基因微陣列分析在乳癌病患的應用


台北榮民總醫院血液腫瘤科 趙大中醫師

2009 十月 16

隨著醫學的不斷進步,乳癌治療的觀念與方式也日新月異,已愈來愈朝向「個人化」的醫療方式發展。這個因病患不同而有不同的治療方式的觀念,其實過去和現在就一直在乳癌治療上被採用著,各種不同的治療準則,包括美國的NCCN乳癌治療準則、歐洲的St-Gallen乳癌治療準則、各個國家與醫學中心的乳癌治療準則等,都是依據病患病情的不同分期、病理檢查的不同特徵來將病患依危險性加以分類,再建議最合適的治療組合。這種分類與治療方式的規劃,基本上都是依據過去的臨床研究與許多專家的經驗所歸納而得,而目的可說有兩個,一個是「什麼治療對某特定病患最好」,另一個則是「什麼治療對某特定病患可以不必作」,這種「量身訂作」的治療方式,在最近幾年來隨著基因微陣列分析技術的運用,可能又將有一嶄新的面貌。

在臨床上,有許多病患屬於女性荷爾蒙接受體陽性、HER-2陰性、腋下淋巴結也是陰性的早期病患,這些病患其實只要在手術後接受荷爾蒙治療即可有80-85%的治癒機會。雖然再加上化學治療可再減少25%的復發機會,但是它再增加的絕對治癒率只增加1-5%。換言之,在此狀況下,許多病患的化學治療其實是「白打」的。但是在目前因為沒有很好的工具去挑選出應該接受化學治療的病患,在「不可放掉一個」、「好還要更好」的觀念下,醫師還是會建議病患做輔助性化學治療。不過這種狀況在不久的將來也許會有所改變,也就是運用了基因微陣列分析技術,其中有兩個已經接近臨床實用階段的是美國的Oncotype Dx®及荷蘭的Mammaprint®

一、Oncotype Dx:
Oncotype Dx是一個運用反轉錄—聚合酶鏈反應,來檢測特定與乳癌相關的21個基因表現的分析技術。它可使用病患手術時以福馬林固定的蠟塊標本作檢查。所檢測的21個基因之中,包括16個腫瘤基因及5個參考基因,其中16個腫瘤基因分別和腫瘤細胞增殖(5個)、侵犯(2個)、HER2(2個)、雌激素(4個)有關,再加上GSTM1、BAG1、CD68。經過公式的推算加總,即可算出「復發分數」;最低為零分,最高為100分。復發分數小於18分的稱為低度危險群;復發分數大於或等於18而小於31的稱為中度危險群;而大於或等於31則稱為高度危險群;分數愈高預期病患復發的機會也愈大。經過多次臨床的驗證,預測效果相當準確。

運用Oncotype Dx分析,目前在美國自去年起開始進行一個名為TAILORx的大型臨床研究計劃,這個研究計劃將收集超過一萬名的早期乳癌病患,他們必須是腋下淋巴結陰性、荷爾蒙接受體陽性及HER2陰性的手術後病患。可進入的研究對象,會將他們的病理標本以Oncotype Dx作分析,若復發分數小於11分,則病患只接受輔助性荷爾蒙治療;若復發分數大於25分,則病患必須接受輔助性荷爾蒙及化學治療;而復發分數介於11-25之間的病患,則隨機分為2組,1組仍只作輔助性荷爾蒙治療,另1組則作輔助性荷爾蒙治療加化學治療。至今收案十分順利,我們預期在數年之後,Oncotype Dx可以幫助醫師更容易選擇最適合早期乳癌病患治療的方式。

二、Mammaprint
另一個使用基因微陣列分析來嘗試爲早期乳癌病患作危險分析的工具是Mammaprint,它是由荷蘭的學者在分析許多乳癌病患的乳癌細胞基因表現後,找出了70個在表現上可以明顯區分出早期乳癌病患預後好壞的基因。運用乳癌病患手術後之乳癌冰凍組織所抽取的mRNA經電腦軟體分析可以將病患二分為「預後好」及「預後差」

的兩群。經過多次臨床資料確認,這個Mammaprint的所謂「生物晶片」確實對病患預後能提供相當之準確預測。因此,運用Mammaprint分析,目前以歐洲為主的地區自今年起開始了一個大型的稱為MINDACT之研究計劃。這個研究預計收案多達6千名手術後腋下淋巴結陰性的乳癌病患,除了使用Mammaprint區分病患屬於「預後好」或是「預後差」的一群外,這些病患同時也會使用網路軟體「ADJU -VANT!ONLINE」分析其預後(定義為對荷爾蒙接受體陽性的病患10年存活率大於或等於88%為預後好,對荷爾蒙接受體陰性的病患10年存活率大於等於92%為預後好,反之則為預後差),若Mammaprint及「ADJUVANT!ONLINE」二者均將病患歸於復發機會小、「預後好」的一群,則病患將不接受化學治療,荷爾蒙接受體陽性的病患則接受荷爾蒙治療;若Mammaprint及「ADJUVANT!ONLINE」二者均為病患分類為復發機會大、「預後差」的一群,則病患必須接受化學治療,荷爾蒙接受體陽性的病患則化療、荷爾蒙治療一樣不能省。但若二者的分析一者為「好」,一者為「差」,則再隨機分配為將接受化療及不接受化療的兩群。經過如此的驗證,在未來數年後,我們可能又會有一個相當有用的工具來預測乳癌病患的復發風險,同時相信藉由此分析找到最適當的治療方式,也避免了不必要的化學治療。

基因微陣列分析除了上述的使用進展外,目前的另一個主要用途是將乳癌病患作基因表現的分類;現在已知病患的乳癌細胞基因表現可大分為四類,第一類稱為管腔細胞A型,預後最好;第二類稱為管腔細胞B型,預後較管腔細胞A型差;第三類稱為HER2陽性

型;而第四類則稱為底細胞型,這二類的病患預後較差。目前的臨床研究則著力於根據這四類病患基因的表現,找出最適合的治療模式,包括最合適的化學治療處方。

雖然這些分子生物學技術的進展仍大都處於臨床研究階段。但我們相信不久的將來,乳癌的治療將會成為所有癌症治療的一個典範,運用基因分析與臨床預後因子的分析判斷,引導醫師及病患對於治療方式的選擇作最正確的判斷。乳癌的病友都能夠有一個不再充滿恐懼的未來,在準確率極高、效果最佳、「量身訂作」的治療方式下,乳癌將和「不治之症」這個名詞永遠告別!