卵巢癌有那些化學治療藥物可供選擇?


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前言
在歐美卵巢癌是第二常見的婦科癌症,也是美國婦女癌症死因的第四名。每七十位婦女終其一生就有一位會得到卵巢癌。被診斷為卵巢癌的病患,只有30﹪是癌細胞僅侷限於卵巢的早期癌,然而有70﹪病患在發現時已屬晚期,治癒率就降低許多了。在台灣每年約有500位卵巢癌新病例。因卵巢深藏在骨盆腔內不易觸摸,而卵巢癌早期又沒有什麼症狀,因此發現時常常較為晚期,也增加治療的困難度。早期卵巢癌之治療係以手術切除,並視需要給予輔助性化學治療,晚期卵巢癌則以化學治療為主。[@more@]

早期卵巢癌之手術後輔助性化學治療
對於分化良好的第IA及IB期卵巢癌而言,由於手術完全切除腫瘤後的長期無病存活期在90﹪以上,因此一般認為這類病患並不需要再接受輔助性化學治療。第2期卵巢癌病患或第1期合併有高危險因子者,如中、高惡性度分化,組織型態為亮細胞(clear cell)型,或第IC期,其復發率均較高(20-25﹪)因此建議在術後給予輔助性化學治療。隨機分配臨床試驗指出,第IA或IB期卵巢癌但是其組織型態為中、高惡性度分化者,於手術後給予靜脈注射低劑量cisplatin要比不給任何輔助性治療來得好。

晚期卵巢癌的第一線化學治療
就第三、四期晚期卵巢癌而言,在手術切除大部分腫瘤之後的標準治療為含有順鉑(cisplatin)的複合式化學治療組合,有許多隨機分配臨床試驗均證實在晚期卵巢癌,使用含有順鉑的化療組合要比不含順鉑的化療組合來得好。傳統上晚期卵巢癌的第一線化學治療效果最好的是cyclophosphamide加上cisplatin。1996年有隨機分配臨床試驗證實,於手術後仍殘存有1公分以上腫瘤的第3、4期卵巢癌病人,就無病存活率以及總存活期而言,每三週一次靜脈注射太平洋紫杉醇paclitaxel加上cisplatin要比傳統的cyclophosphamide加上cisplatin來得好。接受paclitaxel合併cisplatin組其反應率較優(73﹪比60﹪),其無惡化存活期也較佳(38 比24個月)。

另一個鉑類藥物用來治療卵巢癌也很有效的就是carboplatin,隨機分配臨床試驗比較單獨使用cisplatin或是carboplatin於卵巢癌,結果發現完全緩解率及中數存活期於兩組都差不多。另外有隨機分配試驗比較cisplatin\cyclophosphamide組合與carboplatin\cyclophosphamide組合,發現採用這兩組化學治療方式其反應率,到惡化時間以及中數存活期均沒有顯著的差別。使用carboplatin最顯著的毒性就是骨隨抑制,特別是血小板數目的降低,然而carboplatin在腎毒性、神經毒性、耳毒性以及噁心、嘔吐等副作用方面均比cisplatin來得低。

也有研究者嘗試將鉑類的劑量強度加大,看看是否會有更好的療效,然而發現到這種治療法很明顯會增加病人產生神經毒性的機會。而且隨機分配臨床試驗也指出將鉑類的劑量加大並不能延長病患的存活期。

晚期卵巢癌挽救性治療(salvage therapy)
病患於第二次探查性手術中有時會發現仍殘留有極少量之癌細胞尚未清除乾淨,或是肉眼看不到但在顯微鏡下可以看到癌細胞,對於這類病人而言,立刻給予治療並不能夠有效地增加病患的存活,因此建議可以暫緩治療繼續追蹤,等到有明顯的臨床症狀或復發時再開始治療。有部分病患於手術後血中CA125濃度會出現持續升高的情形,通常在繼續追蹤2-6個月之後病患會出現明顯的腫瘤復發之情況,然而目前並沒有証據顯示在此時立即給予挽救性的化學治療要比等到病患出現明顯復發時才治療來得好。復發性卵巢癌病患先前雖然接受過鉑類化學藥物之治療,然而其復發時間超過6-12個月以上者,要比那些短期內馬上復發的病人預後要來得好。對於這些病人通常可以再接受原來的含鉑類化療藥物而達到很好的療效。卵巢癌病患如果在接受含鉑類化學治療時無法達到緩解,或是一開始雖然達到緩解然而在後續的療程中很快再度惡化,或是在含鉑類化學治療結束之後很快就復發,或是之前接受過鉑類化學藥物治療,然而在第二次探查手術中發現其腹腔內的腫瘤過大(在1~2公分以上)時,通常被認為是對於鉑類化療有抗藥性的病患。因此建議給予其他藥物或進入新藥試驗。在第二線藥物中,paclitaxel是對於鉑類具有抗藥性卵巢癌病患之首選藥物。

治療卵巢癌的新藥
有好幾種新藥用來治療卵巢癌日前正積極進行評估當中,其中最具成效的是topotecan。Topotecan可以造成DNA於複製過程中的複製叉部位發生斷裂而中止複製。隨機分配臨床試驗比較topotecan 與paclitaxel對於復發性卵巢癌的治療效果,結果發現兩者之反應率分別為20.5%及13.5%,其中數反應期亦相似,顯示就復發性卵巢癌之第二線化學治療而言,topotecan並不遜於paclitaxel。Topotecan之主要副作用為骨髓抑制,有79%病患會發生第4級的白血球減少症,因此也限制了topotecan與與其他化學治療藥物合併合用之可行性。以微脂體包覆的doxorubicin (liposomal doxorubicin)用於復發性卵巢癌有26%之反應率。最近有一項隨機分配臨床試驗比較liposomal-doxorubicin與topotecan用來治療以前曾經接受過第一線含鉑之化學治療組合無效或是復發的病人。發現治療之反應率與無惡化存活期兩組相近,就以前曾對鉑類治療有效的病人而言,使用liposomal - doxorubicin其無惡化存活期與總存活期似乎較好,此外就血液毒性而言,liposomal - doxorubicin也輕很多。

高劑量化學治療合併自體造血幹細胞(骨髓)移植
臨床試驗顯示,使用高劑量化學治療合併造血幹細胞或骨髓移植於晚期卵巢癌其反應率明顯提高,然而其有效期甚短,大多數病患仍會在短期內復發而死亡,並未優於傳統劑量之化學治療。

結論
就晚期卵巢癌病患而言,影響其預後最主要的因素並不是治療本身,而是其預後因子。其中最重要的預後因子是第一次手術後病患的期別以及其殘存腫瘤之多寡。對第3、4期卵巢癌病患而言,如其病理型態不是亮細胞(clear cell)或不是黏液性細胞,體能狀況良好、年輕、臨床沒有症狀、或採剖腹探查時發現其殘存腫瘤很小,或沒有合併腹水者其預後較佳。然而長期追蹤第3、4期卵巢癌病患之存活率可以發現,即使使用現代化含有cisplation之化學治療組合對這類病人而言其存活仍然不樂觀,病患的5年及10年之總存活率分別才20%及10%而已。因此是否paclitaxel以及topotecan或其他新藥能有效延長這類病患之存活仍有待繼續研究觀察。



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