切除，甚至轉移性患者，在少部分個案可評估減積手術，若可切除9成以上之腫瘤，對症狀緩減和存活均有幫忙。然而美國神經內分泌腫瘤學會則在1~2公分間的腫瘤有所爭議，需要個人化決定醫療決策，包含考量年紀、慢性病、腫瘤生長速度、分化、患者意願等因素，進而建議只有<1公分且無功能性分化良好，可考慮觀察追蹤。

 

手術術式視腫瘤位置主要為胰十二指腸切除、胰臟尾部切除或胰臟保留手術，如挖除手術(enucleation)或中央胰臟切除術等。手術的目的主要是為了減緩因過度賀爾蒙釋放而產生之症狀或因腫瘤造成之壓迫，甚至於防止惡性變化或四處轉移。若病灶<2公分，有些臨床醫師也會考慮替代性的電燒(即射頻燒灼術，RFA)或酒精注射等作為局部控制的方式。

 

若為無法切除或轉移性分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤，第一線治療會優先選擇長效體抑素類似物作為緩解性治療。但要注意的是因體抑素類似物有可能會惡化血糖控制，故不用於胰島素瘤患者的治療；在這情況下，胰島素瘤患者一線應該合併飲食血糖控制，配合艾維斯(Diazoxide/Proglycem®，其機轉可直接抑制胰島素的釋放)或給予口服標靶藥物(癌伏妥，Everolimus/Afinitor®)控制。此外，胃泌素瘤因常會發生反覆消化性潰瘍，故初始治療通常會合併給予高劑量氫離子幫浦抑制劑(PPI)做症狀控制。

 

在無法切除或轉移性分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤，若疾病惡化或出現症狀，目前研究證據可考慮標靶治療(癌伏妥或舒癌特)、Lu-177同位素治療(PRRT)或化學治療。其中化學治療及Lu-177同位素治療之反應效果較快也較高，若疾病進展快速應優先考慮以此方式先行治療。根據第二期ACRIN臨床試驗2211顯示在一線長效體抑素類似物失效後，化學治療建議給予口服藥物截瘤達(capecitabine, Xeloda®)合併口服藥物帝盟多(temozolomide, Temodal®)，其治療效果(亦即無疾病惡化期)顯著優於帝盟多單方藥物治療。除了化療以外，分化良好之胰臟神經內分泌腫瘤也可考慮Lu-177同位素治療，這治療在有表現體抑素受體的腫瘤，可藉由藥物一端可連結上體抑素受體，藥物藉此辨認腫瘤所在部位，並在藥物另一端帶上Lu-177同位素，以達到小範圍微量輻射腫瘤毒殺的效果。在第三期NETTER-1研究中，PRRT同位素治療相較於高劑量Octreotide在長效體抑素類似物惡化後，可以表現出更好的反應效果，並延長無疾病惡化期及存活期，故美國食品衛生管理局(FDA)於2018年核可PRRT其於神經內分泌腫瘤之治療適應症，台灣隨後在2021年也通過核可，治療方式為每次30分鐘的靜脈注射，每8週為一次療程，共治療4次為完整治療療程。但在台灣，健保尚未給付截瘤達和帝盟多等化學治療或PRRT同位素治療，仍屬自費範疇。

 

最後討論到高分化胰臟神經內分泌腫瘤，可分為比較惡性的神經內分泌癌(NEC G3)和另外一小群相對預後較好一些的高分化神經內分泌瘤(NET G3)。此類腫瘤惡性度極高，因此需搭配高強度治療。若為局部之腫瘤，除了手術切除以外，還需搭配手術前或後之化學治療做為前導或輔助性治療，通常選擇鉑金類藥物(順鉑Cisplatin或卡鉑Carboplatin)和癌妥滅(Etoposide)合併治療4到6次療程，而部分腫瘤較大、局部影響範圍較大或淋巴結受影響之患者(臨床期別T3N1或T4者)還可能考慮化學治療搭配放射線治療。但若為局部無法切除或轉移性腫瘤則以緩解性化學治療為主，化療之處方建議為合併鉑金類藥物和癌妥滅作為標準一線之治療選項，通常以4到6次療程為標準，之後停藥追蹤，但若治療反應效果佳且副作用尚可耐受，有些臨床醫師會選擇持續治療直至無效。

復發通常發生在一線治療停藥後3至6個月，此時若距離一線治療中斷時間不久，就應該考慮進入二線治療，目前尚無標準二線治療藥物建議，但臨床上根據小型研究證據可考慮如單用帝盟多或合併截瘤達等其他化療藥物。目前也有一些免疫治療藥物如保疾伏(Nivolumab/Opdivo®)搭配益伏(Ipilimumab/Yervoy®)或抑癌寧(Durvalumab/Imfinzi®)搭配替西木(Tremelimumab/Imjudo®)等均有相關研究支持可能的療效，甚至在微衛星不穩定(MSI high)或TMB高之患者也可考慮使用吉舒達(Pembrolizumab/Kytruda®)，臨床上約有5%左右的神經內分泌腫瘤之患者可能表現微衛星不穩定的腫瘤特性。但同樣地，大部分的化療藥物或甚至新式的免疫治療藥物都可能面臨到健保無法給付的困境。另外一小群高分化神經內分泌瘤(NET G3)其預後介於神經內分泌癌(NEC)跟分化良好G2神經內分泌腫瘤中間，治療建議類似於分化良好G2神經內分泌腫瘤，局部仍以手術開刀為主，並不需要搭配加強之化學治療。在轉移的情況目前無標準治療建議，但緩解性化學治療(CAPTEM或FOLFOX)、標靶藥物(癌伏妥)或長效體抑素類似物(Somatostatin LAR)均有相關研究證據顯示可能的療效。

結論

胰臟神經內分泌腫瘤的治療因其多樣性而複雜。這種腫瘤有功能性和非功能性之分，還分為分化良好和分化不良，大部分的神經內分泌腫瘤無症狀且生長緩慢，預後不錯，如轉移性的胰臟神經內分泌腫瘤仍有50個月的平均存活期，相較之下，若為分化不良的神經內分泌腫瘤的預後最差，只剩下8~33個月的平均存活期，在台灣統計數據顯示5年存活率為30.2%，且許多有效的治療仍未被健保支付，患者難以接受最理想的治療，影響了預後。

胰臟癌, 衛教專欄 靜態連結網址 引用 (0)

有三高的人要小心了，胰腺癌悄悄盯著你！

保羅

2024 元月 30

胰腺癌已經取代肝癌成為「癌王」，臨床出現症狀診斷時已經是晚期，加上對化學藥物抗藥性，預後極差，五年存活率不到5%。危險因素除了吸菸、飲酒、慢性胰腺炎、家族史和某些遺傳有關以外，「代謝症候群」也是促成者之一。「代謝症候群」是血壓、血脂、血糖、腰圍異常的統稱，胰腺癌到底是「代謝症候群」內哪些因素促成的，目前尚未有明確共識；此外，對於「代謝症候群前期」與胰腺癌的關係也少有人研究。

2020年，韓國慶熙大學，Ryoo博士的研究團隊納入2009 年國家健康資訊資料庫中的 223,138 名沒有胰腺癌的受試者，並追蹤到 2013 年。根據包括高血壓、高血糖、高三酸甘油脂、低高密度脂蛋白膽固和增寬腰圍等代謝項目的數量，分為沒有代謝成分異常的0組，以及1、2、3 和 4-5種數量代謝成分異常共 4 組，探討這些危險因素與胰腺癌的關係。

分析結果顯示，與沒有「代謝症候群」的控制組 (0組) 相比較，1到3種代謝項目異常組也都沒有增加罹患胰腺癌的風險，只有4-5種代謝項目異常組，增加了64%的風險。總之，雖然「代謝症候群」與胰腺癌的發生有關，但是在這一項研究中顯示，只有4-5種代謝項目異常才會增加罹患胰腺癌的風險。

不過最近日本宮下洋平博士的團隊在一項回顧性觀察研究中有不同的結論，其研究結果發表在2023年12月的《eClinicalMedicine》期刊上。

*這一項研究的「代謝症候群」定義與韓國略有不同，以身體質量指數取代腰圍脂肪；同時加上腹部肥胖與「代謝症候群」的任一異常代謝項目結合稱為「代謝症候群前期」。

*2005年，招募了2,707,296名受試者，追蹤40.7個月的結果顯示，有或沒有「代謝症候群」組，罹患胰腺癌風險分別為4.9% 和 3%，也就是有「代謝症候群」組增加了37%的風險。隨著「代謝症候群」的代謝成分異常數量從1種增加到5種共 5 組，胰腺癌的發生率也隨之增加11%、23%、42%、66%和103%，也就是任何一個代謝項目有異常，都會增加風險。即使研究人員排除三年內罹患胰腺癌的受試者，也是得到類似的結果。

在這一項研究中最重大的發現是，腹部肥胖加上「代謝症候群」中任何1種代謝成分異常，即所謂「代謝症候群前期」，都會增加14% 胰腺癌風險。

整體而言，這是一項驗證性研究顯示，「代謝症候群」的任何1種代謝項目異常都與胰腺癌有關。由於胰腺癌的發病率和死亡率幾乎相同，因此胰腺癌的預防比治療更加重要。

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紅蘿蔔知多少（二）：食用烹調過的胡蘿蔔可以防癌嗎？

保羅

2024 元月 26

2014年以來一些統合分析都顯示，攝取紅蘿蔔可以降低肺癌、胃癌、乳癌和攝護腺癌的發生，然而先前對胡蘿蔔攝取量和癌症發生病率的統合分析僅包括一種癌症類型，並且僅含回顧性的研究。且只有探討胡蘿蔔的攝取量，並沒有客觀評估血漿中α-胡蘿蔔素濃度的檢查。

