雖然目前轉移性乳癌仍無法治癒，但是隨著科學進步及癌症相關研究的發展，除了化療藥物之外，我們有更多其他的藥物可以治療病人，讓病人活得更久，更有生活品質。今天要介紹的便是一個新的標靶類藥物。

轉移性乳癌簡介

我們常說要為每個病人「量身訂做」治療計畫。不僅不同癌別有不同的藥物選擇，即便都是乳癌，也必須依照分子特性給予相對應的治療策略。

一般，根據病理組織上賀爾蒙受體 (HR，又可區分為動情素受體[ER]和黃體素受體[PR]) 和HER2受體是否有表現，簡單區分為HER2陽性，賀爾蒙受體陽性，和三陰性。不管是哪一種，化學治療從過去到現在都是合理且有效的治療。除了化學治療，HER2陽性的病人(不論賀爾蒙受體表現為何)，還有HER2標靶藥物可以使用。而賀爾蒙受體陽性的病人，則尚有許多抗賀爾蒙類藥物可選擇。原本苦哈哈僅能用化療控制的三陰性乳癌，也終於在近幾年突破了窘境，免疫藥物和化療的組合可以讓一部分三陰性乳癌的患者活得更久。

賀爾蒙接受體陽性轉移性乳癌治療現況

嚴格來說，這個族群指的是賀爾蒙受體陽性且HER2陰性(HR+/HER2-)。

以賀爾蒙治療為主軸

對HR+HER2-的病人而言，雌激素與賀爾蒙受體的結合，是促使乳癌細胞生長活化最重要的機制。因此，過去的數十年，我們以各式各樣的賀爾蒙類藥物抑制、干擾這個訊息路徑作為治療手段，效果不遜於化療，且副作用少很多。國際治療準則也建議除非是危及生命，才須緊急化療；大多數情境是先用賀爾蒙治療，沒效了才開始化療。

常見的賀爾蒙治療有：抑制賀爾蒙受體的功能，如歷史悠久的tamoxifen，或是較新的fulvestrant；減少病人體內的雌激素數量，停經後的婦女，卵巢已經衰竭，我們給予芳香環酶抑制劑 (AI) 來阻斷男性賀爾蒙轉化為雌激素，停經前婦女，則是使用停經針抑制卵巢功能或者是直接摘除卵巢，減少雌激素的產生。甚至，黃體素衍生素也有一定的療效。

標靶藥物克服抗藥性

然而，癌細胞十分頑強，終究會產生抗藥性。抗藥性機轉研究最多的就是其他路徑的活化，當原本的雌激素/賀爾蒙受體這條路走不通時，就另闢蹊徑，最後殊途同歸，達到促使癌細胞生長轉移的結果。為了克服抗藥性，科學家們開始研發其他路徑上特定分子的抑制劑 (也就是所謂的標靶藥物)，也獲得不少進展。

2013年(以全球最早被核准的年份計)，第一個專屬於HR+HER2-轉移性乳癌的標靶藥物上市: everolimus，作用機轉為mTOR抑制劑，用法為everolimus併用exemestane (一種AI)。緊接著，2015年，第一個CDK4/6抑制劑上市，隨後幾年，陸陸續續總共有三個不同的CDK4/6抑制劑皆在臨床試驗中證實顯著的療效。目前，CDK4/6抑制劑和AI已經是公認的第一線標準治療，而若第一線未曾使用過CDK4/6抑制劑，合併CDK4/6抑制劑和賀爾蒙治療也是被優先考慮的第二線治療。第三種標靶藥物為PI3K抑制劑，在2019五月獲得美國FDA (藥物食品管理局)核准，台灣則於2020年12月通過食藥署的適應症。換言之，2021年起，合乎條件的HR+HER2-轉移性乳癌有機會用到這個最新的治療，因此，我們來好好認識一下這個新藥: alpelisib，商品名Piqray®。

PI3K抑制劑 (alpelisib) 

・那些人適用: 具PIK3CA基因突變

mTOR，CDK4/6，或PI3K，都是激酶，經由磷酸化活化下游蛋白質；抑制劑就是為了阻斷活化，機轉直接了當。先前的mTOR抑制劑或者是CDK4/6抑制劑，除了HR+/HER2-這個條件外，不需要特別篩選病人。但是，只有具PIK3CA基因突變的病人，才適合用alpelisib。

 

PIK3CA基因突變在乳癌十分常見，突變會造成訊息傳遞過於活躍，刺激增強癌細胞的生長和惡化；而其中，尤以HR+HER2-這類型的乳癌突變機率最高，文獻記載約35-40%。PIK3CA基因負責製造PI3K功能性次單元 (catalytic subunit)的α亞型；(PIK3CB基因製造的就是β亞型) 而alpelisib是高度專一的α亞型PI3K抑制劑，找具有PIK3CA突變的病人，給予alpelisib治療完全符合精準醫療的概念，是真正的對症下藥。

