乳癌是全球發生率第一的癌症，同時也是女性癌症患者死亡的第二大原因。約超過70%的乳癌患者之賀爾蒙受體表現陽性(HR+)及第二型人類表皮生長因子受體表現陰性(HER2-）。HR+/HER2-轉移性乳癌患者之預後優於HR-或HER2+等其他類型乳癌，加上近年來，發展針對此類轉移性乳癌的細胞週期蛋白依賴型激酶4/6抑制劑，這類藥物包括palbociclib (Ibrance®，愛乳適)、ribociclib (Kisqali®，擊癌利)、abemaciclib (Verzenio®，捷癌寧)等，可與芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)或雌激素受體拮抗藥物fulvestrant (Faslodex®，法洛德)組合使用，大幅延長此類轉移性乳癌患者的存活期，並成為標準第一線治療選擇之一，這些療法使患者的病情得以控制，提高生活品質、延長生命，且毒性比傳統化療低許多。然而，如同許多癌症，HR+/HER2-轉移性乳癌最終還是會對上述治療藥物產生抗藥性，因此PI3K類新機轉治療藥物的研發，就是要因應這類病患的治療需求。

PIK3CA基因與乳癌之關聯性

PI3K/AKT/mTOR等激酶訊息傳導路徑，在調節乳癌細胞增殖、生長、存活方面扮演很重要的角色。PI3K屬於脂質激酶，位在HER2受體酪氨酸激酶的下游，由兩個次單位p110、p85所組成，p110有四個異構體，分別為p110α、p110β、p110γ、p110δ，由PIK3CA基因為主要負責製造 p110α的基因。PIK3CA基因中三個常見的單核苷酸突變E545K、E542K、H1047R，容易激活p110α異構體的功能，最終導致乳癌細胞不受控制的增殖、生長、存活。此基因突變最常見於乳癌、大腸直腸癌、頭頸癌等腫瘤中，文獻指出約20-50%的乳癌患者具有此基因突變，而HR+乳癌患者約有35%的基因突變，在HER2+患者約有23%的基因突變。臨床已普遍應用針對HR+或HER2+乳癌的治療，例如芳香酶抑制劑、雌激素受體(部分)拮抗藥物用於治療HR+乳癌，專屬對抗HER2+乳癌的單株抗體及小分子酪胺酸激酶抑制藥物，因此發展PI3K抑制劑是合理的策略考量。

Alpelisib作用機轉

Alpelisib (Piqray®，愛克利)是一種小分子口服活性 PI3K α激酶抑制劑，作用在PI3K α的效果約為作用在其他異構體PI3Kβ/PI3Kγ/PI3Kδ的50倍強，同時也是第一個PI3K抑制劑被核准併用內分泌療法藥物用於治療HR+、HER2¬-及PIK3CA基因突變之晚期或轉移性乳癌。此藥因選擇性抑制PI3Kα，可專一作用在PIK3CA基因突變，可提供較高的治療劑量及潛在增加療效的機會，同時副作用更小。相較於alpelisib，非選擇性作用在PI3K α的PI3K抑制劑，例如buparlisib、 pictilisib 因同時可以作用在所有PI3K的四種異構體，雖可能增廣對不同癌症的有效適應症，但也可能產生更多的副作用。由於對PI3K抑制會導致雌激素受體功能增強、及引起雌激素受體陽性乳癌對雌激素受體的依賴性增加，因此PI3K類抑制藥物應併用雌激素受體拮抗藥物，例如fulvestrant，除可增加治療成效外，更可以減少雌激素受體對乳癌的影響。

