乳癌腦部放射線治療的新進展


台北榮總 放射腫瘤科 賴姿妤醫師

2021 十月 15

乳癌是僅次於肺癌第二常見會發生腦部轉移的癌症。近年來,隨著乳癌藥物治療的進步,病患存活率增加,乳癌患者出現腦部轉移的情況也隨之增加。乳癌患者發生腦轉移的機率與乳癌的種類有關,其中以HER2陽性和三陰性乳癌最常發生。根據統計,在HER2陽性和三陰性乳癌,其產生腦轉移的機率約為14-38%,而在荷爾蒙陽性(luminal type)的患者,此機率約為10%。腦部轉移患者的臨床表現多樣,其症狀取決於腫瘤壓迫生長的位置以及腫瘤的數量和大小。常見的症狀和表現包括頭痛、噁心、嘔吐等腦壓上升的症狀,亦可能出現部分四肢無力、認知行為異常、失語、視力模糊、癲癇等神經學症狀。臨床上治療腦部轉移的首要目標為減輕腫瘤壓迫以緩解症狀,並且盡可能控制延緩腫瘤生長的速度,維持病患的生活品質。
目前,針對乳癌腦轉移的臨床治療方法可分為局部治療(手術和放射治療)及全身藥物治療(化學治療、標靶治療、荷爾蒙治療和免疫治療)。手術切除通常是針對單一顆腦部轉移且有明顯壓迫症狀,同時日常體能狀態良好的病患,提供立即的減壓以緩解症狀。然而,臨床上病患剛被診斷腦轉移時,絕大多數已是多顆的腦部病灶,因此只有少數的病患適合手術切除。而傳統上,單獨使用藥物治療來治療乳癌腦部轉移有其侷限,因著腦部結構具有血腦屏障(blood-brain barrier)的特性,傳統化學藥物穿透到達腦部不易。此外,有能力轉移至腦部環境並形成病灶的癌細胞已然經過層層篩選,具有與原發部位或是顱外病灶截然不同的生物特性及藥物抗性,使得腦部轉移成為臨床藥物治療的難題。近年來,隨著新一代標靶藥物和免疫藥物的問世,乳癌腦轉移的藥物治療已有相當的進展。然而,藥物的使用仍有其針對性及適應症,此外,對於有明顯腦轉移症狀的患者,藥物的治療較為緩不濟急,因此,放射治療仍為臨床上治療腦部轉移立竿見影的重要治療方式。現代放射治療的主流為使用高能量的X光由體外針對腫瘤進行分次照射。X光會造成細胞DNA雙股螺旋斷裂,使得細胞無法複製,以達到細胞殺害的目的。相較於藥物治療,放射治療對於癌細胞的破壞較為直接且無差別性,是臨床腫瘤治療非常重要的工具之一。以下將針對幾種臨床上用以治療癌症腦轉移的放射治療方法逐一介紹。

立體定位放射治療
立體定位放射治療,或稱立體定位放射手術(Stereotactic Radiosurgery, 簡稱SRS),是針對病灶給予單次高劑量的放射治療,藉由精準的定位系統,將放射劑量高度聚焦於病灶,達到腫瘤消融的目的。立體定位放射治療的坊間名稱多以”XX刀”稱呼,例如加馬刀、電腦刀等,此乃形容此治療有如無形的手術刀般精準,療效可媲美手術剜除腫瘤的效果。此外,SRS的放射劑量分布於腫瘤以外的正常組織呈現快速遞減,相較於傳統的全腦放射治療,病患的正常腦實質組織接受到的放射劑量較低,也因此降低病患日後產生認知功能損害的風險。早期立體定位放射治療主要用以治療顱內良性病灶,如腦膜瘤、動靜脈畸形等。現今適應症已逐漸擴展到腦部轉移病灶,以美國國家癌症資訊網(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)針對腦部轉移(不論原發部位)的治療指引為例,建議腦轉移病患若只有少數腦轉移病灶(一至四顆),可考慮優先以SRS治療,其療效與全腦放射治療相當,且有更少的認知功能損害的副作用。歐洲腫瘤學會針對HER2陽性乳癌合併腦轉移的治療指引則指出,在臨床可行的情況下,建議應優先使用SRS治療腦轉移。至於SRS是否要加上全腦放射治療以增加顱內腫瘤控制率,根據數篇隨機分派試驗的結果顯示,單獨SRS 比起SRS加上全腦放射治療,病患能夠保有較佳的神經認知功能及生活品質,雖然接受單獨SRS治療的病患日後顱內復發的機會較高,但並不影響病患的存活率。因此,目前臨床上針對少顆腦部轉移患者,建議單獨SRS治療即可,全腦放射治療可留待復發且無法再次進行SRS再介入。除此之外,近年來SRS在腦轉移治療的適應症亦逐漸擴展至多顆腦轉移的患者,根據日本的一項多中心前瞻性觀察性研究,納入了1194位有一至十顆腦轉移且接受了單獨SRS治療的患者,結果顯示,無論是整體存活率或副作用,五至十顆腦轉移病患和二至四顆腦轉移病患相比並沒有差異。此外,也有數篇回溯性研究指出所有腦轉移病灶的總體積大小,而非腦轉移病灶的顆數,更能預測SRS治療後的療效。因此主張多顆但病灶總體積小的腦轉移,若病人的原發和顱外病灶控制得宜,使用SRS的好處仍是多於全腦放射治療。唯這類針對多顆腦轉移的適應症仍需要大型的隨機分派試驗來加以驗證SRS的好處。
 
