淺談生物相似性藥品︰民眾應該有的基本認識


財團法人醫藥品查驗中心 資深小組長/陳紀勳醫師

2022 十一月 04

前言
要說明什麼是生物相似性藥品,得從西藥的構造說起。一般來說西藥可依據構造及製造方式分為小分子藥品及大分子藥品。小分子藥品結構較簡單,分子量通常小於1,000道爾頓(dalton),可用化學合成方式製造,例如阿斯匹林(Aspirin),及常見的安眠藥,抗生素及止痛藥;而大分子藥品(即蛋白質藥品),結構複雜,是由數十個甚至上千個胺基酸組成,分子量大於10,000道爾頓,通常是以基因重組技術透過活細胞製造,因此又稱為生物製劑或生物藥。就製照過程複雜而言,如果把小分子藥品比喻為腳踏車,那大分子蛋白質藥品就有如飛機。
無論是小分子藥品或大分子藥品,原開發藥廠在申請上市許可之前,都必須做嚴謹的動物實驗及臨床試驗,以證實其療效及安全性,並享有專利期。然而一個藥品一旦過了專利期,原開發藥廠即失去專賣權,其他藥廠即可仿傚製造。
 
對於小分子藥品而言,其仿傚製造的藥品即俗稱之學名藥。由於小分子藥物構造簡單,學名藥廠可製造出與原廠藥完全相同結構的藥;因此,學名藥藥廠無須再執行動物實驗及臨床試驗,而僅須執行藥動力學試驗證明與原開發藥廠的藥品具生體相等性(bioequivalence),並符合品質上的要求,即可核准上市,因此學名藥的價格較原廠藥低許多,對於藥價的負擔有其優勢,且學名藥與原廠藥所能治療的疾病與使用劑量完全相同。
然而對於大分子蛋白質生物藥而言,由於結構複雜,以目前之科技無法仿傚製造出與原廠生物藥完全相同結構的藥,只能製造出與原廠生物藥結構非常相似的藥,這種仿傚原廠生物藥所製造的藥品,就是“生物相似性藥品”。與小分子學名藥不同的是,生物相似性藥品與原廠生物藥仍有些許差異,但不影響治療;然與小分子學名藥一樣,生物相似性藥品也具有低價格的優勢,且生物相似性藥品與原廠生物藥所能治療的疾病在大部份的情況下完全相同,使用劑量則完全相同。
 
簡單舉例來說,小分子藥品學名藥就像影印機影印原稿,大分子生物相似性藥品就像複製一隻基因完全相同的羊。
 
生物相似性藥品之製造及研發
由於是大分子蛋白質藥物,無論是原開發藥廠或生物相似性藥品藥廠,都是以基因重組技術由活細胞製造出產品。然原開發藥廠之製造方法係商業機密,僅有胺基酸序列是公開資料。因此生物相似性藥品藥廠須依現有公開資料自行開發製造方法。然而生物製劑有一個特點,那就是不同的製造方法所製造出來的產品就是不同的產品,因此生物相似性藥品藥廠必須極盡所能地用各種方法去證明其製造出來的所謂生物相似性藥品與原開發藥廠之參考品高度相似,以說服各國藥政主管機關核准其產品。因此生物相似性藥品之製造及研發有其難度,技術門檻遠較小分子學名藥為高。
 
生物相似性藥品之法規及審查
由於大分子蛋白質藥物無法像小分子藥物一樣簡單複製,因此生物相似性藥品無法套用小分子學名藥之法規,而須另行制定研發準則。最早的生物相似性藥品研發準則是由歐盟醫藥管理局(European Medicine Agency)於2005年11月所公佈,公佈此準則的目的是期望能在市面有更多生物製劑選擇,並減輕藥價負擔。準則主要內容是要求生物相似性藥品與原廠生物藥從四個層面做比對試驗,以證明兩者在臨床療效及安全性上高度相似;這四個層面包括: 結構品質,動物試驗,藥物動力學/藥效學及臨床試驗。因此生物相似性藥品之研發,並非直接證明其療效與安全性,而是建立於與原廠生物藥之相似性。與小分子學名藥之法規相較,生物相似性藥品準則之要求嚴謹。
 
