治療再突破-用於乳癌治療的抗HER2的新標靶藥物


台北榮民總醫院輸血醫學科 邱宗傑主任

2011 十月 28

乳癌在國際上不僅是美國女性的第二常見惡性腫瘤也是女性第二位癌症死亡原因。在台灣依國民健康局的統計,民國97年國人女性一年發生乳癌的人數為8,136人,民國98年死於乳癌的人數為1,588人,佔所有癌症死亡的第四位。乳癌癌細胞上的腫瘤抗原性質的表現屬於異質性,據報告至少包含五種亞型以上。乳癌細胞上的接受器與病人預後的關係最具代表性的接受器為人類上皮生長第二因子接受器 (HER2),雖然HER2陽性的比率僅占乳癌病人的20-25%,不過若病人的HER2為陽性則代表此種乳癌屬於較具侵襲性,病人較容易發生轉移、復發且疾病的預後不佳。由於標靶類藥物如賀癌平等的問世,HER2陽性乳癌病人的臨床病史已經被大大地改觀了。目前乳癌治療生物製劑的發展方面,除了賀癌平外,已上市如泰康達或尚未上市而正在研發的產品眾多,限於篇幅,本文僅能摘要介紹數項正在積極發展的產品,期望能達到言簡意賅的程度,讓社會大眾了解近年來臨床上對HER2陽性乳癌病人治療方面的進展。

一、HER2陽性乳癌生物學方面的特性
酪胺酸激酶接受器上的Erb家族,一般包含四類細胞表面接受器,由HER1到HER4,所有的成員都具有一短的細胞膜兩端固定區來連結細胞內外的訊息功能。生理功能上ErbB家族對許多器官和組織的發展具有重要的角色,已知HER2可以促進乳腺葉的分化及泌乳,而HER1則可促進乳管的生長,在乳癌方面,HER2腫瘤基因的擴大表現可以讓乳癌的細胞增生及存活。臨床上HER2陽性的乳癌病人癌細胞的分化及細胞核的分化等級較差,會形成二聚化物活化細胞內的訊息傳遞路徑,導致細胞的增生、存活和具有侵襲性。

在生物學上HER2的訊息傳遞路徑是藉由配位體 (ligand) 與HER2接受器的結合而誘導形成二聚化物 (dimerzation) 後,再導致細胞內酪胺酸激酶的活化,細胞內接受器複合物的自我磷酸化及交叉磷酸化作用,主要的順流反應器再被招募。雖然HER2與HER3可以形成異種二聚化物 (heterodimer),但是HER2本身也能形成同種二聚化物 (homodimer),或與其他HER2家族的其他成員如FKHR、Grb2、GSK-3、MAPK、mTOR、PI3K、PTEN、SOS等形成異種二聚化物,而激化乳癌細胞內的訊息傳遞路徑,導致細胞的增生、存活以及具有侵襲性,引起乳癌細胞的侵襲和轉移等。

臨床上要診斷乳癌細胞是否為HER2陽性,大都利用免疫化學染色法 (IHC) 染色,陽性染色的定義一般需要達到3+以上,若IHC染色結果為2+時,可利用分子生物方法FISH來檢測癌細胞內是否具有HER2基因的≧2放大,達到偵測乳癌的細胞是否具有HER2陽性的可能性。目前衛生署及健保局規定,轉移性或局部晚期性乳癌病人,若具乳癌細胞HER2陽性者,可考慮使用賀癌平,賀癌平雖是一種擬人化的IgG單株抗體,注射至體內後與細胞外的HER2領域結合,誘發HER2-HER3異種二聚化物配位體的分開,而達到抑制細胞內順流訊息及抗體依賴性細胞傳導細胞毒殺反應等的抑制作用。有關賀癌平的臨床使用報告多如過江之鯽,大多的試驗報告皆支持使用本藥於HER2陽性的乳癌病人,來達到降低乳癌的復發和死亡風險,但除了賀癌平外還有那些藥物,可以被使用在HER2陽性的乳癌病人治療上?以下稍作簡要介紹。