然而最近英國紐卡斯爾大學研究生Ojobor和高級講師Brandt的研究團隊，統合分析了共52,000 名癌症病例的50 項前瞻性研究，這些研究涵蓋了多種癌症類型（乳癌、結直腸癌、肺癌、攝護腺癌和其他類型），包括廣泛的地理區域（歐洲、美國、亞洲、和其他地理區域），以及包括食物頻率問卷中的胡蘿蔔攝取量、血漿中的α-胡蘿蔔素濃度。研究結果發表在2023年「食品科學和營養領域的批判性評論」期刊上。

分析結果顯示：

・與攝取最低量的受試者相比較，紅蘿蔔攝取量最多者可以降低10% 罹患癌症的風險。

・在包含9,331名例癌症病例的30 項前瞻性研究中，血漿中的α-胡蘿蔔素 ( α-carotene) 濃度可以降低10% 罹患癌症的風險。

・對胡蘿蔔 / α-胡蘿蔔素攝取量的研究顯示，每週攝取1份（60 克）胡蘿蔔，可以降低4 ± 2% 罹患癌症的風險；每週攝取5份（400 克）胡蘿蔔，則可以降低20 ± 10% 罹患癌症的風險。 

・對血漿α-胡蘿蔔素分析，研究人員也發現，與血漿α-胡蘿蔔素濃度最低的受試者相比較，血漿α-胡蘿蔔素濃度最高的受試者，癌症發病率降低20%；而且，血漿α-胡蘿蔔素濃度增加50 μg/L，相當於總體人群癌症發病率降低 9 ± 7%。

此外，胡蘿蔔攝取量不受不同地理區域、不同類型癌症的影響，胡蘿蔔攝取量愈多，癌症發病率愈低。

在第一篇文章我們談過，烹調過的紅樓胡蘿蔔，其中的防癌化合物聚乙炔會失去生物活性，只有食用生胡蘿蔔才有癌症預防作用。但前述這項統合分析，都是以烹調過的胡蘿蔔作為研究資料，那為什麼還是有防癌的作用呢？

胡蘿蔔中發現的五種植物化合物，即酚類、類胡蘿蔔素、聚乙炔、番茄紅素和抗壞血酸，這些化合物具有抗氧化、抗炎、血漿脂質調節和抗腫瘤特性，有助於降低癌症和心血管疾病的風險。然而酚類、聚乙炔和抗壞血酸經過高溫和長時間烹調則會被嚴重破壞，只有類胡蘿蔔素和番茄紅素的大部分活性可以保存下來，而這兩種都具有防癌的作用。

總而言之，烹調過的胡蘿蔔所具有的防癌化合物與生胡蘿蔔的防癌化合物不同，前者以胡蘿蔔素和番茄紅素為主，而後者是聚乙炔。因此不論攝取烹調過或生胡蘿蔔，皆可以達到防癌效果。

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胰臟癌的放射治療與重粒子治療

臺北榮總 重粒子及放射腫瘤部 藍天立/賴宜君主治醫師

2024 元月 25

胰臟簡介

胰臟是位於身體中心一個長約15公分，寬約3公分的條狀器官。在一般站立姿勢中，橫臥於胃的正後方，並與十二指腸相鄰。胰臟是屬於消化系統中的一個重要器官，有別於大部分消化道的空腔構造，胰臟是由腺體所組成的一個分泌器官，負責分泌消化液以協助人體的消化功能能正常運作。

胰臟分泌的酵素主要有兩種類型，第一種為富含消化酶的胰液，第二種為調控血糖的胰島素及升糖素。胰液主要由胰臟腺泡所分泌，經過胰導管進入十二指腸發揮作用，包含蛋白酵素、醣酵素、脂肪酵素，使食物進入小腸之後能更有效率的進行吸收。胰島素及升糖素則是調控體內的血糖，特別是在進食之後會分泌胰島素，讓多餘的血糖能轉換成肝醣做為身體儲存的能量。若這項功能失去作用，就會發生我們常聽到的糖尿病。

 

胰臟癌

109年國健署所公布的癌症登記報告，胰臟癌在國人癌症發生率中排名男性第12，女性第13，每年約有3000人診斷胰臟癌。然而，由於早期不易發現，造成當開始出現症狀才診斷胰臟癌時，通常已經是第三期以上或無法進行手術。這項特性使胰臟癌在國人的癌症死亡率當中排名男性第8，女性第5，每年將近2500人因為胰臟癌死亡。

 

胰臟癌在男性相對發生率比女性還高，最常見於60歲以上的人。在所有風險因子中，慢性胰臟反覆發炎是最容易造成胰臟癌的族群。其他常見風險則包括重度飲酒、吸菸、肥胖，以及糖尿病的患者。另外，胰臟癌患與遺傳性疾病有關，10%的遺傳史。

 

大部分的胰臟癌患者在早期不會有任何症狀，而是在進行身體檢查時意外發現腫瘤。而當有症狀發生時，最常見的表現為上腹部疼痛，且疼痛感甚至會蔓延至後背部。此疼痛感將在進食後特別明顯，並且在特定姿勢(如身體蜷曲或側躺時)會有疼痛的改善。體重減輕及疲倦感也是胰臟癌常見的症狀，有高達8成的病人在診斷時有這些症狀發生，但因為這類型的特異性較低，而常常被患者所忽略。除了以上症狀之外，根據胰臟癌的不同位置也會有不同的症狀表現。

 

治療方式、放射治療與重粒子的適應症

胰臟癌的標準治療方式為手術治療，但實際上診斷時只佔四分之一的患者能進行手術。若經評估後無法進行手術時，則會根據胰臟癌的局部血管侵犯性以及是否有淋巴及遠端轉移來決定後續的治療。由於近年來化療藥物快速的進展，陸續有不同化療配方的臨床試驗，讓化療在無論是根治性治療或是緩和性治療都佔有一席之地。有一部分胰臟癌患者在診斷時，外科醫師評估為有機會手術，但與血管之間的侵犯關係不明確時，會先採用化療之後再進行手術的方案。

 

一般聽到的放射治療是使用直線加速器產生高能量光子，並透過射束打入體內造成腫瘤的DNA被破壞，而達到腫瘤控制的目的。光子治療已超過百年，有非常多的文獻都證實了放射線治療腫瘤扮演不可或缺的重要角色。隨著近年來電腦科技的發展，於20世紀末期發展出需要由大量電腦運算才能達成的強度調控放射治療及弧形調控放射治療。這兩種技術透過放射強度的改變及多葉式準直儀對照野的塑形，而達到大幅降低正常組織接受到的放射線劑量的目的。然而，光子治療的新科技依舊無法改變光子射束行徑路線上劑量累積的物理特性；而最新一代的粒子治療，便是透過包含質子、碳離子等粒子在路徑末端釋放出大量能量的特性，而大幅度的降低正常組織的照射劑量。因此透過粒子治療所產生的劑量分佈優勢並減少正常組織的副作用，就在這個 ”能與癌症長期和平共處” 的時代中，扮演跨時代的重要角色。

 

放射治療在胰臟癌的角色主要分為三個層面。以下根據不同情形呈現胰臟癌病人在治療的決策中，放射治療使用的情形：

第一種是使用於無法開刀的胰臟癌患者。胰臟癌不能開刀的因素有非常多，大致上可以歸類為重要血管侵犯、多重共病症或年紀太大所連帶產生的麻醉及手術失敗風險。對於這類型的患者，放射線治療搭配化學治療能提供非常有效的腫瘤控制效果。由於血管及神經等組織對放射線耐受性較高，因此適當的放射劑量可以順利抑制腫瘤的生長。放射線的技術包含使用光子治療及粒子治療。光子又細分為一般放射治療及立體定位放射治療技術。前者的治療次數約25-30次，而後者則是採用低分次、高劑量、高精準度的放射線照射，總共次數約5-8次。目前，立體定位放射治療技術並不在健保給付的適應症中，自費的金額則約10-15萬元。然而，胰臟癌本身有對放射性抵抗力較強的特性，因此傳統光子治療有時候會發生在控制住腫瘤一段時間之後，仍然在追蹤的過程中發現復發的情形。

 

臺北榮總重金引進的重粒子設備是日本日立重工所製造的，其機型與大阪重粒子中心幾乎相同，因此他的有效性及安全性，可經由日本20年的重粒子臨床經驗及多篇國際論文所證明。其關鍵因素在於碳離子對於腫瘤的破壞力更強，且對於缺氧癌症幹細胞有更強大的殺傷力。這個特性在胰臟癌治療當中，優勢特別明顯，日本厚生勞動省自2022年開始，將重粒子治療納入胰臟癌治療的健保部分負擔項目當中。台北榮總重粒子癌症治療中心於2023年5月開幕，而為了使民眾能夠接受到最好的治療，更規劃多位醫師、物理師、放射師至日本大阪重粒子中心(HIMAK)及千葉國立放射線醫學綜合研究所醫院(QST hospital)進行3個月至1年的訓練。目前10月為止，臺北榮總重粒子中心已治療近30位胰臟癌患者，除了控制率佳之外，有部分患者由診斷時不能開刀，在重粒子治療過後腫瘤縮小而接受外科醫師評估過後變為可以開刀，甚至在手術後的病理報告中，也有胰臟癌切下後發現癌細胞完全消失的案例。治療目前為總共12次，一週4次的治療模式，搭配影像導引及呼吸調控技術，整個療程花費約150萬元。台北榮總重粒子中心將持續為胰臟癌患者提供最精準，最先進的治療方式，並在累積經驗的同時，不斷優化治療模式，與其他專業科別更緊密的合作，已成為國際上數一數二的胰臟癌整合醫療團隊治療中心。

 