在歐盟醫藥管理局公佈生物相似性藥品研發準則後,我國,加拿大,日本,韓國及新加坡亦陸續公告生物相似性藥品研發準則,其內容與歐盟醫藥管理局之版本大致相同。美國則於2009年立法確立生物相似性藥品之法源依據,並揭櫫「生物相似性藥品與原廠生物藥無臨床上有意義的差異」之基本原則,此基本原則以淺顯白話文來解釋就是: 「在同一位病人,使用原廠生物藥與使用生物相似性藥品,不會有臨床上有意義的差異」。美國食品藥物管理局則於2014年起陸續公告了數項生物相似性藥品研發準則,其四個層面的比對試驗要求與歐盟相同。
 
因此目前在國際上,生物相似性藥品已經是被各國藥政主管機關所認可之藥品類別。如同小分子學名藥一樣,生物相似性藥品之存在,可提供除了原廠生物藥以外更多的選擇,並減輕藥價的負擔。
我國食品藥物管理署負責審查生物相似性藥品之上市許可,其審查標準與歐盟、美國、日本相同;審查重點是檢視生物相似性藥品與原廠生物藥在結構品質,動物試驗結果,藥物動力學/藥效學及臨床試驗結果是否具高度相似性,且兩者不會有臨床上有意義的差異。雖然生物相似性藥品在研發過程中不像原廠生物藥一樣做完整的臨床試驗,但藉由四個層面的高度相似性,可證明生物相似性藥品與原廠生物藥兩者具有相等的療效安全性。
大分子蛋白質藥物皆須以注射的方式給藥,可能會有免疫原性(immunogenicity)的問題,所謂免疫原性就是人體對外來的蛋白質產生抗體,這種抗體有可能會使療效減弱或產生不良反應。生物相似性藥品與原廠生物藥在免疫原性尚有可能不同,但不得改變兩者療效安全性的相似性。
 
生物相似性藥品在上市後,廠商會依全球之使用經驗,持續監視追蹤其安全性;我國食品藥物管理署亦會對廠商之上市後安全性資料進行審查,以及早發現上市前未偵測到的不良反應。
 
生物相似性藥品之臨床應用
目前生物相似性藥品所能治療的疾病範圍相當廣泛,包括糖尿病(胰島素)、生長激素缺乏、症尿毒症之貧血、B型肝炎、C型肝炎,免疫系統疾病(例如類風濕性關節炎)、化療引起之白血球缺乏、及各類癌症。
當病人罹患某種疾病而須要用到大分子蛋白質藥物時,可能會面臨要使用原廠生物藥或生物相似性藥品的問題。這會有兩種狀況: 一是病人第一次使用,面臨選擇;二是病人正在使用原廠生物藥,現要考慮是否換成生物相似性藥品(轉換使用,switch)。無論是何種狀況,病人必須與其醫師討論,選擇最適合的治療。對於第二種情況,美國食品藥物管理有要求,廠商若要在仿單上宣稱可以轉換使用(switch),廠商須做臨床試驗以證實這種做法不會對療效安全性產生影響。
 
由於我國生物相似性藥品法規是依據歐盟,因此無論是原廠生物藥或生物相似性藥品,其主成份名稱是相同的;唯一區分的方法是看商品名,原廠生物藥或生物相似性藥品有個別的商品名,另在生物相似性藥品的仿單最開頭會有標示︰「XXXXXXX」(生物相似性藥品之商品名)為「YYYYYYY」(原廠生物藥之商品名)之生物相似性藥品。
 
不良反應通報是上市後藥物安全監視重要的項目。無論是使用原廠生物藥或生物相似性藥品,發生藥物不良反應應向處方醫師通報,並記錄所使用藥物之商品名。若使用之藥品是在家自行皮下注射,則須保留注射劑外盒,以便醫療人員記錄藥品批號。
 
結語
生物相似性藥品是仿傚原廠生物藥所製造的藥品,生物相似性藥品與原廠生物藥在結構品質、動物試驗結果、藥物動力學/藥效學及臨床試驗結果具高度相似性,且兩者不會有臨床上有意義的差異。生物相似性藥品與原廠生物藥所能治療的疾病在大部份的情況下完全相同,使用劑量則完全相同。目前在國際上,生物相似性藥品已經是被各國藥政主管機關所認可之藥品類別。如同小分子學名藥一樣,生物相似性藥品之存在,可提供除了原廠生物藥以外更多的選擇,並減輕藥價的負擔。我國食品藥物管理署負責審查生物相似性藥品之上市許可,其審查標準嚴格,且與歐盟、美國、日本相同。生物相似性藥品所能治療的疾病範圍相當廣泛,包括各類癌症。病人必須與醫師討論,以選擇原廠生物藥或生物相似性藥品做為最適合的治療。