臨床試驗療效

SOLAR-1研究是一個第三期隨機分配的試驗，試驗對象為停經後女性或男性HR+/HER2- 轉移性乳癌患者，其疾病在接受芳香酶抑制劑時或之後惡化。所有的病人必須有病理檢體供檢測PIK3CA，主要族群為確認有PIK3CA突變，另有次要族群為無PIK3CA突變。之後雙盲隨機1:1分配至fulvestrant 與安慰劑組別 (相當於單用賀爾蒙治療)或者是fulvestrant與alpelisib組別。試驗結果顯示，在主要族群，共341位腫瘤有PIK3CA突變的患者，與單用fulvestrant 相比，fulvestrant與Alpelisib併用可顯著改善無惡化存活期，從5.7個月延長至11個月。而在次要族群，共231位無PIK3CA突變的患者，兩組幾乎沒有差別，驗證了以PIK3CA突變與否選擇病人的重要性。

 

在SOLAR-1後續的長期追蹤，單用fulvestrant組別的中位存活期31.4個月，併用alpelisib+fulvestrant組別的中位存活期則有39.3個月，儘管沒有達到統計學上的顯著差異，但是整體趨勢顯示alpelisib組別較佳。

Alpelisib常見副作用及處理

研究中觀察到Alpelisib的常見副作用(超過10%，不論輕微或嚴重)包括高血糖、腹瀉、皮疹、噁心、嘔吐、疲勞、食慾減退、口腔炎、體重減輕等。除了高血糖、皮疹，和腹瀉有較高機率(≥ 5%)會有嚴重副作用外，其餘常見副作用的等級多半輕微。腹瀉一般不會突然發生，多半在使用一段時間後出現，故臨床上若開始有頻繁排便的現象，儘快告知醫護人員，輔以適當的飲食調整或是藥物控制，可避免嚴重等級 (指一天排便超過7次)的發生。

Alpelisib引起的皮疹，與劑量累積沒有關聯，若有嚴重皮疹，常常是在兩週內發生。參與SOLAR-1的研究人員發現，若是在前兩週給予預防性藥物，例如口服抗組織胺，含類固醇藥膏，甚或是低劑量口服類固醇，可顯著減少此類似過敏的藥物皮疹反應。故仿單及國際晚期乳癌治療準則中皆建議前兩週給予預防性口服抗組織胺，之後再視情況刪減。

高血糖是比較棘手且與其他抗癌藥物不同的副作用。發生的原因是PI3K路徑除了在癌症高度活化外，在正常生理的血糖調控同樣扮演重要角色，故PI3K抑制劑發揮效果時，會引起高血糖。高血糖多半在前15天內就會出現，所以在前兩週，必須至少週週檢測空腹血糖，若血糖值顯著上升，建議盡早開始使用降血糖類藥物。SOLAR-1研究當初即便排除了第一型糖尿病和控制不佳(糖化血色素HbA1c > 6.5%)的第二型糖尿病患者，仍有36.6%的受試者在服用alpelisib後發生了嚴重高血糖 (定義為空腹血糖值超過250mg/dl)，且除了已知糖尿病，糖尿病前期之外，高度肥胖 ( BMI>30 )和年齡超過75歲也是發生高血糖的危險因子。倘若有糖尿病控制不佳的病人需要用藥，需要更密集的血糖監測和新陳代謝科醫師共同照護。

如何檢測PIK3CA基因突變

最單純的是依照SOLAR-1研究的納入條件，以PCR (僅針對PIK3CA基因)的方式檢測病理檢體中有無PIK3CA基因突變。不過，SOLAR-1研究也發現，用病人的血液檢體，取血中來自於癌細胞的DNA (ctDNA)進行PIK3CA突變分析，也可以很好的篩選出合適的病人。只是ctDNA檢測的敏感度太低 (偽陰性)，驗不出來時建議再用腫瘤檢體檢驗一次，以免錯過用藥機會。又後續，因為次世代定序技術(NGS，可以次檢測非常多基因變異)的普及，許多醫師好奇是否能用NGS替代PCR檢測。SOLAR-1回溯性分析也認可NGS為檢測PIK3CA基因突變的方法之一。簡言之，抽血方便，但有偽陰性風險。有任何的病理檢體，建議用檢體檢測，用PCR或NGS的方法來偵測PIK3CA 突變皆可。

結語

很開心在台灣從2021起，HR+/HER2-轉移性乳癌患者，若癌細胞具有PIK3CA基因突變，在第一線賀爾蒙療法失敗後，有機會接受alpelisib (α亞型專一的PI3K抑制劑)和賀爾蒙治療併用治療，來持續控制疾病，延緩化療時機。常見的副作用有高血糖、皮疹，腸胃道副作用等，需要密切監測和預防，降低嚴重不量反應發生率。