二、目前HER2陽性乳癌病人可以使用的標靶藥物治療
美國藥物食品管理局,目前只有核准兩類使用於HER2陽性乳癌病人的生物製劑,一為賀癌平 (Trastuzumab,商品名Herceptin),另一為泰康達(Lapatinib, 商品名Tykerb) ,賀癌平已有其他文章介紹,本文不再贅述,而泰康達在一些臨床研究報告中則指出本品臨床上可有效被使用於具有HER2陽性的晚期乳癌病人的第一線治療或合併截瘤達 (xeloda) 作為第二線的治療。而最近的一些研究更指出泰康達與賀癌平的合併使用更具有抗乳癌的加成作用,顯示此二癌症用藥雖然同為HER2的阻斷劑,但其抗腫瘤的活性仍然有差別,而且二者的抗藥性也不儘相同。事實上,泰康達為一口服、小分子的酪胺酸激脢的抑制劑,可以標靶到HER2及表皮生長因子接受器(EGFR)上,目前泰康達的使用適應症主要是使用於賀癌平治療無效的病人,或者合併截瘤達作為HER2陽性乳癌病人的第二線治療使用,但由於治療使用後病人的整體存活率並未達到統計上的意義,因此尚未得到健保局的核准使用。目前泰康達的單一藥物使用方面,病人的耐受度好,但臨床療效方面則僅具有些微效益。雖然如此,由於本藥分子量小和可以通透腦血管間障礙的特性,在一些臨床試驗報告中,發現使用後可以減少乳癌病人發生腦轉移的機率,倒是泰康達使用在HER2陽性乳癌病人治療上的優勢之一。

三、HER2陽性乳癌病人治療發展中的新標靶藥物
1.Neratinib (HKI-272)
本藥在實驗室內除抑制HER2及EGFR外,尚可抑制血管內皮生長因子接受器2(VEGFR2)及src激酶,但與HER2及EGFR的50%抑制濃度不同的是本藥要降低50%以上的VEGFR2及src激酶活性則需達到24倍以上的neratinib濃度,在臨床前期的研究指出本品可以作為EGFR的抗癌藥物,一些早期針對EGFR或HER2陽性乳癌對標準治療無效的病人的臨床試驗報告指出,每日一次口服400mg後的副作用為腹瀉、疲倦,而使用後達到的部分緩解率在25例乳癌病人中有8位 (32%),而以本藥每日160或240mg合併每週一次,每月三週的太平洋紫杉醇80mg/m2治療,對一些HER2陽性的轉移性乳癌病人的治療經驗則指出99位病人中有68位 (69%) 達到緩解,其中包括5例完全緩解,63例部分緩解;而在28例前曾接受過賀癌平和14例曾接受過泰康達的病人治療報告中,則分別有18位和10位達到緩解,對於HER2陽性病人的緩解率為84%,曾使用過賀癌平病人的緩解率為80%,使用過泰康達病人的緩解率為76%,至於治療後病人的無進展存活期 (PFS) 則為52週。另外的一臨床試驗報告指出以本藥合併Vinorelbine 25mg/m2,每週一次,每三週注射二週於HER2陽性曾接受過賀癌平及紫杉醇類藥物治療的結果亦類似,在34例HER2陽性全部曾接受過賀癌平及紫杉醇類藥物治療的乳癌病人中,其中22例病人也曾接受過小紅莓類藥物的治療,18例可評估的病例中,至少有7例病人達到部分緩解。另外在136例局部晚期及轉移性具有HER2陽性的乳癌病人的治療報告也指出在127例可評估的病人中,若病人先前曾接受過至少6週以上的賀癌平治療,其16週的無進展率為59%,而無進展期間則為22.3週。另外在64例未曾接受過任何HER2標靶藥物治療的病人其無進展率為78%,而無進展期則為39.6週。病人接受治療後的主要副作用為腹瀉,但通常症狀輕微。即使如此,仍有25%病人在接受本藥治療後,可能發生第三或第四級腹瀉的副作用,且發生時間通常在使用第一劑量後的三天內,但此種腹瀉可用一般的止瀉劑即可改善。至於心毒性方面,本藥則比賀癌平類藥物為低,而噁心及嘔吐等則約有20-30%。目前臨床第三期的治療試驗仍在進行中,預期在其報告出來後,本產品的療效方能確定。