療效與安全性

第三期臨床試驗SOLAR-1的期中研究結果指出，針對具有PIK3CA基因突變的HR+/HER2¬-轉移性患者，使用fulvestrant併用alpelisib相較於僅單獨使用fulvestrant，無惡化存活期中位數分別為11個月與5.7個月，且有統計上的顯著差異；而在缺乏PIK3CA基因患者，同樣使用此二藥併用相較於僅單獨使用fulvestrant治療，無惡化存活期中位數分別為7.4個月與5.6個月，但未達顯著差異。換句話說alpelisib 用於治療此類基因突變轉移性乳癌患者，可以顯著延長無惡化存活期。在整體治療反應率方面，有合併使用alpelisib也是優於單獨使用fulvestrant。但有較高的嚴重副作用發生率，包括高血糖(36.6%)、皮疹(9.9%)、腹瀉(6.7%)等，也約有25%的病患因此暫停治療。

根據此研究最終報告，使用fulvestrant併用alpelisib治療組相較於僅單獨使用fulvestrant治療組，除了可以顯著延長無惡化存活期外，還可以大幅延遲病患接受第一次化學治療的時間點(中位數為23.3個月與14.8個月)。雖然整體存活期未達顯著差異(中位數為39.3個月與31.4個月)，但有肺臟或肝臟轉移的病患，使用fulvestrant併用alpelisib治療可能有助於延長其整體存活期(中位數為37.2個月與22.8個月)。也發現治療時最常見的副作用包括皮疹、食慾下降、體重減輕、噁心及嘔吐、口腔潰瘍、掉髮、疲倦及虛弱、部分血液數值的變化。

給藥注意事項

由於為維持穩定的口服生體可用率，建議應與食物併服，在接受此藥治療的患者中，最常見的嚴重為高血糖、皮膚反應、腹瀉。第二期臨床試驗結果發現高血糖是alpelisib的劑量限制毒性，此藥的最大耐受劑量為每日400 mg，並建議以每日300 mg為治療劑量，若須劑量調整依序為每日250 mg及每日200 mg。因此在開始使用藥物之前，所有的患者都必須先測量空腹血糖值、及糖化血色素。在治療的第1週及第2週，每週應監測一次空腹血糖值，然後至少每 4 週應監測一次空腹血糖值，每3個月應監測一次糖化血色素，此外若出現高血糖症狀，例如經常感覺口渴或口乾、排尿次數異常頻繁或排尿量異常增加、食慾增加但體重卻減輕等症狀，應依據醫師的指示進行其他必要的臨床監測。SOLAR-1的受試病患僅包括血糖控制良好的第2型糖尿病患者，不包括第1型及血糖控制不佳的第2型糖尿病患者，因此對於第1型及血糖控制不佳的第2型糖尿病患者，若接受治療時，更應加強血糖控制及監測，包括提高血糖監測密度、併用降血糖藥物、及飲食控制等。

 

此外在此研究中，也發現會導致嚴重皮膚的不良反應，分別包括0.4%的史蒂芬強生症候群及1.1%的多形性紅斑。因此對於高風險為可能發生嚴重皮膚反應的患者，可能需要使用局部或口服皮質類固醇、口服抗組胺藥，必要時可能中斷或永久停止使用。同時發現，使用預防性抗組胺藥物，可以降低約一半的皮疹發生率。因此，使用此藥的患者也應考慮使用預防性抗組胺藥物。

其他副作用方面，約58%的患者出現腹瀉，其中6.7%屬於嚴重腹瀉。對於治療腹瀉的建議包括給予止瀉藥物、以及暫時中斷此藥治療。約1.8%的患者發生了肺炎，肺炎的症狀包括呼吸急促、咳嗽、間質浸潤等。由於肺炎有高達10-20%的死亡率，對於發生肺炎的患者，建議應永久停用。

結論

Alpelisib無疑提高PIK3CA基因突變之轉移性乳癌患者的存活率，增加治療藥物的選擇及延後化療的使用時點，目前多數早期乳癌患者都有很高的治癒機會，但仍有部分晚期或轉移性乳癌患者，需要更精準的標靶藥物來控制病情，期待未來有更多的乳癌患者，有更多被治癒的機會，或像慢性病一般，能在藥物的治療下，與患者共存。