攝護腺癌為全球男性第五大死因，全世界每年有超過140萬名男性新診斷攝護腺癌，造成近三十七萬人的死亡。在台灣，其發生率亦逐年上升，根據107年癌症登記年報統計，每年大約有6644名攝護腺癌新個案發生，死亡率則位居十大癌症死因第7 名。且在男性癌症發生率已爬升至第5名，與106年相比，是增加率最高的癌症，值得國人重視。

 

攝護腺癌的治療方式依據風險和期別而異，從主動追蹤/觀察監控、開刀、放射性治療(電療)、賀爾蒙治療、到化學治療等，往往需要多專科團隊共同診療。根據統計顯示，台灣患者接受賀爾蒙治療的比例最高，占55%，除了因為合併電療使用，或是病人接受根除性治療後，PSA上升懷疑有局部復發或遠處轉移時，採取救援性治療時，可能會使用到賀爾蒙治療外。賀爾蒙使用的高占比與台灣有近三分之一的攝護腺癌病人，在初始診斷時已有轉移，相信亦有密切關係。

攝護腺癌細胞的生長調控與男性賀爾蒙(雄性素)有高度關係。因此，為了抑制或控制攝護腺癌細胞生長，會採用賀爾蒙治療，是透過藥物降低病人體內雄性素或阻斷雄性素與其受器結合。隨著疾病惡化，癌細胞可能發展出賀爾蒙抗藥性，此時則需透過其他方式控制。因此目前攝護腺癌藥物治療，大致上可分為雄性素受體路徑(androgen receptor, AR)相關或是其他調控路徑或新型治療(例如化學治療、鐳-223或是口服標靶藥物PARP抑製劑等）。

 

賀爾蒙藥物治療的進展

攝護腺癌受賀爾蒙調控的濫觴，可回溯至1940年代Dr.Huggins發現透過雙側睪丸切除術可改善轉移性攝護腺癌病患之治療。此手術過去被視為雄性素剝奪(Androgen deprivation therapy,ADT) 的主要治療方式，以達到去勢水平(抑制雄性素，將其體內濃度降到極低的程度)。儘管這是相對不複雜的外科手術。且不到12小時內可快速去勢，但缺點是它是不可逆的，也無法採用間歇性治療。隨著對雄性素的來源和代謝路徑的了解，採用化學去勢方式包括GnRH-agonist藥物，如Leuprorelin acetate、Goserelin acetate或是GnRH-antagonist，如Degarelix，透過抑制睪丸雄性素的分泌、或抑制與受體的結合及作用，已成為目前的主流。其中值得注意的是，若使用GnRH-agonist，首次注射時可能會引起促黃體生成素和促卵泡激素的短暫升高，導致雄性素激增而有「爆發」現象。臨床上需特別留意，包括劇烈骨痛、急性尿液滯留、阻塞性腎功能衰竭、脊髓壓迫和凝血狀態異常導致的心血管併發症。為此通常會短期合併抗雄性素以降低其發生率。

 

目前化學去勢進展到口服藥物的研究，隨著第三期臨床試驗(HERO)的發表，發現口服120mg Relugolix(促性腺激素釋放激素拮抗劑)，相較於每3個月皮下注射leuprolide acetate 22.5 mg，追蹤48 週治療後，Relugolix 組的去勢達成率為96.7%（95%信賴區間：94.9%-97.9%），與對照組有7.9%的顯著差異。此外，不良心血管事件的發生率亦顯著降低（風險比為0.46；95%信賴區間為0.24-0.88）。試驗中常見的不良反應包括熱潮紅、肌肉骨骼疼痛、疲勞、腹瀉和便秘等，發生率超過10%。目前Relugolix 已於2020年12月通過 FDA核准，是第一種用於晚期前列腺癌成人患者的口服去勢藥物。

 

轉移性去勢敏感性攝護腺癌的治療趨勢與進展

儘管轉移性攝護腺癌初始對賀爾蒙治療有反應(轉移性去勢敏感性,metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC)，然而癌細胞終將發展為去勢抗性(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)而仰賴其他後線的藥物治療。對此，目前的治療趨勢，更著重在新一代賀爾蒙藥物或化療藥物在mCSPC階段的早期介入，於此同時，mCRPC階段也陸續有其他機轉的藥物突破值得期待。

 

目前針對mCSPC的合併治療有數種組合方式，且已有多篇國際大型臨床研究結果，包括STAMPEDE、LATITUDE、CHAARTED、ENZAMET以及TITAN。多以ADT為基礎，再合併加上新型賀爾蒙包括阿比特龍(Abiraterone)、安可坦(Enzalutamide)、安列康(Apalutamide)或是合併化學治療。

 

過去轉移性攝護腺癌對於去勢治療，平均一年半左右會逐漸失效，進入「去勢抗性」的階段。隨著上述早期合併療法的應用和進展，已能有效降低病情惡化，甚至延長至超過五年以上。儘管已有大型研究證據支持，在台灣目前健保已通過給付兩種新型賀爾蒙藥物—阿比特龍(2020年5月1日)以及安列康 (2021年3月1日)，對於高風險mCSPC病患提供重要且有效的治療選擇。可惜目前健保仍未給付合併其他新一代賀爾蒙藥物或化學治療在此類病患。