2.抗體結合的新標靶藥物–Maytansine
本品由Genentech所研發,係由衣索比亞的灌本 (Ethiopian shrub), Maytenus serrata所萃取的天然產品,此長春花鹼 (vinca alkaloids) 對細胞內微管蛋白 (tubulin) 具有更強的毒性作用,因此會有明顯的神經及胃腸道的毒性作用。由於乳癌病人有20-25%會有HER2的過度表現,因此本品理論上有機會成為此類乳癌病人治療的利器,目前人工合成的maytansinoid衍生物為一含有甲基二硫化物的產物,較易與已結合的擬人化抗體分離,因此DM1會較其原始結構產物具有3-4倍以上的強度,而T-DM1則代表一客製化的雙重標靶產物,可以有效地傳送一強效的微小管蛋白抑制作用到達具有HER2過度表現的腫瘤細胞上。本藥在第一期臨床試驗中,發現24例HER2陽性病人於接受過賀癌平合併化療無效的轉移性乳癌病人,在每3週使用本品後發生第四級血小板缺乏的限制劑量為4.8mg/kg,病人的血小板通常在使用後一週內恢復,也沒有病人在此試驗期間發生嚴重性的出血,病人對本藥的最高耐受劑量 (MTD) 為每3週3.6mg/kg,本品的平均半衰期為3.5天,而24例病人中有15例病人在使用MTD劑量後達到部分緩解。至於本藥的第二期臨床試驗,使用每3週一次3.6mg/kg,在108例可評估病人中有29例病人達到緩解,其中66例曾接受過賀癌平及泰康達病人的治療後整體反應率為24.2%,而在74例HER2陽性病人接受本藥治療後的反應率為33.8%。至於另一臨床試驗針對一些轉移性病人曾使用過賀癌平或泰康達的病人,每3週使用T-DM1 3.6mg/kg,在HER2陽性病人的整體反應率為39.5%。目前有關本藥的許多臨床試驗,有單一藥劑的使用,或合併泰康達及截瘤達,也有合併賀癌平及歐洲紫杉醇等作為HER2陽性的轉移性乳癌病人的第一線治療試驗,以及合併太平洋紫杉醇的試驗,和一些仍在進行或已完成收案但仍在追蹤觀察中的計畫正在進行,期盼這些臨床試驗結果會有令人振奮的消息,以增加HER2陽性乳癌病人的治療選擇性。

3.Pertuzumab
Pertuzumab是由羅氏公司所研發的一擬人化單株抗體,可以與HER2結合,其與HER2結合的位置和正常的配位體不同,雖然本藥與賀癌平同樣屬於單株抗體,可以抑制HER2所傳遞的訊息,但兩者仍有明顯的不同:① 兩藥所認知的細胞外表位 (epitope) 不同,② pertuzumab所結合的不同位置可以誘導結構變異,立體上可防止同種及異種二聚化作用的進展。事實上本藥可以抑制被配位體活化的HER1或HER3啟動的HER2訊息,因此可以比賀癌平具有更強的HER2抑制作用,而pertuzumab結構上的Fab段也與整個完整單株抗體具有同樣有效的阻斷HER2的訊息傳遞作用,因此治療使用上,除了可利用抗體依賴細胞傳導時的細胞毒殺機轉外,在一些並未具有過度表現HER2或與藉由HER2二聚化物夥伴所牽引而發生的訊息傳遞的乳癌病人的治療使用上,仍可能會有療效。