第二種放射治療是用於胰臟癌手術後仍然有殘存腫瘤的患者。這類患者在外科醫師於安全的前提下最大範圍廓清腫瘤及相關淋巴結之後，於病理科醫師的專業判斷下認為手術切緣可能有殘存腫瘤，而造成復發的風險較高。此時，外科醫師就會將患者轉診至放射腫瘤科及化學治療內科進行後續治療的評估。透過術後放射線治療的處置，目前有多項臨床證據皆顯示對於胰臟癌的局部控制能達到顯著的改善。由於這類患者大多沒有肉眼可見的殘存腫瘤，因此採用一般的光子治療便足以讓局部的控制率達到預期的效果。

 

第三種放射治療是用於轉移性胰臟癌的患者。當胰臟癌轉移至骨頭或是其他部位時，有時會產生疼痛或是不同類型的副作用。放射治療對於轉移性胰臟癌的疼痛控制效果非常好，大約有7-8成的患者在接受放射線治療之後對於疼痛都能有顯著的改善。透過放射治療，末期癌症患者的生活品質能非常有效的提升。

 

結語

胰臟癌是所有癌別當中最棘手的腫瘤之一，除了因為初期症狀不明顯而導致診斷時已經是末期的狀況之外，對於一般光子治療的抗性也是部分治療患者在追蹤的過程中產生復發的原因之一。最先進的重粒子設備，在目前的臨床經驗中，對於局部的控制率有明顯的提升，成為下一個時代胰臟癌治療的最佳利器。

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胰臟癌的內科治療簡介

臺北榮總 腫瘤醫學部腫瘤內科 姜乃榕醫師

2024 元月 19

近年來，台灣胰臟癌的發病率逐漸上升，每年約有近2000位新的胰臟癌病患被診斷出來。然而，約六到七成的患者在診斷時已處於局部晚期或轉移期的狀態，手術在此時並不是第一優先的選擇。胰臟位於後腹腔，位置較深層，緊鄰著重要器官，如膽道、十二指腸、胃和脾臟，且附近很多淋巴結及重要的血管經過，增加了手術的困難度。因此，如何提高胰臟癌的全身性治療的效果，成為研究的重要議題之一，本文將探討全身性治療在處理胰臟癌中的角色，包括化學治療、標靶治療和免疫治療。

化學治療

長期以來，化學治療一直是胰臟癌治療的主要方式，然而，胰臟癌的化學治療效果通常比其他腫瘤差，這其中的原因不僅包括胰臟癌細胞本身具有高度的抗藥性，還包括胰臟癌細胞周圍存在大量密集的結締組織，使藥物難以進入腫瘤。此外，許多病患在診斷時，身體狀況通常相對較差，例如進食困難，伴隨疼痛、黃疸和糖尿病等問題，這些因素導致病患在接受化學治療時，副作用較明顯，導致劑量需要降低，或容易延遲治療。因此，在選擇胰臟癌治療藥物時，不僅需要考慮治療效果，還需根據病患的身體狀況和耐受性來選擇適合的藥物，以獲得最佳的治療效果。近年來，多種複合藥物組合的化療方案相對於單一藥物可以更明顯地縮小腫瘤的大小，並顯著延長整體存活時間。

 

化學治療的目的，依病患的病況跟使用時機，可分為術前前導性治療，術後輔助性治療及緩解性治療。

• 術前前導性治療適用於臨界可切除的腫瘤，因其與重要血管太過靠近，經過治療後可能將腫瘤變成可以切除乾淨的情況，進而延長存活的時間。一般來說術前前導性治療會先進行二到三個月後，先以電腦斷層或核磁共振評估腫瘤縮小的情形是否足夠，再決定要繼續化療或進行手術。
• 術後輔助性治療的目的在於預防術後復發及延長存活的時間，適合用於開完刀後病理分期為第二期以上或併有淋巴結轉移的情況，一般來說術後輔助性治療約為半年。
• 緩解性治療主要用於晚期無法開刀或是有遠端轉移的情況，利用藥物治療的方式減緩病情惡化的速度，進一步使腫瘤縮小，緩解癌症造成的不適，並增進生活品質。通常緩解性治療會持續進行到病人無法耐受或發生抗藥性時，醫師會再跟病患討論調整劑量或更換藥物當作下一線的治療。根據過去經驗，第四期轉移病患約有6-10%的機會可因藥物治療效果顯著，腫瘤縮小到可以接受手術。

化學藥物種類和處方主要有下列幾種組合：

健擇(Gemcitabine)：可單方或與其他藥物一起合併使用，副作用並不會過於嚴重。常見副作用為倦怠、白血球下降、血小板下降、皮膚紅疹等。此藥物可用於術前前導性治療、術後輔助性治療，或緩解性治療，也常與放射治療合併使用。健保給付範圍為可用於無法手術切除或轉移性的情況，當作術後輔助性治療時則需自費使用。

 

愛斯萬(TS-1)：為一種口服化療藥品，常見的副作用為：口腔黏膜炎、腹瀉、皮膚疹及手足症候群等副作用。此藥用於術後輔助性治療或在放射治療期間時常單獨使用，用於前導性或緩解性治療時較常與其他藥物合併使用。健保給付範圍為用於無法手術切除或轉移性的情況，當作術後輔助性治療時需自費使用。台灣自己所進行的臨床試驗有使用TS-1和口服葉酸 (Folina；芙琳雅)加上Gemcitabine (稱為改良性GSL處方)，作為70歲以上老年胰臟癌的第一線治療，結果顯示有約30%的腫瘤縮小率，且副作用不高，對於年紀大的病人是一個很好的治療選擇。另一個台灣自己研發的SLOG處方，是使用TS-1、Folina、Oxaliplatin和Gemcitabine在無法開刀或轉移性的病人，約有40%的腫瘤縮小率，且副作用尚可接受，SLOG處方目前也常被當做術前前導性治療，但Oxaliplatin用於SLOG處方時沒有健保給付。

 

亞伯杉 (Abraxane；Nab-paclitaxel)：此藥物是將紫杉醇(paclitaxel)與奈米顆粒的白蛋白結合，藉以增加藥物進入腫瘤的能力，常見的副作用為白血球和血小板降低、食慾減退、落髮以及周邊神經病變等。目前健保給付範圍只給付在其當作轉移性胰臟癌的第一線治療，且必須跟Gemcitabine(AG)合用。最近在一些第二期的臨床試驗顯示，AG加上順鉑(Cisplatin)或加上愛斯萬後變成三種化學藥物合併使用的處方時，則可以進一步提高腫瘤縮小率，但副作用會稍微高一些，包括血球下降、疲倦、口腔黏膜炎及週邊神經病變)，需在體能較好的病人上使用。

 

FOLFIRINOX：這是一個三種化學治療藥物合併使用的處方，其中所使用的藥物有: Irinotecan (抗癌妥), Oxaliplatin, Fluorouracil(服樂癌)和Leucovorin，施打時間較長，約48到50個小時，需要住院施打或背著奶瓶幫蒲回家滴注，滴注完成後需再回來醫院拆針。此處方具有約40%的腫瘤縮小率，但副作用比例較其他處方高，包括白血球和血小板降低低下、食慾減退、噁心嘔吐及周邊神經病變等問題。使用時應考慮病患本身的體力與病況，也需要病友及家屬的照護與合作。此處方可當作術前前導性治療、術後輔助性治療，或緩解性治療，但健保給付範圍只能用於轉移性胰臟癌的第一線緩解性治療，其餘狀況使用時Irinotecan及Oxaliplatin需自費。

安能得(Onivyde；Nanoliposomal irinotecan)：此藥物概念為老藥新包裝，是利用奈米微粒脂肪包覆上萬個Irinotecan，目的在於增加藥物濃度及藥物通透的機會。對於之前接受Gemcitabine為主的處方 (例如AG或GSL)後產生抗藥性時，可使用Onivyde加上Fluorouracil和Leucovorin注射液，上述情形使用此處方時是健保給付的範圍。加上Onivyde後，相較於單獨使用Fluorouracil和Leucovorin注射液，可顯著增加腫瘤縮小的比例與延長平均存活的時間。

 

標靶治療

標靶治療雖然在多種癌症的治療上發揮效果，然而在胰臟癌的發展卻較為緩慢，目前在第一線治療中尚無明確角色，主要應用於維持性治療或後線治療。精準醫療中最主要的部分就是使用腫瘤相關基因次世代定序來找尋致病的基因變異，並根據其變異來尋找相對應的標靶藥物。在胰臟癌中最常見基因變異為KRAS促癌基因的突變，其中KRAS G12C的突變具有相對應的標靶藥物：Sotorasib (洛滿舒)，但KRAS G12C只占胰臟癌的1~2%，可適用的病人並不很多。而針對KRAS其他位點 (例如G12D或G12V)的廣效RAS抑制劑則還在臨床試驗測試中，若之後能成功則為胰臟癌治療的一大突破。其他更少見的突變，如NTRK、RET或NRG1基因融合和BRAF V600E突變等，在近期臨床研究中已被證實，有相對應且有效的標靶藥物可應用在晚期胰臟癌治療。

 

另一個被美國食品藥品管理局核准的口服標靶藥物為Olaparib (令癌莎)，應用於具有BRCA 1/2生殖系突變的晚期或轉移性胰臟癌病人，是屬於一種先天性的遺傳突變，其發生率約為 4~7%。研究顯示此群病人對鉑金類藥物 (Cisplatin或Oxaliplatin)較有效，若一線治療使用鉑金類藥物有效，且腫瘤獲得控制能在四個月以上的話，則能夠停掉化療而接續使用Olaparib作為維持性治療，單獨使用口服藥也比持續使用化療輕鬆，有較好的生活品質，但此藥目前尚未有健保給付。因此，從精準醫學的角度，每個晚期胰臟癌的病人都應該要進行完整的腫瘤基因分析及遺傳性BRCA 1/2基因檢測，才能更精準的挑選標靶藥物給適合的病人使用。

