隨著治療選擇多元化及藥物治療反應的進步，乳癌病患的治療成績已有大幅提升，即使是轉移性乳癌病患，能延緩疾病惡化或實際存活的時間也越來越長。轉移性乳癌的首選治療策略主要是系統性藥物治療，但是否需要、或是否適合接受原發乳房腫瘤切除手術，多年來一直是備受爭議的課題。

 

何謂『轉移性乳癌』？

乳癌分期根據臨床影像或病理發現，以腫瘤大小、淋巴轉移程度或顆數、遠端器官轉移與否來區分零至四期。一旦癌細胞到了遠端器官，最常見的例如肝、肺、骨等部位，即為轉移性乳癌，亦即第四期乳癌。乳癌轉移有可能是根治性治療後隔了一段時間復發產生轉移，也可能在初診斷當下就發現同時有遠端器官轉移。

乳房手術在轉移性乳癌的角色

文獻統計大約有6%的乳癌病患，初始診斷即發現有遠端轉移。許多初始診斷的轉移性乳癌病患在接受藥物治療後，可能會問：是否需將原發腫瘤切除達到局部控制效果，甚至有助於整體疾病控制？

 

轉移性乳癌的治療概念主要在『緩和性目的』，以目前的醫療進展，要達到完全根治腫瘤仍相對困難。也因為僅切除乳房腫瘤或全乳房切除，並無法治療遠端器官的轉移細胞，因此多年來，系統性的全身藥物治療一直是這些轉移性乳癌病患的首選。少數病患接受乳房手術，主要是為了緩解症狀如出血、皮膚潰瘍等，從而改善生活品質。乳房手術能否有助於提升病患的存活機會，因長久以來專家間的意見分歧或缺乏實證支持而未有定論。過去的文獻研究，大多是實驗室階段或回溯性研究分析，認為似乎移除原發腫瘤的病患相對治療成績較佳。

 

實驗室研究發現，乳房手術經由局部區域的腫瘤控制能帶來好處，可能透過幾個理論基礎：一、減輕腫瘤負擔可能使CD4, CD8細胞活化增進免疫反應去抑制腫瘤生長。二、原發腫瘤可能是乳癌幹細胞分化的來源，移除原發腫瘤可限縮幹細胞伺機散播至全身。三、原發腫瘤會刺激源於骨髓的間質幹細胞分泌趨化激素(chemokine) CCL5，經由旁分泌作用刺激腫瘤細胞移動、侵犯或轉移。進階以臨床數據分析來說，不管是分析大型資料庫或統合分析都支持這些理論基礎，認為移除原發腫瘤能顯著降低這些病患的死亡率或延長存活時間。兩項從美國國立癌症研究所的數據庫(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)中進行的研究，分別分析1988到2003年、1988到2011年的轉移性乳癌病患，都發現接受原發腫瘤切除的手術病患，有更長的存活時間(34 vs. 18個月)及較佳預後。但這些回溯性研究會被質疑的論點，不外乎是回溯性分析可能受到許多條件宥限，包括病患病情嚴重度的多樣性、治療選項的複雜度、選樣偏差(selection bias)、手術時機點差異、以及樣本追蹤的效度信度，都可能使得研究產生錯誤結論。

乳房手術的實證支持

最高等級的實證醫學當屬大型phase III的隨機雙盲臨床試驗。然而，轉移性乳癌病患要做隨機分派的臨床試驗，其實有相當難度。第一、收案困難：第四期乳癌病患的人數相對少，若要兼顧倫理議題：可能會使得試驗設計主要針對疾病尚能獲得有效控制的族群。第二、個體歧異：同樣是第四期乳癌，病情嚴重程度可能落差極大，治療也相對複雜，同時預期餘命也受到治療選項的干擾。