而針對比較大顆或是病灶位置接近重要神經的腦轉移病灶,臨床上可以考慮使用分次SRS來治療,以降低單次SRS造成腦實質壞死或是神經損傷的風險。根據針對分次SRS的系統文獻回顧來看,將放射總劑量18至42葛雷 (Gy),分三至十二次治療,一年及兩年的局部控制率分別為80%和69%,文獻所報導的腦實質壞死機率約為0~9%。然而,目前為止,針對分次SRS已發表的文獻證據皆以回溯觀察性研究為主,而相關的隨機分配試驗仍在進行中。

全腦放射治療
傳統上,全腦放射治療(Whole brain radiotherapy, WBRT)是治療腦部轉移的主流治療方式,尤其是針對多發性腦轉移,或是不適合接受SRS及手術的病患。全腦放射治療除了可以有效的減少腦轉移病灶對腦組織的壓迫,改善臨床症狀;也可控制肉眼不可見的、微觀的腦轉移,延緩顱內病灶進展。然而,全腦放射治療有可能會造成病患神經認知功能退化,在癌症病況控制良好而能長期存活的病人,於接受全腦放射治療一年後約有2~5%的機會出現記憶力減退的情況,此風險亦受到病患的年齡、治療前的認知功能、疾病的狀況、使用的內科藥物、是否接受手術以及全腦放射治療的分次劑量影響而有所差異。近年來,臨床上已有一些策略可以減少全腦放射治療造成的後遺症,其中,閃避海馬迴全腦放射治療(Hippocampal avoidance whole brain radiotherapy, HA-WBRT)為最常被提及的一種方式,海馬迴為位於左右大腦顳葉負責掌管記憶形成的功能區。因著放射治療技術的進步,臨床上我們可以藉由電腦物理技術,將海馬迴區域接受到的放射治療劑量抑低,同時維持其他腦部區域接受到合理有效的放射劑量。根據第三期隨機分派試驗的結果,HA-WBRT組比起WBRT組,病患整體的認知功能退化情形明顯減少約25%,其中的差異主要為HA-WBRT組在放射治療後四個月發生執行能力退化(HA-WBRT 23.3% vs. WBRT 40.4%)以及治療後六個月發生記憶力退化(HA-WBRT 16.4% vs. WBRT 33.3%)的風險明顯比WBRT組還低,並且兩組病患在腦轉移控制率以及存活率皆沒有差異。因此,目前臨床上針對日常體能狀態良好、原發及顱外轉移病灶控制得宜、沒有腦膜轉移且距離海馬迴半公分內沒有腦轉移病灶的患者,可優先考慮使用HA-WBRT治療腦轉移,以期減少神經認知功能退化之後遺症。

總結
腦部轉移不僅會嚴重影響病患的生活品質,更是臨床癌症治療的瓶頸之一。隨著乳癌新藥的開發和放射治療技術的進展,乳癌腦轉移的治療已有長足的進步。放射治療能夠快速有效的抑制腫瘤生長,緩解腦轉移症狀。為了減少全腦放射治療相關的後遺症,目前臨床上的治療策略為:針對少顆腦部轉移,優先考慮立體定位放射治療,並盡可能延後全腦放射治療介入的時間點。若全腦放射治療必須介入,針對合適的病人給予海馬迴閃避以盡可能降低認知功能損傷的風險。而對於多發性腦轉移或是瀰漫性腦膜轉移,傳統全腦放射治療仍為緩和治療的不二選擇。