引言

黑色素癌，是源自皮膚或身體其他部位黑色素細胞的惡性腫瘤。由於高度的惡性形態，雖然盛行率低，但一直是皮膚癌當中，較為致命的惡性腫瘤。黑色素癌絕大多數起源於皮膚，也有少數的病人來源是黏膜、眼睛的葡萄膜、或來源不明等等。可能侵犯任何人，發生的原因不明，但好發侵犯於淺色人種，與陽光紫外線曝曬有高度的相關。近年來盛行率約十萬分之一，台灣每年約有兩百多個新診斷個案。雖然比起歐美( 約十萬分之十)、紐西蘭( 約十萬分之四十)，亞洲國家黑色素癌的盛行率偏低，但往往發現時往往期別更為嚴重。

依照臨床的表現，可以分為許多形態，例如表淺擴散型、結節型、惡性痣型、肢端痣型等等。其中表淺擴散型是最為西方國家中最為常見的分型，主要分布在陽光曝曬嚴重的區域，約佔西方國家中黑色素癌患者的65%。然而，針對亞洲國家來說，根據台灣一篇2010年的研究，約有58%的黑色素癌患者是肢端痣型黑色素癌。也就是說，東方人的黑色素癌，約有六成出現在肢體末端、手腳，包括指甲下方、指頭及掌面。因此，針對台灣的病患來說，在肢體末端部分的黑色素腫瘤，更需要提高警覺。大約有百分之八十黑色素瘤是原發於正常皮膚。年齡好發於中年以上，性別分布依臨床型態而有所差異。

 

在美國，光是在2018年內就新增了約九萬個黑色素瘤的確診案例，且罹患黑色素瘤的人數在近幾年來有明顯上升的趨勢。根據2018年國健署的癌症登記報告，皮膚癌佔台灣十大癌症發生人數的第八位，皮膚的黑色素癌更是佔皮膚腫瘤死亡因素中的第一名。黑色素癌患者，男女比約為1.2 比1，平均年齡約為70歲上下，且值得注意的是黑色素癌之全球盛行率有上升之趨勢，且根據癌症登記報告來看，台灣的黑色素癌的盛行率也逐年上升。黑色素癌，雖只佔國人皮膚癌的7%左右，但是因為極易轉移、惡性度高，而且對化學治療及放射治療的反應都有限，因此造成的死亡率很高。雖然有學者將黑色素瘤的上升趨勢歸因於民眾自我檢驗的提升，但要如何確切的早期診斷和治療仍是處理黑色素瘤的一大課題。此外，隨著黑色素癌在癌症分子生物學的相關研究發展，目前對於轉移性黑色素瘤的治療更是有突破性的發展，例如新型的免疫治療藥物與標靶治療藥物等新穎的治療方法，也大大的改善了這些患者的存活與預後。因此，本文將針對目前黑色素癌的檢驗、診斷、與治療選項做統整性的介紹。期待能早期診斷，早期治療來提高病患的治癒率。針對較為末期的患者，也不要輕易放棄希望，應積極與醫師配合，適時的接受免疫療法與標靶治療。大家一起努力，來面對這個令人聞之色變的危險疾病。

 

診斷與檢驗

早期的黑色素癌診斷對於疾病的預後有極大的幫助。根據美國流行病學的統計資料，陽光曝曬、年紀、與白種人是最為顯著的風險因子。常見黑色素癌的危險因子包含：男性、高齡、黑色素癌家族史、非典型或多量(大於100顆)的黑色素痣、偏白的膚色、淺色膚色、過去曾曬傷到起水泡之病史、有室內日曬機器的使用者、或有皮膚癌病史者等等。大多數的風險因子，都僅造成小程度的罹癌風險上升。然而，若是家族或是後天造成的基因突變，往往會造成罹癌風險大幅上升。