目前針對轉移性乳癌接受原發腫瘤切除手術的臨床試驗，主要有以下幾則：

(1)ECOG-ACRIN 2108 trial在2011至2015年間收案256 位轉移性乳癌病患，在藥物治療4-8個月後維持疾病穩定，隨機分組為原發腫瘤切除手術加上藥物治療，及僅維持藥物治療兩組，目的在觀察乳房手術對於整體存活率的影響。發現兩組的3年整體存活率相當(68.4% vs 67.9%, HR 1.11, 90%CI 0.82-1.52, p=0.57)。同時，兩組病患其無疾病惡化期也沒有統計差異，不管在哪個次群分析，乳房手術都無法帶來治療成績的優勢。整體而言，乳房手術僅能減少局部區域的腫瘤惡化(16.3% vs 39.8%, p<0.001)。不過需要注意的是，僅接受藥物治療的組別，有22 位(16.8%)病患被允許接受手術達到緩解症狀的治療需求，這其中有10位接受了術後的放射治療，這也的確引來是否因此影響試驗結果的質疑。

 

(2)另一項在孟買進行的臨床試驗，隨機分派350位轉移性乳癌病患，允許原發腫瘤較小、原本就可以手術完整切除腫瘤的病患接受荷爾蒙治療；若一開始原發腫瘤大到無法以手術切除，則進行化學藥物治療，接受治療後出現療效的才進入隨機分派階段依據手術與否分組。研究顯示，兩組的整體存活率相當，有接受手術的病患平均整體存活時間約為19.2個月，僅接受藥物治療的病患則為20.5個月(HR 1.04, 95% CI 0.81-1.34, p=0.79)。這個研究較之ECOG-ACRIN 2108 trial，整體存活時間明顯差很多，主要原因可能與臨床試驗進行的所在國，其治療水準是否能符合現階段的治療準則有關。例如標靶治療、荷爾蒙抑制劑或小分子抑制劑，可能並非所有國家就能順利取得。

 

(3)第三期臨床試驗「ABCSG-28 POSYTIVE trial」則是個提早結束的臨床試驗。試驗設計在診斷一開始就隨機分組，將病人分為，先行乳房手術再接受藥物治療，與僅藥物治療兩組。2011年至2015年間僅收案了95位病患，導致統計的效力可能下降，同時，有加上接受乳房手術的組別，其平均整體存活時間(34.6個月)一直都比僅使用藥物治療的對照組(54.8個月)差，雖然統計上沒有差異(HR 0.691, p=0.267)。

 

(4)唯一證實乳房手術有助於提升存活成績的臨床試驗是Turkish Federation’s MF07-01 trial，試驗設計相似於ABCSG-28 POSYTIVE trial，病患隨機分派為先行乳房手術再接受藥物治療，與僅藥物治療兩組。追蹤十年發現，接受手術的組別平均整體存活時間為46個月，而藥物治療組則為35個月(HR 0.7, p=0.0003)。不過解讀結果時需要注意的是，兩組的腫瘤亞型分佈並不一致，接受手術的組別有較多的荷爾蒙接受體陽性乳癌，而藥物治療組則有較多的三陰性乳癌。各乳癌的腫瘤亞型本身預後差異相當大，因此臨床試驗亞型分布不多很可能進一步造成試驗結果的偏差。

 

上述臨床試驗的結果，似乎多不支持轉移性乳癌進行切除原發腫瘤的乳房手術，認為手術並無法改善最終的整體存活成績。然而，乳癌是個複雜的疾病，存在許多異質性及治療變化，手術是否對部分病患仍有助益，則有以下考量。

哪些轉移性乳癌的病患仍可考慮乳房手術

一、單一或少量轉移病灶

寡轉移意指遠端轉移的病灶不超過五個。經過適當治療，這些病患仍可能獲得長期存活的機會。當整體藥物治療效果顯著，疾病能獲得良好控制後，就會考量廓清所有病灶，達到根除疾病的目的。然而過去文獻對於這類病患接受乳房手術的證據付之闕如，無法形成有力的立論。上述的ECOG-ACRIN 2108 trial針對寡轉移的病患，手術並無法帶來存活成績的差異性(HR 1.18, 95% CI 0.38 -3.67)。其他臨床試驗同樣無法有明確數據顯示寡轉移的病患接受乳房手術會有助益。 不過，這些臨床試驗多是在2015年前進行的研究，近年的藥物治療發展迅速，帶來了更多對乳癌治療的想像，例如CDK4/6抑制劑、抗體藥物複合體，乃至免疫治療等，將來對於腫瘤負擔不高的轉移性乳癌，手術治療是否可能達到根除性目的，也許是未來相當令人玩味的議題。

