20世紀初的一些研究發現，生活在高緯度地區的居民，癌症死亡的風險較高，可能與缺少陽光照射導致維他命D缺乏有關。

在1990年代，美國的一些觀察性研究也發現，結直腸癌的死亡率與平均每日太陽輻射量的減少有關。隨後的一些研究也發現陽光和維生素D缺乏會增加包括結直腸癌、攝護腺癌和乳癌死亡風險。然而，補充維生素D是否會降低癌症相關的發病率和死亡率，一直存在很大的懷疑。

2010 年開始，日本東京慈惠會醫科大學浦島博士/醫師等人進行了一項Amaterasu臨床試驗，招募了消化道癌症患者共417名，分成每天攝取2000國際單位的維生素D、以及或安慰劑兩組，研究結果於2019年發表在「美國醫學會雜誌」上：臨床試驗數據顯示，兩組的 5 年無復發存活率分別為 77% 及 69%，無統計學上意義差異。

2021年，研究人員將此隨機臨床試驗二次分析，首先他們將消化道癌症腫瘤基質中包括CD3+、CD4、CD8+、CD45RO+ 和 CD56+ 的免疫細胞，根據高、低密度分成「上半」和「下半」兩個亞組。結果發現，在消化道癌患者中，補充維生素D可以降低腫瘤基質中已經有足夠的免疫細胞浸潤的「上半」亞組患者的復發風險，但是對於沒有足夠的免疫細胞浸潤的「下半」亞組患者沒有幫助。也就是說，補充維生素D對免疫力強的患者還是有益處的。

p53基因是一種抑制癌症基因，產生p53蛋白可以防止細胞變成惡性，而癌症巧妙地突變了這個基因，突變的p53蛋白促進癌症生長並對癌症治療產生抗藥性。因此研究人員針對這個問題進一步研究，他們納入了Amaterasu臨床試驗中，包括食道癌、胃癌、小腸癌和結直腸癌的392名患者。其中，維生素D補充劑組241名，安慰劑組有151名。他們測量了血清中的抗p53抗體和癌細胞核中積聚的p53抑癌蛋白的濃度，分析對消化道癌症復發或死亡的影響，研究結果發表在2023年的「美國醫學會雜誌網路開放」上。

試驗結果顯示在p53-抗體陽性組中，維生素D組和安慰劑組的復發或死亡率分別為19.8% 和33.9%，五年無復發存活率為77.2% 和60.0%。在調整心血管疾病的年齡和病史後，發現維生素D組降低了53%的風險。

在p53-Ab陰性患者中，分別為21.3% 和22.1%，五年無復發生存率75.9%和72.5%，都沒有統計學上意義差異。

接著，研究人員對具有 p53 抗體和免疫組織化學上p53過度表達的80名p53免疫反應患者進行了亞組分析，結果發現維生素D組和安慰劑組發生復發或死亡風險分別為16.7% 和53.8%，五年無復發存活率為80.9% 和 30.6%，維生素D組降低了73%的風險，在調整心血管疾病的年齡和病史後，這種影響仍然顯著，降低了80% 的風險。

而在非p53免疫反應性的272名患者中，兩組在復發或死亡率，以及五年無復發存活率，都沒有統計學上意義差異。

這項研究發現，與具有抗體但沒有服用維生素D補充劑的患者相比，免疫力強、並具有抑制p53突變的p53抗體的消化道癌症患者，如果每天服用2000國際單位維生素D，則有可能提高2.5倍以上的癌症存活機會；而那些沒有產生抗體的患者，即使服用維生素D補充劑也沒有效果。總之，服用維他命D補充劑對於免疫力強的消化道癌症患著可以降低復發或死亡的風險，但是要注意長期服用所帶來的副作用！