 

免疫治療

免疫檢查點抑制劑，例如PD-1/PDL-1或CTLA-4抑制劑，是近年來癌症重要的治療策略之一，並且已經改變了多種癌症的治療方式，但在胰臟癌方面卻療效不彰，主要因為胰臟癌細胞的免疫抗原性較差，以及其腫瘤微環境具有免疫抑制的作用，使得免疫治療無法發揮太大的療效。免疫檢查點抑制劑需在特定具有微衛星不穩定高（MSI-H）的群族才具有較好的療效，然而在胰臟癌中，MSI-H的盛行率約為不到1%。故目前的臨床研究朝向組合治療策略，將免疫療法與化療、癌症疫苗或放射治療合併使用。

 

根據近日刊載於權威期刊中的一個小型臨床試驗顯示，從胰臟癌病患開刀移除的腫瘤檢體抽取DNA進行分析，然後運用大數據人工智慧軟體預測出病人可能會產生免疫力的抗原，將其萃取出來放大，再注射回人體，引發過敏反應產生抗體，來預防癌細胞的復發，即所謂的個人化的癌症疫苗，希望未來可以在臨床上實際應用。

 

結論

由於全身性藥物治療的進步，使得胰臟癌病患比之前的年代有更多的選擇及更好的治療效果。新的複方治療藥物的排列組合，或與放射治療 (質子或重粒子)互相搭配，可以更有效控制或縮小腫瘤，進一步有機會進行手術，將腫瘤切除乾淨。此外，藉由腫瘤相關基因次世代定序的技術及應用，可以更精確地根據基因變異的結果來挑選更適合的標靶藥物，為後線治療提供更多的指引。免疫治療在胰臟癌的應用雖然還屬於較有限的階段，但仍有許多基礎研究跟臨床試驗正在進行。病患也應積極與醫師溝通討論治療方式，可了解和參與適合的臨床試驗，接受更多的治療機會。

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紅蘿蔔知多少（一）：生吃紅蘿蔔可以防癌嗎？

保羅

2024 元月 17

前往北歐旅遊時常能見到一些人吃生紅蘿蔔，他們並不把它當作蔬菜，而是當作零食，認為生食不但可以解饞而且有益健康。究竟生胡蘿蔔是如何能夠幫助健康並且防癌呢? 

依據以往小鼠的動物實驗顯示知道，胡蘿蔔中的鐮刀菌素和鐮刀菌二醇，可以預防癌症。最近，瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究人員發現，從胡蘿蔔中分離出的天然聚乙炔中的異鐮刀菌三醇，應用在哺乳動物細胞、秀麗隱桿線蟲和小鼠的實驗中，可以抑制各種與年齡有關的疾病，包括抑制癌細胞的分裂、延長秀麗隱桿線蟲的壽命、保護蠕蟲免受神經退行性疾病的影響、並能延緩老年小鼠的衰老。由此推論，食用胡蘿蔔也可能可以防癌、延年益壽。此一項結果發表在2023年12月的「自然通訊」期刊上。

但值得注意的是，實驗中他們所用的異鐮刀菌素三醇是購自生技公司的合成化合物，而不是從烹調過的胡蘿蔔直接提煉出來的。

在臨床上，丹麥南丹麥大學臨床研究部學術研究員Deding的研究團隊也進行了一項前瞻性的研究，探討生食胡蘿蔔攝取量和結直腸癌風險的關聯。研究結果發表在2020年的「營養」期刊上。

這項由長達18年的研究，由研究人員追蹤檢測57,053名丹麥公民的紅蘿蔔素攝取量，以及有關結直腸癌的資料。結果顯示，與未生食胡蘿蔔的個體相比，每周攝取2-4根或更多（>32克/天）的生胡蘿蔔，可以降低17% 罹患結直腸癌的風險，而每周攝取低於2-4根胡蘿蔔（<32克/天），則無顯著降低風險。也就是適食用適量的生胡蘿蔔對結直腸癌有預防作用。

Deding學術研究員又繼續以往的研究，增加受試者到55,756 名、平均年齡為56.2歲的丹麥公民，並且延長追蹤時間到25年，探討生食紅蘿蔔素攝取量是否會影響結直腸癌以外的白血病、肺癌、胰臟癌以及攝護腺癌的風險。分析結果在2023年12月發表在「營養」期刊上。 

結果顯示，與不生吃胡蘿蔔組相比，每天吃1-32克生胡蘿蔔組可以降低14% 罹患肺癌的風險，每天吃32克以上則可以降低到24%，但是對於白血病、胰臟癌以及攝護腺癌，不論攝取量多少都沒有影響，而煮熟過或加工過的胡蘿蔔也沒有效果。

整體而言，根據最近的一系列研究結果，生吃胡蘿蔔可以降低罹患結直腸癌和肺癌的風險，這是生胡蘿蔔中的聚乙炔化合物、鐮刀菌素、鐮刀菌二醇和異鐮刀菌三醇具有防癌的效果，但聚乙炔加熱後會失去生物活性，只有生吃胡蘿蔔才有預防作用，然而吃多紅蘿蔔可能導致胡蘿蔔素血症，因此不能過量食用。

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胰臟癌手術病患需注意事項與常見併發症

高雄醫學大學附設醫院 一般及消化外科 吳柏宣醫師

2024 元月 11

簡介

根據世界衛生組織的數據，它是全球癌症死亡率中排名第四的癌症。根據台灣癌症登記107年的數據，新診斷胰臟惡性腫瘤的病例達到2750人。在男性中，它是癌症的第 12 位，而在女性中，它是第13位。大約80%的胰臟癌病人在被診斷時已經是局部晚期或已有遠端轉移，這意味著只有不到20%的病人在診斷時有可能接受治癒性的手術治療。胰臟癌的五年存活率僅為10%。加上胰臟的位置和結構特點，手術治療相當困難，且手術後很難完全切除腫瘤。原發性胰臟癌的主要類型是起源於胰管表皮細胞的腺癌，然而，也存在其他少見的類型，如黏液性腺癌和內分泌細胞癌。其診斷的挑戰在於早期症狀的不明顯性和缺乏有效的篩檢方法，此因素使胰臟癌在台灣成為主要的癌症死因之一。對於治療方法，除了手術外，還包括化學治療、放射線治療、標靶治療和免疫治療。但由於多數病人在被診斷時腫瘤已經到達無法手術切除的階段，五年存活率可能低至5%。對於那些能接受手術的病人，其五年存活率介於5.5%到20%之間。鑒於這些挑戰，近年來，醫學界開始探討術前化療是否能有效縮小腫瘤，從而提高手術的成功率。然而胰臟癌手術並非無風險。手術過程中可能會遇到的併發症包括出血、感染或其他未預期的情況，這不僅可能影響手術的結果，還可能對病人的整體健康狀況帶來進一步的挑戰。因此，決定是否進行胰臟癌手術不僅僅是基於腫瘤的大小或位置，還需要仔細評估病人的整體健康狀況。例如，老年病患或患有其他嚴重健康問題的人可能無法承受手術的壓力，而年輕、共病症較少的病患則可能更適合進行此項治療。

常見的胰臟癌手術類型 

胰頭十二指腸切除術（Whipple procedure） 

胰臟頭部的惡性腫瘤比較常見，約僅佔胰臟癌的60-70%。胰頭十二指腸切除手術，又稱為「Whipple手術」，是一種專為治療胰臟頭部腫瘤和周邊區域的疾病的手術。

在Whipple手術中，外科醫療團隊會移除胰臟的頭部、部分的胃、全部的十二指腸、部分小腸、膽囊、總膽管，以及鄰近的淋巴結。由於將重要的器官移除，是必須要做重建，才能使胃液、胰液與膽汁進入腸胃道。因此移除必要部分後，外科醫療團隊將重新連接剩餘的胰臟、膽道和胃繞道至小腸，確保食物和消化酶可以正常流動。

 

遠端胰臟切除術 (Distal pancreatectomy)

胰臟體部與尾部的惡性腫瘤比較少見，約僅佔胰臟癌的30-40%。遠端胰臟切除術主要是切除胰臟的體部到尾部，通常都會加上脾臟的切除，主要是因為胰臟尾部緊鄰脾臟，此外周遭也有相當多的淋巴結。

這兩種術式都能分別以傳統手術、腹腔鏡手術與達文西手術來執行，分別要看病人的病況、該醫院的設備與醫師的專精程度來做最後決定。

 

手術後需注意事項

 

疼痛控制

胰臟手術是腹部的一項重大手術，尤其是胰頭十二指腸切除手術，切除的範圍廣，再加上重建，因此病人復原的時間也較長。在復原期皆會出現腹部疼痛的狀況，透過妥善的管理，疼痛可以控制在容忍範圍內。醫師通常會開止痛藥，患者需按照醫師指示的劑量和時間服用。而這種疼痛也會隨著時間逐漸改善。

 

傷口護理與引流管照護

傷口的照護也是一大重點。由於不是所有的胰臟癌的患者都適合使用微創手術，病況較為複雜的患者通常需接受傳統手術。由於傷口大、手術時間長，傷口需妥善照護避免感染。

除了傷口之外，剛手術完的患者通常會放置許多導管，這些導管都是有特定的功能，主要是為了給予養分，或是引流滲液。而管路放置時間會依據病患恢復的速度而定，有些患者出院時也會帶著引流管回家，因此需要妥善照顧引流管，每日記錄各引流管的量、顏色與質地，避免拉扯以致管路滑脫。

