基因變異對胃腸道間質細胞瘤治療及預後的影響


台北榮總 血液腫瘤科 顏厥全醫師

2009 二月 20

胃腸道間質細胞瘤
胃腸道間質細胞瘤 (gastrointestinal stromal tumor,簡稱GIST)是胃腸道惡性肉瘤的一種,約佔所有胃腸道腫瘤的1~3%。GIST源自胃腸道的節律細胞,我們稱為卡侯氏間隙細胞(interstitial cells of Cajal)。將近60%的GIST發生在胃部,25%發生於小腸,5%發生在大腸,另外10%則在胃腸道的其他位置。

GIST 與其他胃腸道惡性肉瘤不同之處,在於約80%以上的病人其癌細胞表面會表現一種名為KIT或PDGFRA的蛋白質。這兩種蛋白質均為表面受體酪氨酸激活酶(receptor tyrosine kinase),在GIST癌細胞發生活化性突變(activating mutation),使酪氨酸激活酶不斷自我激活,造成細胞持續生長。而第一個標靶治療藥物,基利克(Glivec),可以阻斷KIT或PDGFRA的激活信號,使得癌細胞停止生長和繁殖。臨床研究顯示,使用基利克後有高達83%的腫瘤反應率,其三年存活率已達過去傳統治療的三倍以上。本文將介紹有關GIST的基因變異的最新進展。

原生基因型的比例增加
以往的統計顯示,約90%的GIST腫瘤帶有KIT或PDGFRA的基因突變。但隨著病患人數的累積,目前的統計顯示約73%的GIST有KIT基因突變,8.1%的GIST有PDGFRA基因突變,而將近19%的GIST並無此兩種基因突變。原生基因型(wild type)的腫瘤常見於年輕的病患。美國的研究顯示,兒童或青少年的GIST其KIT或PDGFRA有基因突變的比例僅11%,但是KIT或PDGFRA以及下游的訊號傳遞路徑蛋白均仍有激活現象,顯示此一路徑仍為主要致癌機轉。目前已有的藥物,基利克或紓癌特(sunitinib),大多對有基因突變的腫瘤的效果較好,對原生基因型的腫瘤的療效較差。因此將來應發展針對這些原生基因型的腫瘤的藥物。

對基利克的抗藥性基因的突變
根據兩個大型的隨機分組試驗所做的統合分析(meta-analysis,簡稱Meta-GIST),發現在初診斷時,腫瘤細胞在KIT基因的第九個外顯子有突變(exon 9 mutation)的病人,使用基利克的治療效果明顯較腫瘤在第十一個外顯子有突變(exon 11 mutation)的病人為差。而腫瘤有第九個外顯子突變的病人,若每天使用800 mg的基利克,其治療效果明顯較每天使用400 mg的基利克的病人為佳。因此第九個外顯子突變被認為是對基利克有早期抗藥性的主要基因突變。

而晚期抗藥性則是在使用基利克後才產生的抗藥性。晚期抗藥性的基因突變位置則是以KIT的第十三、十四及十七外顯子(exon 13、14、17 mutation)為主。此三個位置的突變均對基利克有抗藥性。紓癌特被發現可抑制有第十三及十四外顯子基因突變的KIT蛋白質的激活酶活性,但對第十七外顯子的突變則無效。另兩個新藥,dasatinib 及nilotinib,則可能對第十七外顯子有突變的腫瘤有抑制效果。目前正在進行以nilotinib 治療GIST的臨床試驗。

Theta型蛋白激活酶C 的角色
Theta型蛋白激活酶C (protein kinase C theta,簡稱PKCθ)是蛋白激活酶C的一種。 PKCθ被發現是T細胞淋巴球蛋白激活酶C的主要表現亞型,也在T細胞淋巴球的活化扮演重要角色。同時,PKCθ也被發現在卡侯氏間隙細胞有高度表現,而且被認為是GIST重要的、具專一性的腫瘤標記。研究顯示,在KIT表現已經喪失的細胞株,其PKCθ的表現也會消失。若以干擾RNA將PKCθ的表現抑制,GIST細胞的KIT的表達也會逐漸消失。因此KIT的表達與否似乎受到PKCθ表現的影響。PKCθ可能有機會成為另一個治療標靶。然而,目前並無證據顯示PKCθ的表現與否會影響以基利克治療GIST的效果。

AXL激活酶轉換
為研究GIST的抗藥性機轉,Mahadevan 等人將原本對基利克有敏感性的GIST882細胞株(GIST-S),長期曝露在有基利克的環境中,培養出對基利克有抗藥性的GIST882細胞株(GIST-R)。以基因微矩陣列方式分析兩株細胞,發現GIST-R細胞株的KIT表達明顯降低,而另一個激活酶AXL的表現量則增加。在兩個對基利克有抗藥性的GIST標本中,AXL的蛋白表現量也增加。在GIST-R細胞株中,AXL 有激活現象,而且其刺激因子,growth arrest-specific gene 6, 也有過度表達現象,意謂著一自我激活現象的存在。 有AXL激活酶轉換現象者其細胞型態從紡錘型變為上皮型。而一 KIT/AXL激活酶抑制劑,MP470,與歐洲紫杉醇共同使用,可以抑制有AXL激活的GIST細胞株。MP470 即將於美國展開臨床試驗,讓我們拭目以待。

染色體異常
除了酪氨酸激活酶的變異外,GIST也被發現有特殊的染色體異常。最常見的染色體變化位置是第十四對染色體長臂及二十二對染色體長臂的缺損(-14q 及-22q)。-14q易發現於比較早期的疾病,-22q與-14q及-1p密切相關,是疾病走向惡化的一個指標。若以發生部位而言,-14q較常見於原發於胃的GIST,而-15p及-1p常見於非胃部的GIST。而+8q, -9p及-9q均與較差的無疾病存活期有關。 這些染色體異常的位置均可能含有與GIST致病機轉相關的基因,值得進一步研究。

Heat shock protein 90:GIST的新標靶?
熱震蛋白90 (heat shock protein 90,簡稱HSP90)是一種輔助折疊蛋白 (chaperon protein),可以保護一些致癌基因蛋白,如KIT,免於受到泛素系統的代謝。研究顯示若使用HSP90的抑制劑,如17-allylamino-18-demethoxy-geldanamycin (17-AAG),對於對基利克有敏感性的GIST細胞株(如GIST882),以及對基利克有抗藥性,但仍依靠KIT生存的GIST細胞株(如GIST48及GIST480),均可造成KIT蛋白代謝,並抑制KIT下游的訊號傳遞路徑蛋白的激活現象。但是對已經不需要依靠KIT而能生存的GIST細胞株(如GIST62),HSP90的抑制劑則沒有效果。因此HSP90對於有對基利克抗藥性突變的GIST腫瘤,將會是一可以選擇的藥物。目前已經有HSP90的抑制劑在進行臨床試驗。

結語
GIST是第一個有效以標靶治療的固體瘤,因此對此一疾病的研究也非常多。從以上的文獻回顧中,我們可以發現GIST的基因變異非常複雜。唯有更多的研究,才能讓我們進一步理解此一疾病的致病、惡化及抗藥的分子機轉,我們才能發展出更有效的藥物與策略,來治療此一疾病。