單株抗體結合抗癌藥物(antibody-drug conjugates)是由腫瘤抗原或細胞特異性抗原靶向之單株抗體加上小分子細胞毒性藥物所組成，獨特地結合免疫療法及化學療法於單一藥物內，此類藥物可以選擇性與指定的細胞結合，一旦進入細胞內，會降解釋出小分子細胞毒性藥物，造成指定的細胞死亡凋零。此新型態標靶治療，逐漸廣泛應用於血液癌症之治療，繼美國食品藥物管理局核准gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®，滅髓瘤)用於治療急性骨髓性白血病、trastuzumab emtansine (Kadcyla®，賀癌寧)用於治療HER-2過度表現之轉移性乳癌、brentuximab vedotin (Adcetris®，雅詩力)用於治療典型何杰氏淋巴瘤、inotuzumab ozogamicin (Besponsa®，沛斯博)用於治療復發性或難治性急性淋巴性白血病後，polatuzumab vedotin (Polivy®，保癌寧)也被核准用於治療復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤。

Polatuzumab vedotin由CD79b單株抗體及微管抑製抗癌藥物MMAE (monomethyl auristatin E)所組成，用於治療復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤時，需併用bendamustine (Innomustine®，普癌汰) 及rituximab (Mabthera®，莫須瘤)兩種藥物，可使用6個療程。此藥常見副作用有周圍神經病變、輸注反應、骨髓抑制、嚴重感染、進行性多灶性白質腦病、腫瘤溶解症候群、肝毒性、胎兒毒性等。

作用機轉

CD79b作為B細胞受體的一部分以抗原表現在細胞膜上，在大多數成熟或不成熟的B細胞上都有CD79b表現，對B細胞受體下游信號傳導，發揮重要的作用。因此CD79b可當作治療B細胞非何杰氏淋巴瘤之明確標靶。Polatuzumab為CD79b單株抗體，所以具有單株抗體之抗體依賴性細胞介導細胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-mediated cellular phagocytosis，ADCP)等對抗B細胞淋巴瘤作用。ADCC與ADCP係一種免疫機制，通過該機制，攜帶Fc受體的免疫細胞可以識別，並殺死或吞噬具有腫瘤抗原或特定抗原的腫瘤細胞。而vedotin 亦稱為MMAE，為vedotin的化學結構命名。MMAE是dolastatin 10的合成衍生物，MMAE會與微管結合，透過抑製微管蛋白聚合，達到有效的抗有絲分裂作用，抑制細胞分裂並同時誘導淋巴瘤細胞凋亡。當polatuzumab vedotin藉著與B細胞淋巴瘤上的CD79b結合後，會進入淋巴瘤細胞內，之後溶小體蛋白酶會切割CD79b單株抗體與MMAE的連接處，然後釋出MMAE來破壞淋巴瘤細胞。由於MMAE的細胞毒性約為化療藥物doxorubicin的100-1000倍強，人體很難承受如此高強度藥物，因此MMAE本身並不能單獨用作治療藥物，只能以當作單株抗體的載體藥物，用於brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin等精準標靶之抗癌治療藥物。Polatuzumab vedotin集合了多種殺死腫瘤的機制，大大增加對腫瘤的清除能力。  

療效與安全性

瀰漫性大B細胞淋巴瘤屬於非何杰氏淋巴瘤的亞型，是最常見的淋巴瘤之一。多數患者在接受初始標準治療後，多數都能達到治癒的期待效果，但對於接受初始標準治療後無效、或在初始標準治療有反應後復發的復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者，使用救援性化學免疫療法，通常只有部分患者能得到短期的緩解病情。復發性是指對初始標準治療達成完全緩解後，淋巴瘤再度復發。難治性是指對初始標準治療的反應不佳或無效，對初始標準治療具有抗藥性。對於復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤之治療策略，應區分患者是否符合自體造血幹細胞移植的條件，若符合，則進行挽救性化學免疫療法後，再進行自體造血幹細胞移植。若患者不適合自體幹造血細胞移植，治療的重點策略應為提供患者緩和性治療，依照疾病的病理特徵、患者的共併症，著重放在緩解患者症狀、延長患者生命、減少患者因藥物治療引起的副作用。因此藥的問世，提供患者多一種化學免疫療法的選擇。

