惡性肉瘤的免疫治療現況與展望


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惡性肉瘤(sarcoma)為一種罕見的癌症,在所有的成人固態腫瘤裡面大概只有 1% 左右的腫瘤是所謂的惡性肉瘤。整體而言可以分成軟組織惡性肉瘤(soft tissue sarcoma)以及骨肉瘤(bone sarcoma)。因為在成人的惡性肉瘤主要是以軟組織惡性肉瘤為主,所以本文的內容是以軟組織惡性肉瘤為治療主題。但是惡性肉瘤也並非只有一種組織型態。根據不同的胚胎組織來源,惡性肉瘤還可以分成脂肪惡性肉瘤、平滑肌惡性肉瘤、血管內皮惡性肉瘤等等。另外還有一些原發部位易發生在四肢或是軀幹但是原生組織細胞為明確的惡性肉瘤包括了滑液囊惡性肉瘤、肺泡狀軟組織惡性肉瘤以及類上皮惡性肉瘤等。而惡性肉瘤還有另一個特性,就是原發部位可能發生在任何的器官。所以除了四肢軀幹可能會有惡性肉瘤之外,其他的器官或是區域像是肺部、頭頸部、腹腔以及婦科臟器如子宮等等也都有可能會有惡性肉瘤的診斷。
免疫治療的歷史其實跟惡性肉瘤有很深的淵源,因為19世紀末期第一個有明確文獻紀載成功的免疫治療的案例就是來自於惡性肉瘤的病患。當初在美國紐約的 Dr. William Coley 觀察到有些惡性肉瘤病患在經歷過嚴重的細菌感染後若是有存活下來,則本來身上的惡性肉瘤也會有所改善,所以開始思考是否能夠利用主動將細菌注射到病患體內來引發特定的免疫反應以治療惡性腫瘤。Dr. Coley 後來利用兩種細菌(化膿性鏈球菌以及黏質沙雷氏菌)的組合來製造可以注射到病患的體內的毒素,此又稱為柯氏毒素 (Coley’s Toxin)。雖然說有很大的副作用,但是的確看到一些惡性肉瘤的病患的腫瘤有所改善。只是因為利用細菌直接注入人體難以控制其副作用以及藥物品質,且效果也並非所有癌症病患都有持續性的效果,所以目前已經沒有再用此類利用微生物主動引導病患體內免疫系統的免疫治療作為惡性肉瘤病患的治療選擇。
 
現代的癌症免疫治療進步最豐碩的便是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor) 的發展。免疫檢查點抑制劑的機制是將藥物注入到病患體內,將腫瘤細胞用來抑制免疫細胞正常毒殺功能的剎車機制排除,進而活化體內的免疫細胞來殺除腫瘤。目前台灣市面上較常使用的免疫檢查點抑制劑包括了對抗PD-1 的抗體 pembrolizumab (吉舒達)、nivolumab (保疾服)、抗PD-L1抗體 atezolizumab (癌自禦)以及抗CTLA-4抗體 ipilimumab (益伏)。就吉舒達而言,目前的報告主要來自於一個二期的單組臨床試驗 (SARC028)。在本試驗中,四種常見的惡性肉瘤 (未分化多形性惡性肉瘤、去分化脂肪惡性肉瘤、平滑肌惡性肉瘤及滑液囊惡性肉瘤共40位病人在接受單一藥物吉舒達治療後,其中有7位 (18%) 有達到腫瘤縮小超過 30% 以上。但是若以組織型態分析,會發現不同的組織型態對於吉舒達有不同的反應率: 7 位對於吉舒達治療有效的病患中,4位是未分化多形性惡性肉瘤、2位是去分化脂肪惡性肉瘤、1位是滑液囊惡性肉瘤;而在10位平滑肌惡性肉瘤病患中沒有任何一位病患對於吉舒達有腫瘤反應。就惡性肉瘤而言,在SARC 028中整體的中位數存活時間為49週、而中位數疾病不惡化存活時間為18週。若是只專注在反應率最高的去分化脂肪惡性肉瘤,則中位數疾病不惡化存活時間則提升到30週。在SARC028 中亦有40位骨肉瘤的病患參與,但是總共只有2位病患對於吉舒達有治療效果,1位是骨癌 (osteosarcoma)患者,另一位是軟骨癌患者 (chondrosarcoma)。另外一種免疫檢查點抑制劑治療則是保疾服單用或是與益伏合併使用。在另一個隨機分配的第二期臨床試驗 (Alliance A091401)中,各種惡性肉瘤的病患被隨機分配到單用保疾服治療或是保疾服合併使用益伏治療。而在合併使用這一組,有鑑於之前在其他種類的癌症看到合併使用後嚴重副作用明顯增加,益伏的劑量在這個臨床試驗中只使用每三星期每公斤1 毫克共四次的注射,是單獨使用的劑量的三分之一。在這樣的劑量調整下,整體而言副作用的發生比率皆在合理預期中,並未見到過高比例的嚴重副作用。就治療效果而言,保疾服單獨使用只有5%的腫瘤反應率 (38位病患中有2位病患有反應);而保疾服合併使用益伏則有16% 的腫瘤反應率 (38位病患中有 6 位病患有反應)。值得一提的是,因為在本試驗是所有的惡性肉瘤組織型態都可以參與,所以也發現到一些少見的惡性肉瘤組織型態也可能對於免疫檢查點抑制劑會有反應。這些有反應的組織型態包括了血管內皮惡性肉瘤、黏液性纖維惡性肉瘤、肺泡狀軟組織惡性肉瘤以及在平滑肌惡性肉瘤中也見到了少數的對於免疫檢查點抑制劑可能會有反應的病患。