• 中央靜脈導管:由於術後病患會禁食一段時間，中央靜脈導管目的是在術後為病人提供營養和液體，這確保病患在手術恢復期間得到充足的能量和水分。 
• 腹部傷口引流管:這些管路的設置是為了預防術後血液或胰液在腹腔內積聚。通常會放置兩條或更多的引流管，確保將體內積液引流乾淨。 
• 空腸灌食管:不見得每個病患都會放置空長餵食管。在手術後的初期，為了確保病患得到充足的營養，醫療團對會透過這條管路提供營養。 

 

飲食調整與營養補充

胰臟癌手術後的營養補充與調整對於患者的恢復和整體健康狀態至關重要，飲食調整分為三個階段，第一個階段為術後急性期（此階段無法由口進食），第二個階段為恢復期（此階段已經開始可以由口進食），第三個階段為出院返家期。

 

術後急性期

此階段無法由口進食，會維持約三到七天，需看患者恢復的狀況而異。此時會經由中央靜脈導管給於全靜脈營養。全靜脈營養，即TPN (Total parenteral nutrition)，是透過中心靜脈導管直接供給身體高濃度、高滲透壓的營養液體，旨在提供必要的熱量和營養成分，確保體內氮和其他營養元素保持平衡。TPN的營養液包含了醣、胺基酸和電解質，根據病人的特定需求，還可能加入脂肪酸、維生素、及其他微量營養物質。

 

恢復期

當病人生命徵象穩定，未伴隨有嚴重胰液時，那會讓病人逐漸開始恢復進食。此階段已經開始可以由口進食。為了確保身體得到適當的營養，同時避免過度負擔恢復中的消化系統，進食的方式需要仔細地、漸進式地調整。

• 開水：在術後的初始階段，我們首先建議病人只喝開水。這樣做的目的是減少對消化系統的負擔，並確保在初期沒有食物引起的不適或併發症。
• 清流質：當病患能順利地接受開水後，可以開始嘗試像清湯或果汁這樣的清澈液體。這種飲食有助於進一步保護胃腸道黏膜，同時提供一些基本營養。
• 流質食物：隨著胃腸道逐步適應，可以轉向更為濃稠的液體食物，例如牛奶、豆漿或奶昔。這些食物提供更多的熱量和營養，且仍易於消化。
• 軟質食物：當病患身體進一步恢復時，可以嘗試如蒸蛋、稀飯或軟麵條等。這些食物營養豐富且對消化系統的負擔相對較小。
• 進食恢復的速度因人而異，受到術後恢復、身體反應等多種因素影響。在整個過程中，需要遵循醫生或營養師等醫療團隊的建議，確保恢復。

 

出院返家期

當病人出院後，仍有許多注意事項。病人應避免飲酒和高糖食品以減少胰臟的工作負擔。高脂肪食物，尤其是油炸、油煎或油酥的食品，也應避免。特別是手術後的第一個月，更應避免攝取高蛋白和高脂肪食品。由於胰頭十二指腸會將部分的胃部切除，因胃的容量有所減少，建議少量多餐，一天進食4-6次，且確保食物經過細嚼慢嚥。此外，胰臟手術後可能導致糖尿病，需要進行胰島素治療。原本就有糖尿病的病人，在手術後可能需要調整胰島素的劑量。

 

值得注意的是，胰臟癌的治療，無論是手術、放射治療或化學治療，都可能對消化功能造成影響，進而導致食慾不振、體重下降、噁心、嘔吐、腹瀉和糖尿病等問題。因此，病人應選擇無刺激性的食物，避免高纖維和易產氣的食品。病人還應考慮補充維生素，如鈣、葉酸、鐵質和維生素B12。生活作息也非常重要。病人應保持規律的生活，確保有充足的休息，適當運動，並避免過度的壓力和疲勞。恢復到正常的日常活動可能需要3個月至6個月的時間。病人應詳細了解自己的健康狀態，在醫療團隊的建議下，選擇最適合自己的飲食和生活方式。

 

結論

胰臟癌是一種具有高度惡性的疾病，往往在病程後期才被確診，治療之路充滿挑戰。雖然手術是其中的一種治療選項，但並不是每位患者都適合進行。有兩種主要的手術方式，即胰頭十二指腸切除術和遠端胰臟切除術，選擇哪一種取決於腫瘤的位置和患者的健康狀況。術後的傷口和引流管照護至關重要，以避免感染和其它併發症，需要持續觀察和照護。此外，適當的飲食調整和營養補充是手術恢復的另一個要素。病患在出院後應注意飲食，如減少糖分、脂肪和避免刺激性食物，並維持健康的生活習慣。胰臟癌手術涉及多種考量，病患與家屬需與醫療團隊密切合作，選擇最佳的治療和飲食策略。在治療的過程當中，家人的陪伴與醫療團隊的支持是一大關鍵，讓我們攜手努力，與患者一起對抗胰臟癌。

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腸道的好細菌會給淋巴瘤患者的CAR-T細胞免疫治療加分嗎？

保羅

2024 元月 10

在以前我們也曾經報導過，攝取過多的紅肉和超加工食品會影響腸道微生物群的平衡，導致增加癌症的風險；同時也報導過，在免疫檢查點抑製劑治療之前、後使用抗生素，會破壞腸道微生物系統，導致縮短病患的整體存活期和疾病無惡化存活期。

那麼腸道微生物群是否也對最近發展的對抗血液惡性腫瘤的CAR-T細胞免疫治療也有影響呢？是否能夠像現在使用基因組檢測一樣，透過觀察一個人的微生物群判斷他使用免疫治療是否有效呢？

CD19 嵌合抗原受體細胞（CAR-T細胞）免疫療法治療癌症的第五種嶄新的武器，利用基因工程技術，人體自身的T細胞可以在實驗室中轉化為嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞），然後再輸回患者體內。這些修飾的T細胞能夠尋找並破壞體內的腫瘤細胞。CAR-T細胞治療，對於難治性和復發性 B 細胞白血病或淋巴瘤患者提供了有效的治療選擇。不過，研究顯示，只有40%的患者能夠達到長期完全緩解。CAR-T細胞治療費用高達新台幣1千多萬元。因此，迫切需要找出適合治療的對象的方法。然而，目前尚無提供此資訊的參數。唯一可用的資訊包括臨床相關性，例如患者的年齡，以及腫瘤大小或體質等。

由海德堡DKFZ領導的來自德國、以色列和美國的研究人員組成的國際聯盟進行一項前瞻性研究，共納入來自德國和美國，曾經接受過平均三種治療後復發或難治性的非何杰金氏淋巴瘤患者172 例，並且獲得351份糞便樣本。研究人員探討腸道微生物群和潛在混雜因素在CD19靶向CAR-T細胞治療中的作用。研究結果發表在2023年的《自然醫學》上。

研究人員發現，在 CAR-T 細胞輸注前 3 周內使用「高風險抗生素」，會誘導微生物群生態失調，微生物多樣性降低，導致縮短疾病無惡化存活期的風險。抗生素的劑量暴露越多，病情越惡化，整體存活率越下降。「強廣效抗生素」包括美羅培南(meropenem)、頭孢菌素(cefepime)、頭孢他啶(ceftazidime)或哌拉西林-他唑巴坦(piperacillin–tazobactam) 等。不過他們也注意到，在臨床上，CAR-T治療療效降低，可能與患者本身腫瘤負荷增加、感染引發全身炎症，以及降低周邊T細胞數量有關，而不是抗生素的直接影響。

 

為了確定這些混雜因素的影響，研究人員使用德國人開發的一種機器學習演算法模型，預測未暴露於高風險抗生素的腸道微生物群對治療的長期反應。研究結果顯示擬桿菌（Bacteroides）、瘤胃球菌（Ruminococcus）、優桿菌（Eubacterium）和阿克曼菌（Akkermansia）屬等好的腸道微生物群能夠預測CAR-T細胞治療的療效。

總體而言，這一項研究顯示，接受CD19 CAR-T細胞治療的B型淋巴瘤患者，非必要時避免使用「強廣效抗生素」，因為可能會誘導微生物群生態失調，導致縮短疾病無惡化存活期；此外，也發現未接受抗生素治療的患者的腸道微生物群可以預測後續CD19 CAR-T細胞治療的療效。

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吸菸的危害是什麼？戒菸有好處嗎？

保羅

2024 元月 05

美國是移民建立的國家，不同種族、族裔和性別的群體，其吸菸和戒菸模式有很大的差異，但關於吸菸的危害和戒菸的益處是否在這些群體中也有存在差異呢？這一方面的資料很少。

在2022年，美國癌症學會監測與健康公平科學系Thomson博士領導的研究團隊試圖探討吸菸的危害是什麼？吸菸導致的死亡率是否與美國的種族、族裔和性別而有差異？及戒菸是否有好處？ 

研究人員使用1997年至 2018年期間美國國家健康訪談調查，收納了包括西班牙裔、非西班牙裔黑人和白人、以及其他種族和族裔，共551,388名受試者，經由問卷調查收集包括自我報告的吸菸狀況、戒菸年齡以及戒菸後年數的資料。並且在2019年底，完成了包括全因死亡率，以及癌症、心血管疾病和下呼吸道疾病死亡率等特定原因死亡率的追蹤。其結果發表在2022 年「美國醫學會雜誌網路開放」期刊上。

研究人員發現在追蹤期間，共有13.6%人死亡。來自不同種族和族裔群體的男性和女性中，與從不吸菸者相比，還在抽菸者的全因死亡率增加了180%，曾經吸菸者只增加了37%。在性別上結果相似，但因種族和族裔而異。

