膠質瘤是成人腦腫瘤中最常見的類型，大約佔惡性腦腫瘤的80%左右。它們來自大腦的神經膠質細胞，這些細胞可再被細分為星形膠質細胞、室管膜細胞和寡樹突膠細胞，而這些腦瘤細胞的惡性程度(細胞分化的程度, 生長的速度)可細分為一到四級，惡性度跟腦癌的治療預後有關，惡性度越高越容易復發，存活期就越短。傳統的腫瘤科學研究發現腦癌細胞有一些特定的基因變化，可以將這些腦癌用生物分型方式概略的分類，這些分類往往可以透露出一些疾病的預後評估，但是對於治療的策略選擇幫助有限, 疾病復發後多半用傳統化療救援，效果不盡理想。而現代癌症分子醫學技術發達以後，利用先進包括次世代癌症基因定序的檢測方式也慢慢揭露出腦癌的多樣面貌，帶出一些可能可以用標靶藥物治療的腦癌基因變異。

雖然標靶治療有其吸引人之處，但截至目前為止的大型臨床試驗結果都不如預期，雖然有些標靶藥物確實能縮小腦部腫瘤，但效果持續性不夠久，大多在3到6個月間就可能出現抗藥性導致標靶藥物失效，因此目前在醫學治療準則上並未廣泛推薦小分子標靶藥物治療，除了在少數特定基因變異的低惡性度的腦瘤(膠質細胞瘤)臨床療效數據較為充分，可推薦特定的小分子標靶藥物用於帶有特殊的基因突變的特定腦癌。

 

現今的抗腦癌標靶藥物︰抗血管新生藥物

癌思停是阻斷一種稱為「血管內皮生長因子」(VEGF)的蛋白質的單株抗體。腦癌細胞製造過多的血管內皮生長因子。促使腫瘤內有新血管的生長，滋養腫瘤的生長。注射癌思停單株抗體可以阻斷血管內皮生長因子的作用，打斷腫瘤的血液供應而阻止腫瘤生長。台灣健保目前可給付癌思停用於治療「曾接受標準放射線治療且含temozolomide [帝盟多®膠囊 (Temodal®)]在內之化學藥物治療失敗之多型性神經膠母細胞瘤復發之成人患者。」

Regorafenib（癌瑞格）是一個小分子口服藥物, 也是針對血管新生的多標靶抑制劑，有一項名為「REGOMA」的第二期臨床試驗的結果支持它對於復發性膠質母細胞瘤的初步效果，整體存活比接受傳統口服化療的患者多了約2個月（中位存活期為7.4個月vs. 5.6個月），不過仍須第三期臨床試驗的驗證。

 

腦癌基因變異

現今腦瘤病理分型已逐漸與基因變異相互搭配，除了作為更好的預後預測及分類，也有助於尋找新的治療方式或標靶。圖1為顯示2022年美國國家癌症資訊網指引針對膠質腦細胞瘤的腦癌病理及基因變異的整理。但這些基因變異並非都能有對應的標靶藥物，在找尋治療方向上還是有很多需要努力的地方。

 

IDH1/2基因變異

2016年，世界衛生組織宣布對膠質瘤進行分類的新方法，膠質瘤是成人腦癌的主要形式。這個新分類主要根據腫瘤中細胞基因組的分析來提供診斷。其中一個重要的致癌基因叫做「異檸檬酸脫氫酶1和2」(IDH1/2)，IDH1和2是在細胞代謝過成中重要的酵素，參與葡萄糖的反應、胺基酸代謝、脂肪生成等等，可幫助細胞產生能量。IDH1和2突變後對於腦部神經膠細胞有不良的影響，容易使神經膠細胞癌化，最後形成膠母細胞癌，一般認為IDH1和2突變後形成的腦癌為「續發性的腦癌」，癌變的過程會從低惡性度的膠質瘤慢慢轉變成更高惡性度的膠母細胞癌(GBM)。

 

IDH1和2突變對於診斷低惡性度的膠質瘤及續發性膠母細胞癌具有臨床預後預測意義，帶有這種突變的人一般預後比沒有IDH1和2突變來得好(存活期較長)，對於傳統化療(帝蒙多)及放射治療的反應也比沒突變者好。IDH突變在膠質瘤和其他癌症中的重要性促使人們努力開發阻斷突變IDH 酶的藥物。希望這些藥物可以幫助防止隨後的癌細胞惡化，使細胞能夠正常分化。可惜的是，雖然已有一些研發中的抑制IDH1/2酵素的小分子標靶藥物，目前都還未能證實對於腦癌有療效，在一個非常初步的第一期臨床試驗中，Vorasidenib這個IDH1/2抑制劑對於有IDH突變且要有特定影像變化的低惡性度的膠質瘤的病患有初步的藥效，無獨有偶地另一個IDH1/2抑制劑ivosidenib也是在一個第一期臨床試驗中對於這種有IDH突變且有特定影像變化的低惡性度的膠質瘤有初步療效，這顯示抑制IDH1/2酵素的小分子標靶藥物針對帶有IDH突變的腦瘤值得進一步後期的臨床試驗驗證療效。

