急性骨髓性白血病(AML)，源自於癌化的骨髓造血前驅細胞的增生，是異質性很高的疾病，因為不同的基因與染色體的突變而在表現及預後皆大不相同。在台灣是第二或第三常見的成人血液癌症。每年的發生率約800至900人，發生率隨著年紀增加而增加。以往AML的治療以強化療為主，年紀輕體力好的方能接受強化療以及移植，才有治癒的可能，因此存活率跟年紀有很大的關係。年紀大於65歲的病人過去存活中位數不到半年。近年來因為有標靶藥物及移植技術的進步，存活率大大改善。因此其治療已經走向個人化的治療，根據有無特定的基因突變來選擇藥物。本篇文章的主角Midostaurin，便是針對特定基因FLT3突變的藥物。

Fms-related-tyrosine kinase 3 (FLT3)

在新診斷的AML病人約30%帶有FLT3突變。FLT3是一種存在細胞膜上的接受器，其存在造血幹細胞上，在正常的血球分化及增生過程中扮演重要的角色。FLT3產生突變，可能造成細胞過度增生、不受控制，當造血細胞不受調控過度增生時便形成癌細胞。在FLT3的突變中，以internal tandem duplication (ITD) 最為常見，FLT3-ITD為在其受器靠近細胞膜的部位有異常增加的序列，造成細胞異常活化增生。因此有此突變的AML常以白血球過多為表現。另外有FLT3-ITD的突變，也因為有較高的復發率而有較差的預後。除了FLT3-ITD外，第二常見的是在(酪氨酸激酶) (tyrosine kinase domain, TKD)發生突變，約占了7%到10%的AML病人。若有FLT3突變，便可以考慮使用針對FLT3突變的標靶藥物。Midostaurin便是針對此FLT3突變的藥物。

 

FLT3抑制劑

目前已經有數種FLT3的抑制劑。大致上可以區分為第一代及第二代。第一代的藥物為多重激酶抑制劑，藥物如midostaurin及sorafenib，與第二代藥物如gilteritinib、crenolanib及quizartinib相比，專一性較差。另外根據作用機轉，可分為第一型及第二型。第一型藥物如midostaurin、crenolanib及gilteritinib可以作用在FLT3非活性和活性的結構，而像sorafenib、quizartinib是屬於第二型，只能作用在非活性的FLT3結構。在許多FLT3抑制劑中，許多臨床試驗仍在如火如荼進行中，其中midostaurin已取得在美國及歐洲藥品管理局在AML及systemic mastocytosis的適應症。

 

Midostaurin (RydaptR，療德妥)

此藥為一個口服的多重激酶抑制劑，可以針對許多酪氨酸激酶接受器，如FLT3、KIT等。針對FLT3，此藥會抑制FLT3的訊號傳遞，使白血病癌細胞發生凋亡及細胞週期停滯。這個現象會在FLT3突變的細胞或者FLT3無突變但是FLT3有表現或過度表現的細胞發生。與化療藥物結合，如cytarabine、idarubicin或daunorubicin，在抑制AML細胞株上發現有協同作用(synergistic effect)，可以更有效的抑制細胞生長。此藥是第一個搭配高強度化療下可以有效增加AML病人的存活率的藥物。

 

藥物可以快速地經由口服吸收，約1至3小時內達到最高血漿濃度。其代謝主要透過肝臟的cytochrome P450 3A4 system (CYP3A4)代謝後形成活化態的CGP52421和CGP62221。與此藥同時使用強效的CYP3A4抑制劑，會使CYP3A4下降，使得midostaurin及其活性代謝物的濃度上升，因此可能造成毒性及副作用上升。相反的，若使用CYP3A4 inducers可能進一步使藥物濃度下降。較常見的CYP3A4抑制劑有Azole類的抗黴菌藥物如fluconazole、voriconazole及posaconazole，其中與AML引導化療常會併用的pozaconazole使用時即會產生交互作用，因此若此藥同時合併使用posazonazole，可能使藥物濃度上升，因而增加毒性及副作用，須小心監測副作用及毒性。

 