儘管種族和族裔差異對死亡率略有改變，戒菸者的死亡率大大低於繼續吸菸者。35歲前戒菸的全因死亡率率比 (RR)，與從不吸菸者相似；而在 35-44歲戒菸，也有顯著的改善，他們所有性別、種族和族裔群體的死亡率只增加了21%。而45-54歲和55-64 歲才戒菸者則分別增加了47%和74%死亡率。所以戒菸要越早越好。

研究人員也發現，與從不吸菸者相比，還在抽菸者的癌症死亡率增加了238%，心血管疾病死亡率增加了134%，下呼吸道疾病死亡率增加了1512%。

與從不吸菸者相比，曾經吸菸者的癌症死亡率只增加了52%，心血管疾病死亡率只增加了23%，下呼吸道疾病死亡率也只增加了376%。在 45 歲之前戒煙可降低約90%的與持續吸菸相關的超額死亡率，在45至64歲時戒菸可降低約 66% 的超額死亡風險。超額死亡是指一段時間內死亡人數超過預期死亡人數。

研究團隊將最近關於戒菸後年數與死亡率之間關聯的研究成果繼續發表在2023 年「美國醫學會雜誌內科學」期刊上，以補充以前的資料不足。追蹤分析結果顯示，與從不吸菸者相比，曾經吸菸者的癌症、心血管疾病和下呼吸道疾病死亡率，隨著戒菸後年數而有差異。

戒菸年數	癌症死亡率	心血管疾病死亡率	下呼吸道疾病死亡率
1至9年	113%	47%	535%
10至19年	59%	26%	263%
20至29年	34%	7%	134%
30年或以上	16%	-3%	31%

也就是說，戒菸三十年或更長時間後，曾經吸煙者避免了所有過量的心血管死亡風險、93% 的癌症死亡風險和 97% 的呼吸死亡風險。

總而言之，以往有關吸菸的危害和戒菸的好處的研究可能都被低估了，這一項研究強調，與從不吸菸者相比，還在抽菸者的全因死亡率，以及癌症、心血管疾病和下呼吸道疾病死亡率明顯增加了。戒菸可以降低各種死亡率，隨著持續戒菸，曾經吸菸者的特定原因死亡率最終可能接近從不吸菸者的死亡率。老菸槍們，開始戒菸吧！你們會發現戒菸的積累好處。

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胰臟癌手術治療的現況與新進展

成功大學醫學院 沈延盛 院長

2024 元月 05

前言

胰臟癌是一種高致命的惡性腫瘤，腫瘤發生率約排名第十五位但是癌症致死率卻排名在前，據統計預計在2030年將成為美國、德國癌症死亡人數的第二大致死病因。近年，台灣的十大癌症排名也不斷上升，2020年已上升至第七名。目前的治療方法以手術及化學治療為主，但是有效的藥物不多。本文主要介紹近年來在手術治療的進展，如分期、手術及化學治療的改變。胰臟癌不只預後不佳且診斷太晚，螺旋式細切腹部電腦斷層檢查是近二十年來診斷的標準工具，為了可以增進病人預後，依腹部電腦斷層檢查，可以將病人分為四個臨床期數：可切除性的胰臟癌、邊緣可切除性的胰臟癌、局部晚期胰臟癌、轉移性胰臟癌。治療胰臟癌手術的進展也是根據這臨床分期而改變，下表根據這臨床期數所佔的比例、存活時間及治療進展做一個簡述(見表一)，再分段討論。 

表一 臨床期數、存活時間及治療進展

分期	可切除性的胰臟癌	邊緣可切除性的胰臟癌	局部晚期胰臟癌	轉移性胰臟癌
發生率	15~20%	7%	15~20%	60~70%
存活時間(月) (接受適當治療後)	22~28	依是否接受手術切除而定	9~15	6~12月
近期標準治療及嘗試治療	標準：手術+ 術後輔助性化學治療 嘗試：降階化療→手術+術後輔助性化療		標準：化學治療  嘗試：化學治療→手術+化學治療

臨床及病理分期

在臨床分期上，必須依腹部電腦斷層檢查來區分甚麼是邊緣可切除性的胰臟癌或局部晚期胰臟癌，其中最重要的是T分期 (見表二)。T4乃指腫瘤侵犯至上腸系脈動脈或腸腔幹動脈或/併總肝動脈，當腫瘤侵犯動脈圓周超過180度即定義為局部晚期胰臟癌，腫瘤侵犯動脈圓周小於180度則定義為邊緣可切除性的胰臟癌。兩者的差異在於當要切除腫瘤時，要將血管剝離腫瘤的風險高低，如同嘗試要將水管自水泥柱中剝離時會造成水管破裂的風險高低。所以，近年，執行胰十二指腸手術時是否截斷動脈再接吻合一直是會議討論的焦點，因為此手術的死亡率及併發症均高，疾病的復發率也高，建議在手術病例數較高且有多專科團隊的醫院執行。 

表二  T分期
T-分期	第八版
T1	最長徑≤ 2cm
T1a	最長徑≤0.5 cm
T1b	0.5cm< 最長徑 < 1cm
T1c	1cm ≤ 最長徑 < 2cm
T2	2cm ≤ 最長徑 ≤ 4cm
T3	最長徑 > 4cm
T4	不管腫瘤大小,腫瘤侵犯至上腸系脈動脈或腸腔幹動脈或/併 總肝動脈

在病理分期方面，除了2018年的第八版分期中，將T1再細分為T1a, T1b, T1c，T3也改為最長徑 > 4cm，亦將N stage自有淋巴轉移更新為N1 (1~3顆陽性)及N2 (≧4 顆陽性)。另外，因為胰臟癌術後局部復發比例相當高且胰臟癌的腫瘤結構和其他癌症不一樣，胰臟癌的細胞分布特別是前沿部分是分散的，傳統的病理分類檢查手術邊緣為R0：顯微鏡沒有看到癌細胞；R1：肉眼沒有看到癌組織但顯微鏡有看到癌細胞；R2：肉眼有看到癌組織。但自2009年 Verbeke 提出圓周邊緣 (circumferential margin, CRM) 概念，即R0為顯微鏡沒有看到癌細胞且距離要大於1mm，後續的文章也都確定此一結果和病人的存活相關。

            

手術的進展：胰臟癌的手術在近年的進展主要分為兩個方面，第一，手術的深度進展：這方面的進步相當明顯，包括門靜脈的切除及吻合，動脈的切除及吻合，胰臟上腸繫脈動脈先剝離併淋巴擴清等。肝膽胰外科醫師一直想在胰臟癌的治療上有所貢獻，2006年，MD Anderson的醫師Varadhachary GR 發表在腫瘤外科雜誌(ANN SURG ONCOL) 有關T4胰臟癌的手術成績，他將T4胰臟癌分成局部晚期胰臟癌及邊緣可切除性的胰臟癌後，促進全世界肝膽胰外科醫師在此領域的奮鬥，並建議邊緣可切除性的胰臟癌術後必須接受加強性化療已降低復發的風險。

 

  在執行胰十二指腸切除術時，若採用先自腹膜後方剝離上腸繫動脈周圍組織及淋巴擴清 (SMA approach)，如此可以避免傷害到異常位置的右肝動脈及結紮下胰十二指腸動脈，如此可以控制手術出血量，做到第二級淋巴結廓清，如此可增加手術R0的比例。另外，在執行遠湍胰臟切除時，也可使用DP-CAR (合併腸腔幹動脈切除)以達到足夠的淋巴擴清及手術乾淨範圍。

    

至於是否採用腹腔鏡或達文西方法去執行困難度及具特殊腫瘤性質的胰臟癌，目前在東亞國家使用比率仍低於15%，中國大陸是使用腹腔鏡或達文西手術比較多的國家，也是低於30%。

降階化學治療(NAT)：自1997年，臨床試驗證實健澤使用於轉移性胰臟癌後，存活期延長不多但確有26%的病人其生活品質有改善。目前執行超過70件以上的第三期臨床試驗，雖然成功的例子並不太多，但化學治療及手術的進步，對於病人的存活的確有緩步改善。

 

目前一線治療的標準用藥是FOLFIRONOX（5-Fu、亞葉酸、抗癌妥和益樂鉑）或健澤加白蛋白結合紫杉醇。治療後，第四期胰臟癌患者的中位生存期可自5 至 6 個月延長為 11個月。迄今各種化療的變化組合與上述治療相比，未顯示出有顯著的生存益處和/或導致治療限制性毒性，但是合併的治療組合的確比單一藥物治療成績好。由國衛院提出的組合SLOG (愛斯萬、亞葉酸、健澤和益樂鉑)，雖僅完成二期臨床試驗，其病人存活期可達11.4個月，且藥物毒性比例顯著下降。

 

第二線的化學治療：在眾多的臨床試驗失敗後，終於在2016年由陳立宗教授主持的第三期臨床試驗(NAPOLI-1, 2016 Lacet)證實使用安能得合併5-氟尿嘧啶 (Onivyde+5-Fu)可以有效延長含健澤處方治療失敗病人的存活。這是目前唯一成功的二線化學治療處方，且當年美國FDA曾至成大醫院及北榮詳細檢視所有病人資料，返美後一周就宣布臨床試驗通過。

 

術後加強性化學治療：由於手術後的病理報告顯示R1比例偏高，疾病的局部復發率高且存活時間短，因此術後加強性化療或放射線治療就很重要。自2004 ESPAC1起，目前最主要的有三個臨床試驗：第一，PRODIGE 24 (刊於NEJM 2019)使用mFOLFIRINOX 可有效延長術後中位存活時間至54個月，可惜此臨床試驗乃以歐美病人為主。第二，JASPAC-01(刊於Lancet 2016)，使用口服TS-1可有效延長五年存活率至44.1% (HR：0.57)。 第三，APACT (JCO接受刊登, 2022) 使用健澤加白蛋白結合紫杉醇可延長病人術後中位存活時間至41個月。