二、骨轉移

轉移性乳癌病患若僅出現骨轉移，較之有內臟器官侵犯的病患而言，相對預後較佳，平均整體存活時間可能超過五年以上。因此在治療過程中，可能因治療成效卓越而讓臨床醫師考慮是否加上原發腫瘤切除手術。過去文獻指出，回溯分析3956位骨轉移的乳癌病患，接受原發腫瘤切除的病患整體存活時間達到50個月，而只使用藥物的病患則是31個月，手術明顯改善治療成績(p<0.001)。BOMET MF 14-01是一項前瞻性多中心的臨床試驗，收案僅骨轉移的乳癌病患505位，追蹤3年發現，乳房手術明顯提升治療成績(HR 0.40, p<0.0001)，在34個月的追蹤分析中，僅接受藥物治療的病患有85 (35.4%)位死亡，而有接受手術的病患僅28 (10.5%)位死亡。上述的MF07-01 trial中，手術加藥物組有51%的病患僅出現骨轉移，而藥物組則有40%的病患，其中兩組各有23%及15%的病患都是骨轉移僅有一處病灶。在次族群分析中發現，加上手術的病患其死亡風險較低。然而，在ECOG-ACRIN 2108 trial中，僅骨轉移的病患兩組分別為34.6%及28.6%，代表性可能不足，也無法看出手術對於治療差別的效益。

三、乳癌亞型

廣為人知的乳癌亞型，也可能因治療策略不同影響預後。過去的回溯性研究大多指出，荷爾蒙接受體陽性的轉移性乳癌病患較可能得利於乳房手術帶來的治療利益。部分HER2陽性的轉移性乳癌病患也可能因接受乳房手術提升存活時間，這部分可能受惠於藥物治療的好處。ECOG-ACRIN 2108 trial中，不同亞型的乳癌在兩組中分佈一致，以事後檢定的次群分析來看，三陰性乳癌病患接受乳房手術的預後較差(HR 3.3)，但要注意的是，試驗中的三陰性乳癌在一開始註冊參加時僅40位病患，能維持疾病穩定而真正進入隨機分派的，僅剩20位病患。

手術選擇有哪些

乳房手術在轉移性乳癌的理論基礎，建立於移除可能的腫瘤幹細胞及減輕腫瘤負擔，這意味著手術本身應該具備最大可能地廣泛性切除腫瘤達到一定安全邊緣，以及儘可能移除轉移的腋下淋巴結。過去幾篇回溯性研究指出，只要能達到足夠的安全邊緣，乳房全切除手術或乳房保留手術並無治療上成績的差異。

 

手術的時機點也很重要，上述的臨床試驗中，ECOG-ACRIN 2108 trial在接受藥物治療一段時間後才收案隨機分組執行手術治療。其他如MF07-01 trial和ABCSG-28 POSYTIVE trial則是診斷一開始就收案隨機分組為加上手術與否。也由於這些臨床試驗的結果分歧，現在對於轉移性乳癌病患適合接受手術的時機尚未有定論。

結語

轉移性乳癌的病情嚴重程度不一、治療選項複雜、體能狀態也差很多，導致專家們對於原發腫瘤切除手術很難凝聚共識，也很少有證據等級高的臨床實證研究。綜上而論，轉移性乳癌病患仍以系統性的藥物治療為主，僅少部分病患可能從乳房手術中獲得治療成績的助益。目前專家多仍建議，藉由全方位的多專科癌症團隊，檢視病患的治療反應綜合考量，討論出適合病患的治療方針，再來決定乳房手術的施行。