 

生長因子路徑的變異

除了IDH1/2這個常見且重要的基因變異，腦癌細胞也會改變自身的生長因子路徑上的各種基因來獲取生長優勢，具體來說，例如較常見的表皮生長因子受體(EGFR)基因突變、PI3K蛋白激酶、mTOR調控蛋白、p53變異，及相對較少見的高腫瘤突變負荷(TMB)、BRAF基因突變、神經營養性酪氨酸受體激酶(NTRK)或成纖維細胞生長因子受體(FGFR)基因融合和 MET基因放大或融合等等。有一些證據顯示BRAF抑製劑以及 BRAF/MEK抑製劑組合可用於治療BRAF突變的低惡性度的膠質瘤。一項名稱為VE-BASKET的第二期臨床研究發表vemurafenib 對帶有BRAF 突變的低惡性度膠質瘤有效，總體緩解率 (腫瘤縮小反應率ORR)為42.9% (n = 7)，中位疾病無惡化存活期為5.7個月，另一項包含BRAF 突變的低惡性度膠質瘤患者的二期試驗也發表dabrafenib加上tremetinib(達拉非尼/曲美替尼)的標靶藥物組合對於患有BRAF V600E突變型的膠質瘤的患者中具有臨床療效。

 

此外，兒童低惡性度的膠質瘤是兒童最常見的腦腫瘤。有些兒童低惡性度的膠質瘤會帶有BRAF基因的變異(BRAF V600E突變或BRAF基因融合)或是NF-1基因的突變，對於帶有這種特殊基因變異的復發或難治型的毛細胞星形細胞瘤，一個針對腫瘤細胞的MEK路徑抑制的口服MEK標靶藥物selumetinib的二期臨床試驗已看到初步成效，在25名符合條件的兒童腦癌患者藥物使腫瘤縮小的反應率有24%(6名病患)，另外有56%(14名病患)腫瘤大小穩定，兩年內疾病無惡化的機率高達八成。目前針對這種特殊基因變異的兒童低惡性度的膠質瘤，美國國家癌症資訊網指引已建議可選擇MEK標靶藥物(抑制劑)、或是BRAF/MEK抑製劑組合例如dabrafenib/trametinib或vemurafenib/cobimetinib作為標靶治療。

 

另一個標靶(基因變異)為神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)基因融合，它在腦部膠質瘤中很少見（少於2%）。在針對「神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)基因融合」癌症之小分子藥物上市後(註：詳細的介紹可參考癌症新探96期：針對神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)基因融合癌症之不定腫瘤類型治療)，醫界對於帶有NTRK融合基因的腦癌中使用TRK抑製劑也產生臨床興趣，例如，TRK抑製劑larotrectinib和entrectinib被發現對於帶有NTRK融合基因陽性的實體瘤的腦部轉移性病灶具有抗癌活性，另外一些零星的NTRK融合陽性的原發性腦瘤的治療案例也被報告有不錯的效果，2022年Neuro-Oncology期刊發表了在33名NTRK融合陽性的腦部腫瘤患者使用TRK抑制劑larotrectinib的治療成效，其中包括高惡性度膠質瘤（n = 19）和低惡性度膠質瘤（n = 8）。所有患者的腫瘤反應率為30%，在28名可測量疾病患者中有23名(82%)出現腫瘤縮小。緩解持續時間、無進展生存期和總生存期能維持達到一年(12個月)的比率分別為75%、56%和85%。所以對於膠質母細胞瘤，NTRK融合和TRK抑製劑可能是一種新的標靶治療策略，但需要更多數據支持。

 

結語

整體而言，標靶藥物在腦癌的治療成績不算十分理想，儘管帶來一絲希望，目前只能多數應用在少見的基因突變型腦癌，以及復發或無其它標準治療時考慮使用，更現實的問題是在台灣目前這些標靶藥物要用在腦癌幾乎沒有任何健保給付，在療效不明確下對於病患更是一大負擔，因此只能看看有無適合的臨床試驗可加入，或者經濟許可下考慮自費治療。分析這些標靶藥物治療不理想的原因包括可能是由於癌細胞自己有多餘的代償機制、部分與血腦屏障相關的靶標藥物濃度覆蓋率不足、或病人對標靶藥物的耐受性和安全性較差。未來的研究需要著重在如何將帶有基因變異且具備可攻擊標靶的患者群體辨識出來(聚焦在特定標靶族群)，利用更優化的統計設計及使用藥效學評估指標來改進臨床試驗設計，以開發更好的腦癌標靶治療方法。