 

降階化學治療或降階放化學治療：此方面的治療應用在乳癌、直腸癌及攝護腺癌是常見的治療方法，使用降階治療的好處有以下各點：提早治療潛伏的轉移、改善化療的使用、使腫瘤變小及提高R0切除率、篩選出具不好腫瘤生物特性的病人及等同在人體執行藥物敏感測試。壞處是執行廓清手術前腫瘤可能會惡化、化學治療或放射線治療的毒性會限制手術的執行、執行治療前必須取的足夠的組織做病理驗證及執行治療前必須解除膽道阻塞。另外，在胰臟癌的化學治療或共放化治療並未出現有效的處方，加上臨床試驗也一直未有成功的報告，所以早些年降階治療都是以健澤為主的處方且使用於局部晚期胰臟癌為主。因為藥物的有效性及手術的困難度限制，此方面的治療都僅限於少數醫院及醫師在執行，但經由不斷在手術技巧的改進及嘗試，很有較佳的處方如：mFOLFIRINOX, GnP, SLOG的出現，的確在局部晚期胰臟癌及邊緣可切除性的胰臟癌病人中，若能接受降階化學治療及手術，病人的存活可大幅進步。

 

成大醫院自2013至2020 間共有131位局部晚期胰臟癌病人，117位接受降階化學治療，治療後有29位病人接受轉換手術，有接受手術的患者其中位存活期可自14.1個月延長至29.1個月(P<0.0001)。有關第四期轉移性胰臟癌病人，儘管報告僅限於少數患者，但研究結果顯示，對化學治療有顯著反應的轉移性胰臟患者，手術治療可能有助於延長存活期。

 

下一步要問的就是在可切除性的胰臟癌病人是否可以執行降階化學治療? 2012年，Haeno在Cell發表文章說胰臟癌大於2公分就有75%的病人有轉移且其細胞的生長指數增加，每百萬顆細胞就有一顆會轉移，所以必須考慮做降階化學治療。2017年，在JCO發表一篇收集各院資料的文章，顯示接受降階化療在手術的病人較直接手術者，有較小的腫瘤、較低的淋巴陽性率及較高的手術R0比率。2020年，在JCO發表另一篇顯示接受降階化療在手術的病人其無病存活期、總存活期、局部復發率及遠端轉移率均較直接接受手術者為佳。在2022的歐洲癌症雜誌一篇統合分析文章顯示在邊緣可切除性的胰臟癌病人中，與直接手術相比，降階化療可改善患者的存活。但在可切除性的胰臟癌病人則需要更多證據證明是否降階化療可提高患者的生存率。成大醫院在2013至2020 間共有159位可切除性的胰臟癌病人，最後，46名（29%）接受降階化學治療，113名（71%）接受直接手術。在接受降階化療中，11名 (24%)未接受切除術，其中含4名 (36.4%) 因合併症未接受切除術，2名 (18.2%)拒絕接受切除術，2名因疾病進展無法接受切除手術。在接受直接手術中，有13名患者 (12%) 術中無法切除；其中局部晚期 6 例（46.2%），遠端轉移5例（38.5%）。總體而言，97%接受降階化學治療者和58%接受直接手術者完成了術後輔助化療。接受降階化學治療的患者、接受直接手術患者且接受輔助化療和不接受輔助化療的中位無復發生存期分別為31.3 個月（95% CI，14.4~無法估計）、10.6 個月（95% CI，9.0~14.3）和8.5 個月（95% CI，5.8~11.8), P=0.036；各組的中位存活期為未達到（95% CI，29.7~無法估計）、25.9個月（95% CI，21.1~40.5）和21.7個月12.0~32.8），P=0.0053。另外接受降階化療的患者的R0切除率較高（83%對53%），復發率較低（31%對71%），所採穫的淋巴結中位數較高（23對15）。 

 

結論

目前有關胰臟癌治療藥仍在開發中，依據臨床期數選擇適當的化學治療合併手術仍是目前的主流，我們正努力希望可以最大限度地提高對患者的臨床影響並提高總體生存率。  

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胰臟癌的成因、預防、分類

臺大醫院 腫瘤醫學部 楊士弘醫師/內科部 廖偉智教授

2023 十二月 29

分類及流行病學

以全球來說，胰臟癌的每年新發生個案數在所有癌症中排第13位，總人接近五十萬人，死亡人數也相當，在所有癌症中排在第7位。其高度開發國家中發生率較高，歐美為高發生率區域，亞洲地區發生率較低；男性又比女性常見，罹病率約為女性之1.2~1.5倍。根據預測，未來全球胰臟癌每年發生及死亡個案將持續攀升，預計到了2040年將會接近八十萬人，尤其是大於65歲的年長者會比65歲以下成長更多。

胰臟癌在台灣並非十大癌症發生原因之一，根據衛生福利部2020年癌症登記，初次診斷為胰惡性腫瘤者共計3,012人，男性中位年齡為67歲，女性為70歲，發生率於男性(8.36/10萬人)為第12位、女性(6.05/10萬人)為第13位；死於胰惡性腫瘤者共計2,450人，死亡率的排名於男性為第8位、女性為第5位。

 

根據世衛組織2019年的腫瘤分類，胰臟上皮細胞的侵襲癌約佔八成，以胰管腺癌佔絕大多數，其餘分類包括腺泡細胞癌、實質偽乳頭狀腫瘤及胰母细胞瘤屬於罕見癌症。另一大類統稱為胰神經內分泌腫瘤，約佔胰臟腫瘤中的一成，具有神經及內分泌細胞的特徵。

 

胰管腺癌，即一般俗稱的胰臟癌，屬高度惡性腫瘤，大多數病患預後極差，治療以手術切除為主，晚期病患則以化學治療為主要治療方式。多發生在六十歲上下，男性比女性多。九成以上病患具有KRAS基因突變(其中G12C型約占1%)，病理上癌細胞長得像胰管細胞，癌組織中往往佈滿纖維組織但散布著少量的癌細胞浸潤，極度容易產生遠端器官轉移，為胰臟外分泌腫瘤的大宗。症狀大多不具特異性，常見為上腹痛、腹脹、背痛、黃疸、體重減輕、食慾不振、腹瀉、噁心嘔吐等症狀，五十歲以上突然新發生糖尿病，或是長期糖尿病但突然產生不明原因的血糖不穩定，須想到此診斷。

 

如果腫瘤長在胰臟頭部，侵犯到總膽管，會導致膽汁無法流到十二指腸，產生阻塞性黃疸，鞏膜變黃、皮膚變黃、茶色尿、糞便顏色變淡，皮膚癢，甚至誘發膽管炎。如果胰管受到阻塞，胰消化液無法流到十二指腸，胰臟容易發炎，分解食物營養素的能力降低，吸收也跟著受影響，導致脹氣、脂肪便、腹瀉及體重減輕。部分病患伴隨有脾臟腫大，通常是由於胰臟體部或尾部腫瘤壓迫到脾靜脈，甚至伴隨靜脈瘤及上消化道出血。

另外，值得注意的是，血液凝固功能異常也是特點之一，即泛發性血管內血液凝固症，導致肢體(尤其下肢靜脈)血管栓塞而脹痛，少部分病患會有肺栓塞或甚至是缺血性中風的案例。部分病患會併發移走性血栓靜脈炎，表淺靜脈發炎疼痛，即所謂的Trousseau症候群。

 

腺泡細胞癌，屬高度惡性胰臟腫瘤，預後不佳，治療以手術切除為主，晚期病患並無標準治療藥物。約占胰臟外分泌腫瘤的1~2%，特色是癌細胞長得像胰臟外分泌腺體，會表現胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶或是脂肪酵素等正常胰臟酵素，較常發生在胰臟頭部，成人約發生在六十歲左右，男性比女性多。症狀主要為腹痛、背痛、體重減輕、噁心嘔吐、食慾不振或是腹瀉，少部份病患會伴隨黃疸。部分病患會產生腫瘤伴隨症候群，主要是因為癌細胞過度分泌脂肪酵素，造成皮下脂肪組織壞死而形成皮膚結節，或是骨頭脂肪組織壞死而造成關節炎，抽血可以發現脂肪酵素很高以及嗜酸性白血球過多，部分病人胎兒蛋白也會上升。

 

實質偽乳頭狀腫瘤，約占胰臟外分泌腫瘤的1~2%，特色是幾乎100%都帶有CTNNB1基因變異。最常發生在年輕女性(20~30歲)，診斷時常常症狀不明顯，近四成無症狀，大多僅有微微腹痛或是漸漸腫脹的腹部，伴隨著噁心、嘔吐與體重減輕，很少出現黃疸，較常發生在胰體或尾部，約一到兩成病患具有局部侵犯或是遠端轉移。影像檢查典型表現是大型單一空泡狀、混合實心及空泡狀或是大多為實心的腫瘤，可能伴隨鈣化。治療以手術為主，復發率低，預後良好。

 

胰神經內分泌腫瘤，特色是具有神經內分泌細胞樣態的分化，可能分泌類似神經細胞或是內分泌細胞內含特殊物質的囊泡。大部分為非功能性腫瘤(無荷爾蒙過度分泌症狀)，症狀主要為體重減輕、腹痛、噁心嘔吐、黃疸，與一般胰管腺癌不易區分，超過半數病患具遠端器官轉移。根據細胞分裂的程度以及Ki-67染色陽性的比例，可以區分為分化良好的第一級到第三級的神經內分泌腫瘤。當分化程度很差，細胞分裂旺盛又更惡形惡狀時，稱之為神經內分泌癌，常帶有Rb或是P53的基因變異，根據細胞型態不同，其中又可區分為大細胞及小細胞神經內分泌癌。有時候神經內分泌腫瘤會分泌荷爾蒙，例如胰島素，會使血糖下降，甚至造成低血糖性昏迷，如果是分泌胃泌素，則可能導致胃酸分泌過多及頑固性消化性潰瘍。根據癌細胞分化不同，治療方式有所不同，包含手術切除、荷爾蒙治療、標靶治療、化學治療等，近年來發展的肽受體放射性核素療法則適用於分化良好的神經內分泌腫瘤。

