Copanlisib是一種泛第一類磷酸肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）抑製劑，用可於治療多種血液和實體惡性腫瘤，尤其治療無效的復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤病人具有良好的療效，合併 rituximab治療療效更好。依據第二期臨床試驗的結果，美國食品和藥物管理局於2017年9月已核准此藥用於至少接受過兩次全身治療的復發性濾泡性淋巴瘤成年病人，病人反應率為 58.7%，有效持續時間中位數為12.2個月。完全緩解率為 14.4%，部分緩解率為44.2%。本文主要討論在癌症治療上的效用及安全性，特別是在惡性淋巴瘤的病人。

作用機制

copanlisib對PI3K α和δ亞型具有特殊活性，已被用來嘗試治療多種血液和實體惡性腫瘤。PIK3CA基因的體細胞突變或倍增，以及磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog, PTEN）的功能喪失，皆導致PI3K過度活化，並造成癌症的發生。 此外，第I 類 PI3K的活動與癌症治療的抗藥性相關，此藥可以抑制此機制。

 

臨床試驗

・非何杰金氏淋巴瘤

CHRONOS-3是一項多中心雙盲隨機的第三期臨床試驗。所收錄的病人包含：(1)CD20陽性和緩型 B細胞淋巴瘤的病人在最後一次含抗CD20單克隆抗體的治療後復發且無疾病進展且無治療超過12個月，(2)對於不願或不適合接受化療的病人至少6個月。此臨床常試驗於2015年8月至2019年12月期間共收錄458位病人，其中307名隨機分配實驗組以copanlisib加 rituximab治療，151名病人被分配至安慰劑rituximab治療。追蹤時間中位數為19.2個月，實驗組205位病人其無疾病進展生存期中位數為21.5個月(對照組13.8個月)，有統計上和臨床顯著改善。最常見的3–4級不良事件是56%高血糖和40%高血壓。其中有47%的出現的嚴重的不良事件(對照組18%)。綜合而論此藥合併rituximab改善了復發性和緩型何杰金氏淋巴瘤病人的無疾病進展生存期。

 

・實體腫瘤

首次研究招募了48名實體腫瘤的病人，包括乳腺癌、子宮、胃/食管、膀胱、胰腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、結腸癌和其他癌症。結果分別在1名和2名病人中觀察到完全和部分緩解，其中15名病人疾病穩定，另外15名病人出現疾病進展。完全緩解的病人患有子宮內膜癌患者，PIK3CA和PTEN發生突變，並且PTEN蛋白完全喪失。在超過4個週期的治療後，10名沒有完全喪失PTEN的病人都沒有治療反應（NCT00962611）。

一項Ib期劑量遞增試驗報告了在晚期實體腫瘤病人中合併使用copanlisib（0.2–0.8 mg/kg，每週一次，每3週停1週）和MEK抑製劑瑞法美替尼（refametinib）的抗腫瘤活性（n = 49）。一名子宮內膜癌病人有部分反應，另外9名病人在超過4個治療週期後病情穩定（NCT01392521）。

 

一項開放性第一期劑量遞增試驗評估copanlisib（0.6或0.8 mg/kg，28天週期的第1、8和15天）合併gemcitabine（n = 16）或gemcitabin合併cisplatin（n = 13）晚期癌症病人。兩名接受copanlisib、gemcitabine和cisplatin治療的膽道癌病人對治療有反應[1例完全反應和1例部分反應]（NCT01460537）。

 

在28天週期的第1、8和15天服用copanlisib 0.4或0. 8mg/kg已在日本晚期或難治性實體腫瘤病人（2名非小細胞肺癌病人4例結腸癌，膀胱癌、腎癌、胰腺癌和胃腸道間質癌各1例）。沒有病人對治療有反應，但是，接受copanlisib 0.4 mg/kg的有1人和接受0.8 mg/kg的有3人病情穩定。0.4和0.8 mg/kg劑量的進展時間中位數分別為52天和53天（NCT01404390）。

 

