甚麼是多發性骨髓瘤 (multiple myeloma)?
多發性骨髓瘤是一種漿細胞(plasma cell)於骨髓中惡性增生的疾病。原本漿細胞在正常的人體內是負責製造抗體，對抗外來病菌的侵襲。漿細胞具有記憶功能，平常的數量也不用多(在正常骨髓中占所有有核細胞的5%以下)，只要當特定病菌進入人體時，再開始大量製造抗體就足以應付身體的需要。但多發性骨髓瘤患者的漿細胞卻只會製造同一種抗體(因此無法對抗病菌)，再加上過多的漿細胞(經常占骨髓細胞的30%以上)侵犯骨髓腔，導致這類患者的免疫功能特別低下，極度容易感染，不論是細菌、病毒、黴菌等等，都很容易侵入此疾患者的體內。骨髓瘤患者的典型特徵除了易感染外，還包含: 高血鈣、貧血、腎衰竭、骨骼疼痛與高齡等等。但也常因症狀不典型而使得確診時機延誤。

骨髓瘤的發生率趨勢變化
骨髓瘤在全球人口不斷老化的趨勢下，發生率也逐年提升，目前台灣一年約有五百位新診斷的骨髓瘤個案。另一個趨勢則是55歲以下的年輕個案，其骨髓瘤經常會侵犯骨髓以外的器官，例如惡性肋膜積液或惡性腹水等等。雖然骨髓瘤本質上是一無法治癒的惡性疾病，但在公元2000年之後，因為各種新穎治療的推出，使病患的五年存活率大幅的提升，1987年到1989年間診斷個案的五年存活率僅28%，但2004年到2010年間診斷個案的五年存活率則已經提升到45%。另外，目前的癌症醫療已經進入基因檢驗的時代，因此在確定診斷骨髓瘤時，最好加上基因的檢測，讓臨床醫師更瞭解患者本身的疾病風險的高低，是屬於難治高風險或是病程緩慢低風險型。雖然這十多年來，治療藥物有長足的進步，但由於患者在疾病初診斷時的免疫力太差而容易產生感染，或因腎衰竭(約五分之一患者)等等併發症而在診斷早期就死亡的風險依然居高不下。根據台北榮總血液科於2015年發表的院內統計資料發現，患者於診斷後兩個月內就死亡的風險高達12.6%。因此早期診斷，診斷後的早期治療，治療過程中的感染控制和支持性治療，都是成功治療多發性骨髓瘤的要件。

 

骨髓瘤的治療原則
臨床醫師在經由骨髓切片確定診斷多發性骨髓瘤後，會立即依患者年紀、共病症與身體狀況將患者分為兩大類型。第一大類是適合自體移植的患者：當疾病在第一線治療後可以控制，且患者身體狀況可以承受自體造血幹細胞移植者，目前的主流是進行自體造血幹細胞移植，以求延長疾病控制時間，之後再接著藥物治療。第二大類即是不適合進行自體移植患者，則以多種藥物的組合式治療為主。目前在台灣健保的給付之下，標準的一線藥物治療多數是以萬科(Bortezomib，商品名Velcade)合併賽得(Thalidomide)與類固醇，合併治療的總體反應率可高達93%。縱使反應率非常高，但經過一段時間的治療後，骨髓瘤多數變得有抗藥性，健保於骨髓瘤的第二線治療則給付(需經事前審查)瑞復美(Lenalidomide，商品名Revlimid)，目前至多可申請18個月的療程。

 

Daratumumab的簡介
自從單株抗體(monoclonal antibody)藥物問世以來，在許多實體器官的轉移性腫瘤的治療獲得巨大成功，例如：肺癌使用癌思停(Bevacizumab)、乳癌使用賀癌平(Trastuzumab)、大腸癌使用爾必得舒(Cetuximab)等等，早已經是各癌種的標準治療藥物之一。這個風潮當然也吹到血液惡性腫瘤上。Daratumumab是針對漿細胞上特有的表面抗原CD38的單株抗體(anti-CD38 MoAb)。美國FDA於2016年11月核可Daratumumab合併瑞復美、類固醇(合稱DRd)或Daratumumab合併萬科、類固醇(合稱DVd)的複合處方，可用於治療已經使用過第一線治療卻復發或惡化的多發性骨髓瘤患者。上述的適應症是根據以下介紹的兩篇大規模第三期隨機分派臨床試驗的突破性成果。

 

Daratumumab在多發性骨髓瘤的二線治療獲得巨大成功
首先是POLLUX試驗，這個試驗收取對第一線治療已經無效的多發性骨髓瘤患者共569人，患者被隨機分配為兩組，一組是瑞復美加類固醇(簡稱Rd，恰巧是現行台灣健保制度下的標準二線治療)，另一組則是Rd再加上Daratumumab(簡稱DRd)，想不到兩組之間的差異極為顯著！Rd組的18個月疾病無惡化存活率(PFS)已可達52%，令人訝異的是DRd組的18個月無惡化存活比率竟高達78%! 因此在台灣健保給付的標準二線治療Rd，再外加Daratumumab(目前為自費的藥物)可使疾病惡化風險降低63%。

 

另一個二線治療的第三期隨機分派試驗是CASTOR試驗，同樣是第一線治療已經無效的患者共498人，隨機分派為兩組，一組是使用萬科加類固醇(簡稱Vd)，另一組則是Vd再加上Daratumumab(簡稱DVd)，試驗結果在2016年發表，加上Daratumumab也是可以使得疾病惡化或死亡的風險下降61%。

 

正因為上述兩大試驗的極佳成績，美國FDA以最快的速度核可Daratumumab單獨用於第三線治療，也核可與萬科/類固醇併用或瑞復美/類固醇併用於多發性骨髓瘤的第二線治療。台灣也在2018年引進此藥物，不啻是患者的巨大福音。

 

未來展望
Daratumumab已經將觸角伸到多發性骨髓瘤的第一線治療，如ALCYONE試驗是在無法移植的患者的第一線標準治療VMP之外，再加上Daratumumab，看是否能改善疾病無惡化存活時間。同樣的，在適合自體造血幹細胞移植患者的第一線治療VTD之外，再額外加上Daratumumab的臨床試驗(名為Cassiopeia)，也正如火如荼的進行中，這兩個大規模的第一線臨床試驗都可望在這兩年看到結果，也正是臨床血液腫瘤科醫師和骨髓瘤患者所引頸期盼的。