 

成因

就最常見的胰管腺癌來說，成因不明，增加胰臟癌危風險的險因子包含：年老、胰臟癌家族病史(1.7~1.8倍)、抽菸(1.5~2.2倍)、糖尿病(1.4~2.2倍)、慢性胰臟炎(2.7~5.1倍)、膽囊切除(1.2倍)、胃切除(1.5倍)、食用紅肉(1.1~1.5倍)、肥胖(1.2~1.5倍)等。某些基因變異也是胰臟癌之確定危險因子，例如，BRCA1/2遺傳性基因變異，約占3~5%案例，會增加胰臟癌的風險(約2~6倍)；DNA錯配修復途徑相關基因(例如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的變異，約占1%案例，增加胰臟癌約9~11倍風險；其他遺傳性基因變異還包含STK11(增加胰臟癌132倍風險)與CDKN2A(增加胰臟癌20~47倍風險)等。

 

由於近年來標靶藥物以及免疫藥物的進展，根據美國癌症醫學會的診療指引，建議胰管腺癌病患檢測是否具有上述基因的生殖細胞突變及體細胞突變，可幫助治療藥物的選擇，例如KRAS G12C突變、NRG1基因融合、RET基因融合、NTRK1基因融合、FGFR基因變異等。另外，遺傳性胰臟炎(例如帶有PRSS1或SPINK1等基因變異)的病患，具反覆性的胰臟發炎，發生胰臟癌的機會約為正常人的26~87倍，70~75歲時得到胰臟癌的機率為40~53%。

 

至於胰臟神經內分泌腫瘤，大多為偶發性，相關的危險因子包含:糖尿病、罹患其他癌症、家族癌症病史、抽菸、喝酒、慢性胰臟炎等。約有5~10%案例為遺傳性症候群其中一個表現，例如多發性內分泌腫瘤症候群第一型，大部分屬於自體顯性遺傳疾病，原因是MEN1基因變異，典型病患常伴隨有副甲狀腺增生或腫瘤及腦下垂體腫瘤，發生率約為3~20/10萬人。大多數屬非功能性胰臟神經內分泌腫瘤且多發性，少部分為功能性腫瘤(分泌胰島素、胃泌素或升糖素等)，診斷年齡比一般偶發性胰臟神經內分泌腫瘤病患要年輕。治療方式的選定取決於年齡、內外分泌相關症狀與期別等因素。其他包含von Hippel Lindau症候群(VHL基因)、神經纖維瘤第一型(NF1基因)與結節性硬化症(TSC1/2基因)等罕見遺傳疾病，也可能合併胰臟神經內分泌腫瘤生成。

 

預防

遺憾的是，目前大部分的胰臟癌是無法預防的，但藉由維持健康生活習慣及體態，例如適當的體重，定期進行體能活動可以幫助您保持健康的體重，戒菸和限制飲酒來降低風險。注意慢性胰臟炎相關症狀和家族病史，一等親中若有兩位或以上的胰臟癌病患，或是已知自己是相關癌症遺傳基因帶因或是家族遺傳，或者是遺傳性胰臟炎病患，可以與醫師討論從年齡多大時開始、多久一次、使用何種工具等多面向，討論是否接受胰臟癌的篩檢。有時恰好在某些檢查中意外發現胰臟癌癌前病變，如果醫師判斷未來惡化的風險高，及早切除病灶可以預防胰臟癌的發展。減少食用加工肉類、紅肉和含糖飲料也可能降低胰臟癌的風險，傾向較健康的飲食模式，包括水果、蔬菜和全穀物。最好減少喝酒量，女性每天飲酒量不應超過 1 杯，男性每天飲酒量不得超過2杯。

胰臟癌, 衛教專欄 靜態連結網址 引用 (0)

你想增加10年壽命嗎？

本會

2023 十二月 27

影響健康的因素不僅僅只有體重和情緒，而飲食也是很重要的關鍵。先前在英國的研究顯示，不健康的飲食每年就導致超過75,000人過早死亡；另外也有研究，在美國的民眾，只要有健康的飲食模式就可以降低過早死亡的風險。然而，目前尚不清楚健康的飲食模式要改善到哪種程度才可能可以延長壽命？

英國有推薦Eatwell健康飲食指引，所謂Eatwell健康飲食指引是建議人們總體上應該吃多少不同種類的食物，以實現健康、均衡的飲食。指引中強調不需要在每頓飯中都達到這種平衡，但要試著在一天甚至一周內達到平衡。它也建議攝取蛋白質、澱粉類碳水化合物、水果和蔬菜、乳製品和脂肪等五類主要食物，其中要求每日至少攝取三分之一澱粉類碳水化合物、水果和蔬菜是未加工食品。然而，大多數英國人喜愛傳統的不健康人飲食，研究顯示，只有不到0.1%的英國人口遵守Eatwell健康飲食指引的所有建議。

最近發表在《自然食品》雜誌上，由公共衛生專家、成癮研究人員、心血管和代謝健康專家以及營養學家組成的國際團隊發表的一項研究，探討從典型的西方飲食轉向更健康的飲食方案是否可以延長一般中年人的壽命。

研究人員分析了來自英國生物銀行記錄467,354名英國居民的健康資料，包括飲食習慣。這些受試者的年齡都在 40 至 70 歲之間，追蹤他們的健康情況至少 30 年。

研究人員依據全穀物、堅果、魚、蛋、豆類、蔬菜、水果、白肉、加工肉類、紅肉、含糖飲料、牛奶/乳製品和精製穀物等的種類、攝攝取量，與全因死亡率的風險關聯分成不健康、Eatwell 指引建議的健康，和長壽相關的飲食模式。而長壽相關飲食的特點是低攝攝取含糖飲料、紅肉、雞蛋、加工肉類和精製穀物，適量攝入水果、白肉、魚和全穀物，大量攝取牛奶、堅果、豆類和蔬菜。

研究結果顯示，從不健康的飲食模式到Eatwell健康飲食指引建議的持續飲食變化，可以使 40 歲男性和女性的預期壽命分別增加 8.9 年和 8.6 年。在同一人群中，從不健康飲食模式到長壽相關飲食模式的持續飲食變化分別與男性和女性的預期壽命也分別增加了 10.8 年和 10.4年。

對於70歲的男性和女性來說，從不健康飲食轉變到長壽飲食，可能可以增加預期壽命約4到5年。改變飲食習慣是永遠不會太晚。

總而言之，加入更多的全穀物、堅果和水果，同時減少含糖飲料和加工肉類的消費，可以增長額外的預期壽命。朝著更健康的飲食模式做出的改變越多，越能增長預期壽命。

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手機會傷害男性的精子嗎？

保羅

2023 十二月 21

全球行動電話的使用無所不在，被認為是現代版的鴉片中毒。長期使用手機除了傷眼外，它產生的「射頻電磁輻射 (RF-EMR) 」會導致局部組織溫度升高。如果將手機存放在睾丸附近的褲子口袋裡，可能會干擾精子的發育和功能；如果長時間通話放在頭部附近，可能會干擾下視丘─腦下垂體—睪丸軸，這是調節睾丸功能和精子產生的腦腺連接。

事實上，2014年英國艾希特大學Mathews 博士所領導的一項包括 1,492 個樣本的10 項研究的統合分析的結果，顯示頻繁接觸手機發射的「射頻電磁輻射」會影響人類精子品質，精子運動力平均下降 8.1%，精子存活力也下降了9.1%，可能會無意中損害他們成為父親的機會。

最近瑞士日內瓦大學Rahban高級研究員領導的一項大型流行病學研究，探討年輕男性使用手機發出「射頻電磁輻射」與精液品質之間的關聯，其研究結果在2023年10月發表於《生育與不孕》雜誌上。

研究人員在2005年至2018年間，招募的近2,764名年齡在18至22歲之間的瑞士男性。詳細的問卷調查手機使用量、安置地方、精子數量、濃度等。研究結果顯示，頻繁使用手機，精子數量會減少、精子濃度會降低。與每週使用手機小於1次的男性相比，每天使用手機超過20次的男性的精子濃度降低21%，精子總數降低22%。也就是低於「世界衛生組織」所規定的生育男性參考值的風險分別增加 30% 和 21%。

與以前的研究結果不同，研究人員進一步的發現精子濃度和精子數量在2005年至2007年期間降低較高，並在2008年至2011年和2012年至2018年隨後的時期，下降趨緩。這與手機從 2G 轉換成 3G 和 4G，以及輸出功率的下降有關，新一代的4G和5G移動技術，可以減少輻射暴露，同時提供更高的數據速度和功能。

那麼我們這樣就放心頻繁使用手機嗎？2023年，美國邁阿密大學泌尿科醫生 Ramasamy博士的研究團隊，探討使用4G、5G 或 WiFi 無線通話手機發射的「射頻電磁輻射」，對25-35 歲的男性精子運動力和存活力的影響。結果觀察到WiFi暴露時精子運動力和存活力都下降，但暴露於4G或5G 的「射頻電磁輻射」時則沒有。事實上在2012年來自阿根廷的一項研究就有類似的報告，將人類精子暴露於連接Wi-Fi的筆電會降低運動性，並通過非熱效應誘導人體細胞內DNA破損。

總而言之，長期、頻繁的使用手機還是會干擾精子的發育和功能的，為了下一代這種不良習慣還是改善為妙。

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