前導式藥物治療後,乳房局部處理原則


臺北榮民總醫院乳房醫學中心 主治醫師 蔡宜芳

2021 十月 22

前言
隨著治療選擇多元化及藥物治療反應的進步,乳癌病患的治療成績已有大幅提升。現在也有越來越多病患,能接受前導式藥物治療來增加手術方式的選擇。本文將介紹,在藥物治療後乳房腫瘤的局部處理需注意的考量及原則。
前導式治療的角色
過去前導式藥物治療,亦指手術前的化學治療,多用在局部晚期乳癌,目的是將其轉化為可手術的情況。但近年來,術前化療也被認可為針對早期乳癌病患的有效治療方針,主因可能藉此使原先需要乳房全切除手術的病患變成可以保留乳房,或原先需要腋下淋巴結廓清術變成可執行先哨淋巴結切片術,相對減少手術對身體外觀的破壞及併發症。過去十年,前導式治療後達到病理完全緩解(pCR)的機率大幅提升。特別是HER2陽性及三陰性乳癌的病患。其中又以荷爾蒙接受體陰性、HER2陽性的病患,若給予化療加上抗HER2的標靶治療,pCR甚至可達63%。當乳癌的死亡率下降,倖存者的生活品質變得相對重要,而治療的重點就會偏向如何選擇侵犯性少,且病患滿意度高的治療方式,例如微創手術。此外,腫瘤對於藥物的治療反應被視為一個替代性的生物標記可預測治療預後。對特定乳癌亞型而言,更可根據治療反應調整後續用藥建議。近來兩項著名的前瞻性臨床試驗,分別驗證了HER2陽性及三陰性乳癌,如果在接受手術前的前導式藥物治療後未達到病理完全緩解,後續加上其他輔助藥物治療,顯著較對照組的預後更好。因此,前導式藥物治療提供了一個平台,檢視腫瘤對藥物的反應,並有助於調整後續輔助的藥物選擇。
 
治療及手術前評估
病患是否適合接受乳房保留手術,有賴治療前及治療中正確的評估乳房原發腫瘤的位置、範圍、單一或多發等等。當前導式治療開始縮小腫瘤範圍或使原始影像模糊時,可能就會不容易評估腫瘤的實際範圍。因此,從一開始診斷直到手術前,能正確地評估乳房原發腫瘤對局部控制至關重要。無論是理學檢查、乳房攝影、超音波、磁振造影等都有助於確認腫瘤大小及分佈範圍。乳房攝影有助於辨別是否存在可疑鈣化點,並幫助釐清環繞著原發腫瘤的乳管內病灶。磁振造影則可用於評估腫瘤及乳管侵犯範圍,其對前導式藥物治療的反應相較其他影像檢查更精準,有助於辨別乳房腫瘤在前導式治療後,仍存在的殘存腫瘤區域。超音波因為跟手術一樣是以平躺進行檢查,有助於正確設計手術切口及預定挖除範圍的計畫,應用於手術中定位腫瘤也是最容易上手的影像工具。多模式的影像評估為將來能否順利進行乳房保留手術把關,同時,影像形成的設備、判讀、手術方式、如何檢查手術標本及病理診斷,這其中的品質優劣,也對乳癌後續的治療影響甚鉅。因此,成立全方位的多專科癌症團隊,檢視前導式治療病患的相關影像及臨床資訊,討論出適當藥物選擇及手術計畫,才能正確為病患制定完整的治療方針。
 
 乳房原發腫瘤
1. 免除手術的可能?
手術所獲得的組織標本,有助於正確判定期別及腫瘤治療反應。這些病理評估包括確認腫瘤大小、乳管內病灶的範圍以及淋巴結的狀態。殘餘腫瘤負擔(residual cancer burden) 以不同影像工具及有經驗的病理診斷來進行評估,進而了解病人預後及調整治療策略。但隨著化學治療及標靶藥物的進步,術前藥物治療後達到pCR的機率大增, 特別是在三陰性乳癌及HER2 陽性乳癌的病人。HER2 陽性乳癌若給予雙標靶治療合併歐洲紫杉醇,可達到pCR的機率甚至超過四成以上。達到pCR的病患理論上已無法找到殘存的癌細胞, 因此有專家提出也許不一定需要手術。少數研究認為,術前化療若能達到pCR即代表有相當不錯的整體存活率,同時,即使沒有接受乳房腫瘤切除的病患,預後也相當的好。但持反對意見的專家則認為,目前的影像工具都還無法被廣泛認可,能用以精準地評估殘餘腫瘤是否存在。同時,前導式治療後殘存的腫瘤極有可能是屬於抗藥性細胞,若留置不以手術挖除,將會增加復發或轉移的風險。而之前的一項統合分析研究顯示,未經手術僅接受放射治療的病人,局部復發的風險顯著增加。在目前藥物發展與日俱進下,高pCR機率及利用影像及切片等更進步的pCR預測工具,或許將來能使得前導式治療後「免除手術」變得可能。幾個研究團體已經著手收案是否可以在前導式治療後不施行手術。這些研究或許在不久未來可以幫我們解答「免除手術」是否為安全的治療方式。
 