而用來判斷病灶為黑色素瘤與否的方法，則包含ABCDE法則與「醜小鴨法則」（Ugly duckling sign）。ABCDE法則代表：

•A (asymmetry)：不對稱性。黑色素癌大多看起來不對稱。

•B (border)：邊緣。黑色素癌大多邊界不平滑、不規則。

•C (color)：顏色。黑色素癌大多顏色不均勻。

•D (diameter)：大小。直徑超過0.6公分的黑色素腫瘤要特別注意。

•E (Evolving)：變化性。黑色素癌變化快速，可能在數週至數個月內造成顏色改變、大小增加、凸起、甚至潰瘍、流血、疼痛等

所謂「醜小鴨法則」，指的是在身上很多痣的人，如果出現某一顆外觀、顏色、質地特別不同的痣，也值得特別注意。符合以上任一法則的的痣，就需要當心有黑色素癌的可能。

 

黑色素癌的治療

早期尚未轉移的黑色素癌，手術切除是最主要的治療方式，如廣泛性切除手術或莫氏手術，視期別決定是否合併前哨淋巴結切片術或是淋巴結廓清手術，且病人的癒後通常不錯。不過，若腫瘤發現得太晚或癌細胞再度復發，治療的成效就會變得很差。根據過去統計，黑色素癌第一期的患者五年存活率可以高達八成，第二期也有六到八成。但只要進入第三期後，五年存活率就剩不到兩成，且誠如先前所提，國人的黑色素癌多半長在腳底或肢端，初期不易被病患發現，導致延誤就醫。

 

黑色素癌的患者一旦轉移，多半治療較為困難。針對晚期的黑色素癌患者，過去會使用傳統化學治療，然而化學治療的反應不佳，且往往造成患者嚴重的副作用，因此，針對黑色素癌患者，美國癌症治療準則已經調降化學治療的地位，近年來的治療，主要著重在以下方面：

免疫療法

「黑色素癌，是免疫檢查點抑制劑第一個被核准治療的癌症。」

 

免疫療法是利用調節身體免疫系統的藥物（免疫檢查點抑制劑），來刺激自己的免疫系統去攻擊腫瘤細胞，達到腫瘤細胞清除、甚至是臨床療效的一種治療。自2011年起，美國FDA通過Ipilimumab（CTLA-4抑制劑）用於治療轉移性黑色素瘤的適應症，也開啟了以免疫機轉治療皮膚腫瘤的契機。在免疫療法發明之前，轉移性黑色素癌並沒有太好的藥物治療，且治療選項仍停留在1998年所通過的Interleukin 2（介白素2）。目前的研究發現，藉由激活人體免疫系統中的T細胞，腫瘤細胞能有效地被清除。這其中最被廣為研究的，便是針對CTLA-4與PD1/PDL1兩大免疫調節系統。在一項三期研究中，Ipilimumab治療轉移性黑色素瘤比起傳統醣蛋白疫苗（gp100 vaccine）治療，能使病人具有更長的存活時間。後期的發展藥物，包括Nivolumab和Pembrolizumab等PD-1抑制劑，則有更好的療效與更低的副作用。在一項研究中，Nivolumab的單一藥物治療更是遠遠勝過傳統的化療藥物Dacarbazine，達到近四成的反應率，且一年的存活率達到72.9%（化療藥物僅有約四成）。

 

近期的一項三期研究，更是探討了Nivolumab與Ipilimumab兩種免疫藥物合併治療轉移性黑色素瘤的療效。研究顯示合併使用兩種免疫藥物與使用任一藥物相比，能讓病人有較長的疾病無惡化存活期（約11.5個月），和較高的反應率（約58%）。然而，合併療法會帶來較高比例的藥物副作用，又稱作免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAE）。因此，雙重免疫藥物仍未被當成轉移性黑色素瘤的第一線治療。