根據第二期臨床試驗，針對不適合血液幹細胞移植的復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者，使用polatuzumab vedotin併用bendamustine 及rituximab治療組(POLA組)相較於僅使用bendamustine及rituximab治療組(對照組)，POLA組的客觀緩解率為48%及完全緩解率為43%，明顯優於對照組的客觀緩解率(18%)及完全緩解率(15%)，此外，POLA組的中位無惡化存活期為7.5個月及中位整體存活期為12.4 個月，也明顯優於對照組的中位無惡化存活期(2個月)及中位整體存活期(4.7個月)。但POLA組也有較高的感染機率及嚴重的血液相關細胞低下症，POLA組的嗜中性白血球低下症(46%)、血小板低下症(33%)、貧血(26%)，明顯高於對照組的嗜中性白血球低下症(36%)、血小板低下症(21%)、貧血(13%)，但兩組之間因此而需要輸血的頻率卻無明顯的差異。

輸注相關反應

許多用於癌症治療的單株抗體藥物都有輸注相關反應的風險，其中大多數發生在首兩次給藥時，通常會在開始輸注藥物後30分鐘到2小時內，但症狀可能會延遲長達24小時，如果換以皮下給藥的方式，輸注相關反應會再延遲發生。隨著療程次數的增加，發生輸注相關反應的機率往往會隨後的每個療程而遞減。雖然大多數的輸注相關反應是輕度的，通常不會危及生命，但如果處置不當，容易發生嚴重或可能致命的反應。輸注相關反應最常見的表徵及症狀包括：發燒、發冷、潮紅、瘙癢、心率及血壓的變化、呼吸困難或胸部不適、背部或腹部疼痛、噁心、嘔吐、腹瀉、各式各樣的皮疹等，極少數患者可能發生致命的過敏性休克反應。目前尚不完全清楚單株抗體藥物引起輸注相關反應的確切機制，但大多數反應可能與抗體抗原相互作用導致細胞激素釋放有關。由於此藥會與體內淋巴系統中循環淋巴細胞上的抗原CD79b相結合，隨後這些細胞被破壞時，造成細胞激素的大量釋放。臨床觀察到，帶有大量淋巴癌細胞的患者，通常有較高的機率會發生嚴重及致命的輸注相關反應。此外，過敏性休克反應則與單株抗體藥物引起肥大細胞、嗜鹼性粒細胞活化的第一型輸注過敏反應有關，都說明單株抗體藥物能夠引發多種類型的過敏反應。根據臨床症狀、表徵、發生時點、生物標記，可將單株抗體藥物的輸注相關反應分，可分為以下五種類型 (1)由肥大細胞、嗜鹼性粒細胞所介導的第一型過敏反應，(2)由T細胞介導的釋放細胞激素反應，(3)混和型，第一型過敏反應合併有T細胞介導的釋放細胞激素反應，(4)由T細胞、巨噬細胞介導的第四型延遲過敏反應，(5)標準輸液反應。前四種類型可以使用減敏的輸注方式來減少過敏反應再次發生，而標準輸液反應則不需要使用減敏的輸注方式，會隨著療程次數的增加，而遞減過敏反應的發生機率。

周圍感覺神經病變

此藥引起感覺相關的周圍神經病變，大部分是輕度的，少部分是嚴重的，多與MMAE有關。依據美國國家癌症研究院的副作用分類指引NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)將感覺相關的周圍神經病變可分為四個等級：第一級屬無症狀或輕微的周圍感覺神經病變；第二級屬中度症狀的周圍感覺神經病變，日常生活作息可依輔具自理；第三級屬嚴重症狀的周圍感覺神經病變，日常生活作息無法自理；第四級屬危及生命的周圍感覺神經病變，需要緊急醫療照護。此藥引起感覺相關的周圍神經病變，發生的時間點最早可在治療的第一個週期間，並與治療的次數有關，隨著治療次數增加而增加發生率及嚴重度。根據臨床試驗文獻資料，約40％接受此藥治療的患者發生新的或惡化的周圍神經病變，包括中輕度等級的周圍神經病變約38%(第一級約26％與第二級約12％)、重度第三等級的周圍神經病變約2%。中輕度等級的周圍神經病變，通常多在數天內可以得到緩解，其中位緩解天數約為8天。使用此藥的患者一旦發生周圍神經病變時，應立刻告知醫護相關人員，並注意症狀是否惡化，才能減少演變為重度周圍神經病變的機率。

結論

目前多數淋巴瘤患者都有很高的治癒機會，但仍有部分患者屬於復發性或難治性的淋巴瘤，隨著更多有關臨床試驗結果的發表，相信此藥會有更多臨床實證應用，期待未來能在輔助治療B細胞惡性腫瘤有更重要的角色。