 

各類合併療法在治療效果上並無直接head-to-head 研究，在符合試驗條件的病人，其治療能降低死亡的風險的效果相當（大約降低三成死亡風險）。選擇上需依據腫瘤危險性、病人條件、醫療資源等多個面向綜合評估，包括評估腫瘤本身的風險度高低，例如CHAARTED試驗中，早期合併化學治療的高風險病人需符合所謂“high-volume”條件，而在LATITUDE試驗，早期合併阿比特龍治療的病人需符合所謂“high-risk”標準，是目前在藥物選擇的基本依據。臨床上尚需考慮病人本身的體能狀態、年紀、慢性病例如糖尿病、高血壓、心血管疾病、癲癇病史或甚至用藥狀況等。實務面也須考量病人經濟能力與健保有無給付。最終往往需要透過醫病共享決策和病人達成最佳共識。

轉移性去勢抗性攝護腺癌的治療趨勢與進展

在台灣，2014年起，新型賀爾蒙藥物阿比特龍與安可坦在化療後及化療前陸續獲得健保給付。以安可坦為例，屬於口服雄性素受體抑制劑，在三個層面強效抑制雄性素與受體作用，包括競爭性抑制雄性素與雄性素受體的結合，抑制被活化受體入核，並抑制活化之雄性素受體與DNA結合。和阿比特龍相比，可以避免併用prednisone的副作用，但可能副作用包括：疲勞、高血壓、頭痛等，也要注意嚴重的副作用例如癲癇。另一種口服新型賀爾蒙藥物阿比特龍，屬於CYP17抑制劑，通過阻斷 CYP17，抑制雄性素的合成。然而此藥物需與類固醇共用，以防止醛固酮增多症。可能副作用包括：四肢水腫、低血鉀、高血壓等，且需注意監測肝功能以及心血管相關疾病。另一類現有治療的主力為靜脈注射化療藥物(歐洲紫杉醇)，透過干擾微管功能，在快速分裂的癌細胞作用而中斷其增殖過程。常見副作用包括疲倦、噁心、腹瀉、掉髮、白血球低下等。

 

總結來說，無論是化學治療或是新一代賀爾蒙治療，在良好評估與監測下，均是相當安全且有效的藥物，同樣都可延緩疾病惡化時間與延長壽命（相較對照組平均可延長四個月存活期），但藥物副作用及生活品質的影響則有所差異。隨著疾病進展，病患年齡、體能狀態以及生活品質也是治療選擇上的考量重點。

 

不同上述藥物之機轉，靜脈注射放射核種藥物—鐳223，對於有症狀，骨轉移的mCRPC病患，也有顯著治療效益(ALSYMPCA研究證實)。因藥物特性會跑到骨骼轉移的病灶處，在細胞等級的短距離內釋放輻射線殺死轉移至骨頭的癌細胞以及周邊不正常的造骨與蝕骨細胞，但對其他周圍的正常組織傷害較低。可能副作用包括腹瀉、噁心、貧血等。此藥物也於2019年3月1日起獲得健保給付通過。

精準醫療在攝護腺癌的應用，在具有特定體細胞或生殖細胞基因變異的病人也有令人振奮的消息。其中最具代表性的是BRCA基因的突變。此突變使得同源重組修復蛋白（homologous recombination repair protein,HRR protein）受損，影響細胞DNA修復，而配合PARP抑制劑，將抑制癌細胞另外可依賴的PARP蛋白修補路徑，雙重的功能喪失最終導致癌細胞死亡，是一種合成致死效應。據最新PROFOUND試驗發表，具有BRCA1/2、ATM基因突變的病人，Olaparib相較新型賀爾蒙藥物(阿比特龍或安可坦)的死亡風險可降低達31%。除了上述治療，還有其他更多新型的療法包括創新放射療法(PSMA radioligand therapy)應用在PSMA顯像的mCRPC病患，或是Protein kinase B(AKT) inhibitors結合阿比特龍，在腫瘤抑制蛋白PTEN缺失的患者等許多臨床發展，也廣受全球矚目。除此之外，台灣許多醫療中心也有各類具潛力的臨床試驗，在主持人評估以及病人充分理解風險後，也是攝護腺癌治療時可考慮的重要選項之一。

 

總結

攝護腺癌是每個中老年男性最擔心的夢魘，國人可以家族史和年紀為參考依據，若有家族史，建議40歲起，若無家族史則從50歲起，應定期接受肛門指診及PSA檢查，除了早期發現可早期評估。若不幸罹癌也不必過分緊張，幸福的台灣人得以享受健保擴大新型藥物給付範圍的好處，未來也期待能引入最新的治療武器與國際治療指引無縫接軌，讓更多的病患獲得最進步的治療。最重要的是，任何治療都是相當個人化的，並不能全盤套用教科書或指引，與您的泌尿科或腫瘤科醫師充分溝通討論，勇敢和醫師並肩作戰，正確認識攝護腺癌的治療進展。和醫療團隊共同擬定共識和治療策略，才能兼顧生活品質與癌症控制。