標靶治療

標靶藥物乃是針對癌細胞的特定基因突變（標靶），進行專一性的抑制作用來達到療效。常見的皮膚癌細胞突變包含BRAFV600E，而目前此基因也是標靶藥物（BRAF抑制劑）的一大目標。然而，儘管BRAF抑制劑在有BRAF基因突變的轉移性黑色素瘤中有很高的反應率和快速的療效，在單獨使用BRAF抑制劑後，臨床上常常發現在數個月後腫瘤會有復發的傾向。目前研究發現腫瘤復發的抗藥性，和使用BRAF抑制劑後導致的MAPK路徑活化有關。因此，陸續有研究支持同時合併使用BRAF抑制劑與MEK抑制劑的「雙標靶藥物治療」。在一項三期的研究中，Dabrafenib（BRAF抑制劑）合併Tramatenib（MEK抑制劑）比起單用Vemurafenib（BRAF抑制劑）能夠使更多轉移性黑色素瘤的病人達到12個月的存活時間（72%比上65%）。此外，雙標靶藥物治療有更高的反應率和長的疾病無惡化存活期。因此，美國聯邦藥物管理局與台灣的食品藥物管理署都已經核准雙標靶藥物（BRAF抑制劑合併MEK抑制劑）於轉移性黑色素瘤的治療，常見藥物組合包括vemurafenib/cobimetinib、dabrafenib/tramatenib、與encorafenib/binimetinib。至於轉移性黑色素癌的患者該使用免疫藥物或是標靶藥物，則需要臨床醫師根據病人的情況與腫瘤的基因突變特徵加以判斷。儘管標靶治療療效佳，國內患者只有約百分之十五具有BRAF基因的突變，仍須和醫師配合使用。

輔助性全身性治療

隨著新型藥物的開發，這些藥物在輔助性治療中的角色也陸續地被許多研究探討著。在一項研究中，針對疾病晚期且手術後的黑色素瘤病人，PD-1免疫抑制劑（pembrolizumab, nivolumab）比起CTLA-4免疫抑制劑（Ipilimumab）有更低的副作用率以及更好的治療效果，更長的疾病無復發期。此外，雙標靶藥物在第三期黑色素癌患者，手術後的輔助性治療也扮演重要的角色。在一項研究中，雙標靶藥物治療比安慰劑，在手術後的輔助性治療中，能達到更低的三年疾病復發率（58%比上39%）。

監測與預防

罹患黑色素癌的患者，建議至少每年一次到皮膚科門診檢查追蹤。統計而言，這些病人約有2-10%會產生二次的皮膚黑色素瘤，且大約有一半的病人都是在一年內復發。目前指引建議第1期至2A期黑色素癌的患者，持續五年每6-12個月接受門診追蹤檢查，之後每年一次檢查。而建議第2B到第4期的患者，持續三年每3-12個月接受門診追蹤檢查，之後每年一次檢查。在初次診斷的三年內，臨床醫師可能會視病患狀況安排進一步的影像學檢查，包含腹部、胸部、骨盆的電腦斷層或正子攝影、與腦部核磁共振檢查。除了規律的回診，維持日常防曬也是避免黑色素癌的重要方法之一。

結語 

免疫療法與標靶治療為晚期黑色素癌的治療帶來曙光，可改善患者生活品質並延長壽命。無論單獨使用抗PD-1藥物(nivolumab或pembrolizumab)或合併抗CTLA4藥物(nivolumab併用ipilimumab)、或針對帶有BRAF V600突變基因患者使用雙標靶治療(併用BRAF與MEK抑制劑) 均為美國癌症治療指引建議的第一線療法。惟目前這些藥品在國內，僅針對特定病患給與健保事前審查給付，且除了療效良好外，也需要監測藥物副作用。若自費購買，費用較為昂貴。故臨床選擇治療時，建議患者充分與醫師溝通，互相配合，以期達到最佳治療效果。

美國著名皮膚病理學家Ackerman先生曾說：「沒有人應該死於黑色素癌。」也期待隨著醫療的進步與發展，有越來越多的黑色素癌患者，能夠獲得良好的控制，免於死亡的恐懼。透過提升民眾對黑色素癌的警覺心，以及與醫師的共同努力配合，提早診斷，提早治療。