非肌肉侵犯型膀胱癌是一種容易復發及惡化的疾病，為了疾病治療和增加病患存活，膀胱癌發展出藥物灌注治療，這項治療歷史悠久，早在1950年代，Thio-tepa，一種甲基化化學治療藥物，就被用來作為表淺型膀胱腫瘤刮除術後，輔助的膀胱灌注治療，但是因為會造成骨髓功能抑制的副作用，所以漸漸被取代，後來再研發的Doxorubicin也發現有類似副作用，所以促成了1970年代開始的Mitomycin和卡介苗的發展，1980年代開始又有Epirubicin進入治療的行列，直到2000年之後，因為卡介苗的製程不穩定，偶有供應不足的現象，加上Mitomycin也出現供應缺口，所以全身性化學治療藥Gemcitabine也加入膀胱灌注治療的臨床試驗，至此，灌注治療雖然說一直是非肌肉侵犯型膀胱癌輔助治療的主軸，但受到主要治療藥物的供應問題，所以在新型免疫檢查點抑制劑(Immune CheckPoint Inhibitor)臨床試驗已經有所進展，針對卡介苗治療後仍復發的非肌肉侵犯型膀胱癌，尤其是有高惡性度代表的原位癌表現者，美國食品藥物管理局已於2020年1月發給Pembrolizumab(吉舒達)使用許可，膀胱癌的治療又開啟了新的篇章。

以下針對現行膀胱癌膀胱灌注藥物治療，進行簡單的治療療程簡介及藥物介紹，但是在進到這之前，還是必須再提醒一下，膀胱癌的分類有多種，包括肌肉侵犯型及非肌肉侵犯型、高危險、非常高危險及中低危險，這些分類除了告訴我們病人的預後和復發機會，最重要的，也影響治療決策，所以不可以未遵照膀胱癌的分類，就自行對號入座找治療。

 

膀胱癌分類

膀胱癌先分為肌肉侵犯型及非肌肉侵犯型，本篇主要在說明非肌肉侵犯型的膀胱癌治療，肌肉侵犯型另有別的治療。非肌肉侵犯型依照復發及轉移風險，再分為非常高危險、高危險、中度及低危險，共4群，而其中復發危險因子有腫瘤數目、腫瘤大小(是否大於3公分)、是否是復發個案、組織學分類、是否有原位癌及腫瘤惡性度，共6項，而我們灌藥治療的患者，目前低危險群只建議刮除手術後單一1次化學藥物灌注即可，而非常高危險的患者則建議膀胱根除，其他高危險及中度危險群，則建議必須接受較複雜的灌藥手續，依照時間表完成。

 

治療療程概況

基本上，膀胱灌注治療概念源自於全身治療，所以療程的設計比照全身性化療，採間隔式多次治療，原本的設計為每次灌注2小時，1-2週一次，連續2-3個月，後來才演進成現在門診灌注的模式，每次灌注1小時，1週1次，連續6週，這樣的療程被認為是標準療程，再加上自1980年代就已經有研究發現膀胱刮除手術後，立即給予一劑膀胱灌藥，可以減少復發，於是現行的治療指引普遍以此1+6的灌注治療，乃非常高危險、高危險及中度危險群常見模式。然而藥物的選擇也影響到灌藥的療程，手術後24小時內的立即一劑膀胱灌藥，應選擇化學藥物而非卡介苗，這是因為卡介苗是活菌，若在傷口上立即灑鹽，可能造成結核菌全身逃竄，引發不必要的副作用，所以若是以卡介苗當作主治療，就必須等待一個月再開始，而若選擇化學治療藥物灌注，則沒有這種限制，可以直接繼續完成剩下的6次治療，然而接下來的化學藥物灌注的時間表就沒有定論，有的人認為要每個月維持灌藥，有的人不建議，不管怎麼樣，總灌藥時程不要超過1年；然而若是使用卡介苗，則建議遵照1、6、3、3、3的原則，其中333是指手術後第3個月後，再連續3週卡介苗治療，加上第6個月及第12個月，最後總共會有15次卡介苗在1年內灌注，而高危險群的患者，建議加上第18，24，30及36個月，共有15+12次卡介苗灌注。

 

化學治療灌注藥物

・Mitomycin(排多癌)