臨床試驗

關於midostaurin在AML的治療最重要的臨床試驗是2017年發表在新英格蘭醫學期刊的RATIFY trial。此為第三期臨床試驗，收錄為18歲至59歲新診斷的AML具有FLT3突變病人，可以是ITD或TKD突變。收案的患者以1比1的比例接受標準化療以外加上midostaurin或安慰劑。標準化療部分為daunorubicin和cytarabine。此藥和安慰劑則以雙盲的方式給予。其劑量為在第8到21天時早晚各吃50毫克。病人若在誘導化療後達到完全緩解，可在後續的高劑量鞏固化療的第8到21天時早晚各吃50毫克。此臨床試驗總共收錄的717位AML患者，其中後來分配到midostaurin的有360位，安慰劑組有357位。結果顯示，midostaurin組別在整體存活率優於安慰劑組。midostaurin組別的存活中位數為74.7個月，安慰劑組為25.6個月。在副作用方面，midostaurin組別有較高的貧血比例。此RATIFY試驗的結果顯示在有FLT3突變的AML患者，加上此藥可以增加存活率。FDA和EMA也因為此臨床試驗的結果核准此藥在有FLT3突變的AML病人的適應症。

 

全身性肥大细胞增生症 (Systemic mastocytosis)

肥大細胞增多症是一種異質性高的骨髓增生性疾病，其特徵是形態學和免疫染色異常的肥大細胞在一個或多個器官中異常增生和聚集。該疾病可局限於皮膚，稱皮膚肥大細胞增多症或影響到皮膚外組織，稱全身性肥大細胞增多症。 全身性肥大細胞增多症有不同類型，包括侵襲性全身性肥大細胞增多症、全身性肥大細胞增多症伴有血液腫瘤和肥大細胞白血病。

 

ASM的發病率為每10萬人年0.01至0.03例，其盛行率為每10萬人0.1至0.3例。MCL的發病率為每年每10萬人0.01例。ASM的預後不良，其患者存活中位數為3.5年，SM-AHN患者為2年，MCL患者則小於6個月。在SM-AHN中，其預後因其相關的血液腫瘤的類型而異。全身性肥大細胞增生症患者九成都有KIT D816V突變，此突變會造成受體酪氨酸激酶持續活化，為主要的致病機轉。ASM、SM-AHN或MCL患者的治療選擇有限。在midostaurin核可以前，有基利克(imatinib)可以用在無KIT D816V突變或未知突變的ASM，但此族群只佔了約十分之一的病人。Midostaurin可以抑制D816V突變及非突變的KIT基因的活性，遂開始了此藥在全身性肥大细胞增生症的臨床試驗。其核准主要是依據臨床試驗CPKC412D2201的結果，此試驗是一項單臂試驗，使用在治療過或未經治療的患者。其主要的結果是總反應率。總共收錄了116位病人，最後89位病人進到最後的分析，結果此試驗的總反應率是60%，其整體存活率的中位數為28.7個月。根據此試驗，FDA也核准在全身性肥大细胞增生症的治療。

 

給藥注意事項

Midostaurin給藥要注意心電圖的變化—QT時間延長。其發生率約為11%。若是合併其他也會造成QT時間延長的藥物時必須格外小心，因此需做心電圖的監測。另外此藥也可能造成淋巴細胞減少症、白血球減少症、中性球減少症、血小板減少症和貧血，使用時須監測血球。在使用時也須監測肝功能。

 

健保給付規範

國內健保於109年核准給付，給付規範限用於新確診為FLT3突變陽性的AML成人病患之標準誘導與鞏固性化療時合併使用。首次用於標準誘導期，可免事前審查，以2個療程為限，若2個療程後仍未達完全緩解之病患即不得再使用。如前文所述，FLT3突變佔了AML約三成的病人，因此給付midostaurin相信會嘉惠許多AML病人。

 

未來展望

Midostaurin是第一個FDA核准的FLT3抑制劑，後續尚有許多開發與試驗中的FLT3抑制劑，如gilteritinib、crenolanib、quizartinib等，標榜其藥效更專一、效果更好。相信不久的將來，因為這些藥物的研發，AML可以有更好的治療成績。