   在SARC028中也試著尋找可能會與治療反應有相關的生物指標。只是在所有可以檢測的切片中,實際上有表現 PD-L1 的病患非常少。在70個病患中,只有3 位 (4%)在腫瘤檢體上有發現大於等於 1% 的PD-L1表現率。整體而言,免疫檢查點抑制劑在轉移性的惡性肉瘤仍然有一些效果,但是目前除了特定的組織型態可能可以幫助我們選擇是否要做免疫治療,並沒有其他特別的生物指標可以分辨哪些惡性肉瘤會特別有效。
 
在所有的惡性肉瘤組織型態中,肺泡狀軟組織惡性肉瘤 (alveolar soft part sarcoma, ASPS)應是目前最有可能對於免疫檢查點抑制劑有療效的組織型態。ASPS 是一個帶有ASPL-TFE3融合基因的惡性肉瘤。其來源細胞不明,但是好發於年輕的病患,且有將近一半的病患在初步診斷的時候就已經知道有肺部或是其他器官的轉移。雖然說ASPS的疾病惡化的速度跟其他轉移性惡性肉瘤病患比較起來相對較慢,但是ASPS對於化學治療以及放射線治療的反應效果亦不佳。已經有臨床報告顯示抑制血管新生的小分子標把藥物如 cediranib, sunitinib, 以及 pazopanib 對於ASPS有減緩疾病惡化的效果,但是由於許多的病患罹病的年紀相對年輕,所以我們仍需要更好的治療選擇。
 
最近幾篇臨床研究發現 ASPS相對於其他惡性肉瘤型態應該對於免疫治療效果更好。在一個單組第二期臨床試驗中,22位ASPS病患有8位病患(42%)對於單獨使用 atezolizumab (癌自禦) 藥物有明顯的腫瘤反應率。而另外9位病患也有觀察到疾病惡化速度穩定下來。而在8位腫瘤有反應的病患中,有一半以上的病患需要等藥物注射到第5個周期後才會見到較明顯的反應。最近也有另一個研究是使用抗血管新生的標靶藥物 axitinib (抑癌特)合併吉舒達使用於轉移性惡性肉瘤的臨床試驗。在這個臨床試驗中,11位ASPS病患中有6位 (54.5%)對於抑癌特合併吉舒達有達到客觀的腫瘤反應率。而且所有的ASPS病患其腫瘤檢體的分析中皆有發現PD-L1的過度表現。這些證據都支持 ASPS 病患應該是惡性肉瘤中對於免疫檢查點抑制劑或是合併血管新生抑制劑效果較佳的組織型態。
 
除了免疫檢查點抑制劑類的免疫治療,在惡性肉瘤中亦有針對腫瘤內常見的腫瘤抗原所研發的免疫治療。這種免疫治療的是將患者體內的T細胞 (也是人體內主要來殺除腫瘤的免疫細胞)萃取到人體外後,利用基因修改的方式增加T細胞對於腫瘤的親和力用來增強毒殺腫瘤的效果。目前此種治療侷限在帶有HLA-A2基因型的滑液囊惡性肉瘤的病患。主要是因為滑液囊惡性肉瘤經常會有 NY-ESO-1這個腫瘤抗原的過度表現,而NY-ESO-1亦會表現在HLA-A2的組織配對抗原上,所以可以利用改變T細胞對於這樣特定的腫瘤抗原的親和力來增加殺除腫瘤的效果。在最新的臨床試驗報告中12位滑液囊惡性肉瘤病患有6位 (50%)病患的腫瘤有明顯縮小。不過這樣基因修改的T細胞需要許多的額外技術以及適當的場所來執行,所以將來要如何推廣以廣泛使用於滑液囊惡性肉瘤病患仍有許多需要克服的困難。
 
整體而言,雖然說一百多年前的免疫治療起始於惡性肉瘤,但是在過去十年相對於其他癌症比較起來,惡性肉瘤的進步相對緩慢。不過我們仍然看到某些特定的組織型態如ASPS 可能對於免疫檢查點抑制劑較有機會達到有效的治療效果。我們期待將來可以理解更多關於惡性肉瘤的腫瘤免疫學以及生物指標,讓我們見到惡性肉瘤的免疫治療有更長足的進步。



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