今年初，台灣衛福部食藥署分別核准了默克藥廠(MSD)的免疫檢查點〈immune-check point〉抑制劑新藥Keytruda（學名為Pembrolizumab），以及必治妥小野公司(BMS-ONO)的Opdivo（學名為Nivolumab）上市，正式宣告了癌症免疫腫瘤學(Immune-oncology)治療的新時代來臨。過去一百年來，癌症免疫治療並不是一個效果顯著的主要治療，然而免疫檢查點抑制劑的研發，為癌症免疫治療帶來重大突破。

所謂的癌症免疫治療，涵蓋了相當廣泛的抗癌機轉和治療領域，而這樣的治療，早在1910年William Coley醫師所發現，並用在臨床。目前已投入的臨床治療當中，包含了抗體依賴性細胞毒殺作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)、細胞素(cytokines)、癌症疫苗(cancer vaccine)及免疫檢查點抑制劑等幾類免疫治療。這類的免疫治療雖然機轉不一，但最終的目的皆在於活化病患自身的免疫力，以達到毒殺腫瘤細胞的效果，而免疫檢查點抑制劑是這當中效果最好、最有潛力的治療方式。

免疫檢查點抑制劑：作用機轉
在正常的情況下，身體的免疫T細胞會經由T細胞受體(T cell receptor)，與抗原呈現細胞(antigen-presenting cells)表面的抗原結合，達到辨識敵我的過程。而這樣的過程，還需要正向訊息分子的結合(如CD28與B7、CD40L與CD40)來激化T細胞的功能，以及負向訊息分子(如CTLA-4與B7、PD-1與PD-L1)的結合來抑制T細胞過度活化；就好比駕駛一台汽車，需要插入正確的鑰匙(T細胞受體與抗原)、踩油門(正向訊息)及適時的煞車(負向訊息)，任何一步驟錯誤都會導致免疫系統失調。

近來的研究發現，癌細胞本身雖然帶有許多腫瘤抗原(tumor-specific antigen)，但卻不會被免疫系統清除，原因是T細胞於免疫檢查點被負向訊息分子過度抑制。癌細胞與周遭的發炎細胞，會過度表現PD-L1，並且抑制T細胞，以躲避免疫系統的攻擊。免疫檢查點抑制劑與細胞表面的CTLA-4、PD-1、PD-L1分子結合，阻斷這些「免疫煞車器」、避免免疫反應受到抑制、重新活化免疫系統、毒殺癌細胞。針對免疫檢查點所開發出來、已投入臨床治療的藥物有抗CTLA-4的「益伏」 (Yervoy，學名Ipilimumab)、抗PD-1的Opdivo (學名Nivolumab)和「吉舒達」 (Keytruda，學名Pembrolizumab)。

事實上，T細胞上的免疫檢查點分子不只兩種，根據國內康健雜誌最新的統計報導，光是已知、且已經開始進行藥物研發的試驗就超過50多種。除了目前已知的免疫治療作用機轉，免疫檢查點抑制劑搭配其他免疫治療藥物、傳統化學治療藥物或放射線治療可能更好，但副作用也較大。

免疫檢查點抑制劑：皮膚黑色素癌的臨床效用
根據一項大型臨床研究結果，收案1861位罹患晚期黑色素癌的病人，在接受Ipilimumab藥物治療之後，可以得到中位存活期為11個月，其中約有21%的病人存活超過三年，這樣長期的療效相當令人振奮。而針對抗PD-1的黑色素癌治療，也發現腫瘤反應率介於20-40%，中位疾病無惡化期介於4到11個月不等，一年的存活率介於50%到70%之間。根據一項最新的臨床研究報告顯示，107位曾接受Nivolumab的晚期黑色素癌患者，五年存活率為34%，療效更優於Ipilimumab。

基於多個第三期的臨床試驗結果，NCCN癌症治療組織已經將Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab同列為晚期黑色素癌的第一線治療。高齡91歲的前美國總統卡特（Jimmy Carter），在去年發現肝臟的黑色素腫癌轉移到大腦，經過了放射線和吉舒達藥物治療，本來是預後極差的黑色素癌，四個月後腦部的腫瘤竟然全都消失；美國的媒體爭先恐後地報導這則抗癌新聞，卡特前總統也因此成為了免疫檢查點抑制劑的受益者。除了用於黑色素癌的治療，免疫檢查點抑制劑也已證實可用於晚期非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌，目前也有相當多的臨床試驗針對各種不同部位之腫瘤進行研究；截至目前為止全球共有180個正在進行中的免疫檢查點抑制劑相關研究。這類免疫檢查點抑制劑還有多少治療潛力，是未來幾年內的研究熱門方向。

免疫相關不良反應
免疫檢查點抑制劑的治療會重新活化免疫反應，在這收放過程中，也可能導致免疫反應過度活化，造成免疫風暴、攻擊正常的自體組織和器官。輕微的反應可能如皮膚紅疹、腹瀉、內分泌功能失調，但嚴重的如肺炎(pneumonitis)、腸炎(colitis)、肝炎(hepatitis)等，甚至可能致命，因此絕不可輕視。合併使用「抗PD-1」與「抗CTLA-4」藥物，病人的存活率、腫瘤反應率都會較高，但發生的副作用也會倍增，不得不特別注意。除此之外，免疫檢查點抑制劑與化療藥物、標靶藥物、放射線等合併使用時的副作用也會增加。人體的免疫機制十分複雜，病人的反應也可能同時牽涉到腫瘤科、風濕免疫科、胃腸科、內分泌科等的問題。這樣的不良反應有別於過去化學治療藥物、分子標靶藥物，需要患者與臨床醫師的謹慎處理，適時地判斷與介入，甚至是建立完整的跨領域團隊，一同為患者的治療把關。至於如何預測、避免、處理過度激活的免疫反應，也成為未來待解決的問題。

未來展望
免疫檢查點抑制劑在抗癌治療上的成功，為癌症患者帶來一大福音，在未來的幾年內，還可能會有更多的突破，是非常令人振奮的。面對這樣的新治療，卻也帶來了新的副作用和藥價等議題，也是臨床醫師與病人必須加以克服的難題。未來的癌症治療勢必會有一番新氣象，令人相當期待。