本藥在臨床二期的治療研究報告,合併使用pertuzumab與賀癌平於一些具有HER2陽性,而之前已使用過賀癌平的病人中,每週或每3週一次的賀癌平合併每3週一次的pertuzumab 420mg治療結果,在66例平均已使用過16.2個月賀癌平的轉移性乳癌病人中的治療反應率為24.2%(有5例達到完全緩解,11例部分緩解),特殊的是所有反應的病例其治療反應皆發生在治療的後期,且療效及無病進展期還可持續平均5.5個月以上;至於心臟的副作用方面,僅有少數人會發生且臨床上皆無症狀,病人的左心室收縮功能甚至在未停藥狀況下皆可恢復,至於其他的主要副作用有腹瀉60%,但可被歸類為第三級及第四級的則僅有2例。目前本藥合併使用小紅莓如doxorubicin及epirubicin的臨床研究發現,在78例有74例以FSH檢測HER2為陰性且治療達24週以上的病人中,只有2例達到部分緩解,4例穩定,似乎預告本藥在一些無HER2過度表現的乳癌病人的療效並不明顯,而且治療後腹瀉、皮疹以及疲倦仍是本藥最常見的藥物相關副作用,而78例接受治療的病人中有8例發生左心室收縮功能降低10%以上的心臟事件,一些生物標誌如HER1、HER2、HER3、磷酸化AKT,磷酸酶及壓力素同源物(tension homolog),IGF-IR,及TGF-α被發現與接受本藥治療後的臨床效應可能有相關,而本藥的半衰期大約為15-19天。目前國際上有一臨床三期的雙盲試驗使用歐洲紫杉醇合併賀癌平,再合併或不合併本藥的隨機分案計畫,做為具有HER2陽性晚期乳癌病人的第一線臨床治療研究,被稱為激發式的CLEOPATRA計畫正在進行,預計在2012年完成,研究的終極目標是病人的無病進展存活、整體的存活、和藥物的心毒性以及整體的安全性等,待研究完成後,有關本藥的確實療效和臨床的應用將可更明確的昭告世人。

四、結語
HER2陽性的乳癌病人目前檯面上雖已有多種藥物可以作為臨床治療使用,但由於癌細胞的多樣和變異性,以致大多數的藥物在經一段時間的治療使用後,最終都會產生抗藥性導致治療無效。賀癌平問世以後,使用在一些HER2陽性的轉移性乳癌病人,即使初期有效,但病人大都會在有效的12個月內產生抗藥性。面對此類病人,即使再使用泰康達治療,其療效也僅能持續6個月左右。至於使用賀癌平做為術後輔助性治療的HER2陽性病人,治療後疾病復發仍是時有所聞。因此,以目前的抗HER2藥劑治療使用於一些具有HER2陽性的病人看來,此種治療仍有許多待克服和解決的難題。如何克服、預防或延遲對此類抗HER2治療後產生抗藥性的問題是當今在極力推廣使用抗HER2藥劑,如賀癌平或泰康達等類標靶藥劑於HER2陽性乳癌病人的治療上,所要面對的課題。如何在生物特性研究方面釐清HER2抗藥性發生的機轉?如何克服此種抗藥性的問題?是當今在發展系列抗HER2藥物使用上所要面臨的嚴肅課題。目前,全球有許多藥廠及研究室均投入大量的人力、物力從事此方面的研究。本文所介紹的三類抗HER2新藥僅是其中之一角,目前一些IGF-1R拮抗劑和一些針對HER2陽性乳癌病人,但卻表現出怪異的抗藥行為接受器的研究,如PI3K、Akt 及 mTOR等的對抗劑等,均有許多單位正在深入的研究,相信不久的將來,會有許多新的治療藥劑和組合的問世,因此如何面對新產品所引起的醫療和經濟上的衝擊,一些國際專家們提出一些意見,呼籲大家必須要正視:
1.對腫瘤分子標靶相關生物特性,必須釐清;
2.對於如何達到完全或選擇性的標靶抑制的最適當生物劑量,必須探討透徹;
3.對於可以用來預測或評估的腫瘤標靶抑制的生物標記,必須確認;
4.對於一些反應藥物療效的臨床試驗所使用的最適當研究目標,必須清楚;
5.應積極研究如何將目前已知或最新的基因學及蛋白質學應用於病人的診斷和發展個人化治療的策略上。
唯有如此,才能在前仆後繼的新藥研發和經濟醫療上的爭執拉扯中,取得最適當的平衡,和提供此類病人獲得最合適的治療藥劑使用。也唯有如此,HER2陽性的乳癌或甚至其他亞群的乳癌病人才能獲得更合理有效的新藥治療的效益。