是一種抗細胞分裂的抗生素，臨床上用來作為化學治療使用，因為其在靜脈注射的副作用較強，所以在膀胱癌灌注治療使用反而成為代表性用途，常用劑量為30-50毫克，此藥物結晶及水溶之後為藍色，非常容易辨識，常見膀胱灌注副作用有膀胱疼痛、頻尿、血尿等類似膀胱炎症狀，及發燒或皮膚疹等藥物反應，一般都在灌注後3-5天即恢復，若症狀持續不退應立即就醫。

在臨床試驗中，Mitomycin可以降低38%的復發率，雖然比不上卡介苗，但是因為灌注後發生的膀胱炎甚至敗血症的風險較低，所以仍然廣為採用。

 

・Epirubicin(益彼欣，又叫小紅莓)

這是一種Doxorubicin的衍生物，臨床上用來合併其他化學藥物進行靜脈注射治療，因為水溶液為紅色，故又稱為小紅莓，常用劑量為30-50毫克，它的副作用與Mitomycin類似，屬於輕微可忍受的範圍，但是臨床試驗中僅降低12-15%的復發率，效果不如Mitomycin，只能當作替代品。

 

・Gemcitabine(健擇)

是目前用作靜脈化學治療的合併用藥，它可以抑制DNA合成，達到腫瘤控制的目的，因為膀胱灌注藥品短缺，所以開展以Gemcitabine的灌注臨床試驗，常用劑量為2公克，常見副作用有膀胱炎，少數病患會出現白血球下降，其治療療效可降低25-53.1%的復發率，在一些臨床試驗中已與卡介苗效果接近，缺點是售價太貴，是原先所有治療的3-5倍。

 

・卡介苗(BCG，TICE)

早在1976年，就被臨床醫師用作膀胱癌刮除手術後的輔助治療，直到1990年，卡介苗用於膀胱癌灌注，被美國食品藥物管理局認證通過，是第一個合格的免疫癌症治療藥物，卡介苗是一種減毒的結核菌，在膀胱灌注治療時，會引發膀胱上皮的免疫反應，在細胞及人體試驗中發現，卡介苗灌注會引發膀胱上皮組織分泌細胞激素(Cytokine)及化學激素(Chemokine)，一般認為這些會引發人體免疫反應，促進T細胞為主體的主動免疫反應，以對抗自體內生性的癌症，卡介苗上市後，在世界各地均有不同分化的菌株，各菌株間引發的免疫反應報告不盡相同，但是對於抑制膀胱癌復發及惡化的效果，大致差異不大；卡介苗灌注的標準劑量為50毫克，相當於1-8X108的菌落數，灌注後常會發生發燒、膀胱疼痛及排尿疼痛等全身或局部的免疫反應，副作用持續時間可能長達一週，卡介苗灌注治療在許多臨床試驗或回顧性文章都被認為效果優於其他化學藥物，平均減少約40%的復發率，也減少27%的惡化機率，所以是非肌肉侵犯型膀胱癌，中高度危險的治療首選。原先世界上有大量製造的菌株是美國(TICE)、法國(Sanofi，TheraCys)及德國(BCG RIVM) ，但是因為Sanofi的製程在2010年出現黴菌危機，經過多年調整仍無法明確改善，因而就此停產，德製卡介苗並不如前兩者大量，現有全球的需求，絕大多數僅靠美國默克的TICE勉強支應，所以現在世界各國仍然在為卡介苗短缺傷腦筋。

 

免疫檢查點抑制劑靜脈注射

Pembrolizumab(吉舒達)的臨床試驗填補了在卡介苗不足的情形下，產生的治療空窗，若病患在膀胱灌注治療後，仍無法有效控制腫瘤，造成腫瘤復發，早先的案例都是建議病患接受膀胱根除手術，現在有了吉舒達靜脈注射治療，41%的患者可以達到腫瘤完全反應，意即完全消失，而平均持續期可達16.2個月，這對於頑強難治的膀胱癌患者，又多了一項福音。

膀胱癌雖然不是第一個採用免疫治療的疾病，但卻是免疫治療成功的先趨，新的治療組合包括化學治療合併卡介苗灌注治療，也已經出現成功的臨床試驗，再加上免疫檢查點抑制劑的持續進展，相信未來應該可以更有效控制膀胱癌。