統合分析

8項研究共652名復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤病人，其完全緩解率、部分緩解率、反應率、疾病穩定率、疾病控制率和疾病進展率分別為13%、40%、57%、19%、86%和9%。合併Rituximab治療的完全緩解率和反應率高於單用此藥物治療復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤（34%對6%，p < 0.01；89%對42%，p < 0.01）。對於復發或難治性和緩型非何杰金氏B淋巴瘤病人，單用此藥治療的完全緩解率反應率低於合併rituximab治療（7%對34%，p < 0.01；58%對92%，p < 0.01）。常見的副作用包括高血糖（66.8%）、高血壓（48.6%）、腹瀉（35.1%）、噁心（35%）和疲倦（30.3%）。其中常見≥ 3級副作用包括高血糖（45.1%）、高血壓（35.1%）和嗜中性性球減少（14.8%）。單獨使用此藥或合併rituximab療法之間的副作用比較，高血糖、高血壓、疲倦、≥ 3級高血壓和≥ 3級高血糖，兩組之間有顯著差異。總結而言，與copanlisib單用治療相比，合併rituximab單用治療治療復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤療效更佳，且安全性可控。

 

用藥注意事項

建議劑量為60 mg，在28天週期的第1、8天和15天給藥，每次1小時靜脈輸注。僅與0.9%生理食鹽水鈉溶液混合。不可與其他藥物或其他稀釋劑混合或注射。常見副作用包括高血糖、腹瀉、疲倦、高血壓、白血球減少、嗜中性球減少、噁心、下呼吸道感染和血小板減少。 最常見的嚴重（3–4 級）不良反應包括高血糖、白細胞減少、高血壓、嗜中性球減少和下呼吸道感染，且有 6%的病人發生嚴重的非感染性肺炎。如果必須使用強CYP3A抑制劑，可能增加毒性風險，則劑量減至45 mg。以下根據317名接受單一此藥治療的研究，針對不同副作用進行介紹：

 

・感染

發生嚴重感染有19%，最常見的嚴重感染是肺炎。在第3級以上的感染需停用此藥。其中有0.6%發生嚴重的肺囊蟲肺炎（PJP）。在使用此藥治療之前，需考慮對高危人群進行PJP預防。對任何疑似PJP感染的病人停藥，若確認感染則治療至解決再恢復之前的劑量並同時預防PJP再發。

 

・高血糖

治療的病人中有41%發生3級以上高血糖（血糖250 mg/dL或更高）。血糖通常在輸注後5至8小時達到高峰，糖化血色素（HbA1c）正常的病人在治療結束時有10%病人 HbA1c > 6.5%。糖尿病病人在接受此藥治療前應控制血糖。

 

・高血壓

26%的人發生3級高血壓（收縮壓160 mmHg或舒張壓100 mmHg以上）。其中0.9%的病人發生嚴重高血壓事件。用此藥治療可能會導致輸液相關高血壓。每次在開始輸注之前控制血壓。

 

・非傳染性肺炎

有5%發生了非感染性肺炎。出現肺部症狀，例如咳嗽、呼吸困難、缺氧或放射學檢查出現間質浸潤應暫停copanlisib並安排診斷性檢查。可給予皮質類固醇。

 

・嗜中性球減少症

有24%發生3或4級嗜中性球減少症，其中有1.3%發生嚴重嗜中性球減少。使用藥物期間至少每週監測一次血細胞計數。

 

・嚴重皮膚反應

分別有2.8%和0.6%發生了3級和4級皮膚反應。嚴重的皮膚反應發生率為0.9%，包括剝脫性皮炎、剝脫性皮疹、瘙癢和皮疹（包括斑丘疹）。

 

・胚胎及胎兒毒性

依據動物研究結果及其作用機制，在動物生殖研究中，可引起胚胎胎兒死亡和胎兒畸形。建議女性具有生殖能力的男性和具有生殖能力的女性伴侶於治療期間和最後一次給藥後至少一個月避孕。由於對母乳喂養幼兒的嚴重不良反應的可能性，建議哺乳期女性在治療期間和治療後至少1個月內不要哺乳。

 

討論

此藥合併 rituximab的合併療法對復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤和復發或難治性和緩型非何杰金氏B淋巴瘤的療效高於單用copanlisib治療，對於復發或難治性非何杰金氏B淋巴瘤病人是一種很有前景的治療方案。也需要更多的前瞻性臨床試驗來證實這疾病及其他癌症的應用。

 

目前國健局109年通過核准Copanlisib，此藥對PI3Kα和PI3Kδ具有高度選擇性，因此成為非何杰金氏B淋巴瘤的有效治療藥物。在安全性上，其相關的最常見不良事件是高血糖和高血壓，這可能與藥物對PI3Kα抑制有關。我們建議在使用前對病人進行糖尿病篩檢，並在治療期間監測血糖及血壓。