2. 手術執行的原則
從手術的角度來看,前導式治療的眾多目的之一即為藉由縮小腫瘤大小來改善乳房保留手術之後的外觀品質。一項收集十個前導式治療隨機臨床試驗的統合分析指出,比較接受前導式治療或術後輔助化療的病患其治療結果,證明被分配到前導式治療的病患,將來有較高的機會可執行乳房保留手術(65% vs. 49%)。即使在遠端復發率上,兩組其實沒有統計差異(15年復發風險為38% vs 38%, p=0.66)。前導式治療可能有較高的局部復發率(15年風險為21% vs. 16%, p=0.0001) 。這些局部復發率,有可能來自於前導式治療後是否能正確評估殘存腫瘤的範圍。乳房腫瘤縮小的型態,可能以幾種模式存在,包含同心圓式(concentric)、棘突式(dendritic)或穿透式(penetrating/ splotchy),同心圓式將來可能比較適合保留手術,穿透式可能就必須依原先腫瘤範圍做廣泛切除,避免有遺珠之憾或安全邊緣不足需行二次手術。現在也建議,若病人屬於達到pCR機會較高的乳癌亞型,應於治療前以乳房攝影或超音波置放可偵測的定位夾,用以定位腫瘤方位,避免手術時無法正確辨認。因此,精準的影像評估加上腫瘤定位,可以幫助手術盡可能切除適當地腫瘤範圍又能維持乳房外觀,達到原先病患對進行前導式治療的期待。
 
腋下淋巴結
臨床上主要以影像及臨床診斷來評估是否淋巴結無轉移(cN0),常用的影像工具包含超音波、電腦斷層、核磁共振或全身正子掃描,這些影像的敏感性都有一定水準。也比單純只以觸診評估淋巴結是否有轉移來得更為精準。若影像上發現可疑的淋巴結,即應考慮執行粗針穿刺或細針抽吸以進行組織確認淋巴結狀態。
 
過去曾對於cN0的病患執行先哨淋巴結切片術的時機有所爭議,經過多年來的辯證及統合分析認為,先哨淋巴結切片術執行過後可能破壞淋巴管路回流,導致日後難以評估正確的淋巴結狀態,目前專家多數建議先哨淋巴結切片術在術前化療後再執行。
 
另一方面,在治療前就有一個或多個淋巴結轉移的病人,因部分研究顯示先哨淋巴結切片術的偽陰性可能超過10%,過去在術前化療後仍建議淋巴結廓清術。2013年之後,三個著名的前瞻性臨床試驗(Z1071, SENTINA, SN FNAC)的結果顯示,如果可以符合以下條件包含:(1)摘除超過3顆以上淋巴結,(2)使用兩種方式定位先哨淋巴結,(3)已被證實轉移的淋巴結在治療前先以定位夾標記,可以有效降低偽陰性。目前的專家共識是,如果能拿到超過三顆以上的淋巴結來做病理檢驗,先哨淋巴結切片術仍可作為評估腋下淋巴結是否有轉移的方法,唯目前仍缺乏長期追蹤預後的資料。同時,若是先哨淋巴結術中冰凍切片仍顯示有殘存轉移細胞,標準治療仍為腋下淋巴結廓清術。另一個議題是區域性淋巴結放射治療是否可取代淋巴結廓清術,在早期乳癌手術治療為先的病患已有臨床試驗驗證其可行性。針對接受前導式治療的病患目前也有臨床試驗正在進行,探討cN1的情況在經過前導式治療後,淋巴結處置的最佳方式。現行這些接受術前藥物治療的乳癌病患,建議應在多專科團隊會議中討論治療前影像、療效來評估後續淋巴結是否需要廓清。
 
結語
早期乳癌經由前導性治療後的局部處理方式,將會朝向根據藥物療效制訂個人化的計畫。多模式影像診斷及細胞病理診斷介入有助於釐清腫瘤及淋巴結的位置、大小,並預測殘存腫瘤負擔及可能被影響的淋巴結。未來,隨著新興藥物標靶治療及影像科技的發展,並透過現正進行中的臨床試驗做科學驗證,將能為乳癌病患提供更多侵犯性低且安全的治療選項。