首先，不要害怕接受治療！

瀰漫性大型B細胞惡性淋巴癌(diffuse large B-cell lymphoma, 以下簡稱DLBCL)，這個看似累贅難懂的病名，其實是最常見的侵襲性(aggressive) B細胞淋巴癌，即使在所有的淋巴癌中，它也是最常見的一種(在國外大約佔所有淋巴癌的三成，在台灣的許多報告中幾乎佔一半)。這個淋巴癌最主要的治療是化學治療加上標靶治療，而最重要的觀念是，這是一個很值得治療的疾病。一般而言，第一線化學治療有效(淋巴癌縮小或消失，部分緩解或完全緩解)的機會高達八至九成，而其中大約有60%的病患可以治癒，意思是說這個癌症可以完全治好而不再復發，這樣的治療成績若和其他晚期的癌症相比那是難以想像的好。許多民眾因為對化學治療這個名詞不了解或因口耳相傳而對化學治療有莫名的擔憂，但是每種癌症所使用的化學治療藥物不盡相同。

以淋巴癌而言，化學治療常見的副作用並不大，除了會掉頭髮以外，其他噁心嘔吐等副作用均相當輕微，病患的耐受性一般不錯。唯一要注意的是化學治療完的10-14天左右白血球會下降，此時常會有感染發燒的現象，不過由於現在抗生素及白血球生長激素等藥物的進步，也使得感染更易於控制。甚至有些七、八十歲以上的患者，如果日常行動能力不差，也很有機會在治療中得到好處，至於骨髓抑制(造成血球下降)的副作用，血液腫瘤科醫師則會斟酌病患的身體狀況予以調整劑量，以避免發生過於嚴重的感染。整體來說，這個疾病是非常值得接受治療的！

 

治療前，醫師還想知道些什麼？

除了一般的分期(可以參考癌症新探2017年81期的相關文章)及對病患身體狀況的評估以外，治療前醫師們通常希望了解這個疾病的預後如何。對DLBCL而言，癌細胞本身的基因表現形態(gene expression profile)是一個重要的預後因子，如果基因表現形態比較類似在淋巴結生發中心的B細胞(germinal center B cells或GCB)，預後會比較好；反之如果基因表現比較像是活化的B細胞(activated B cells或ABC)，則預後較差。目前雖然臨床上無法例行做基因表現的檢測，但是可以藉由病理組織免疫染色的方式來大致區分是何種型態作為預後的參考。不過可惜的是，雖然目前知道這兩種不同細胞來源的DLBCL其致病機轉中突變的基因和活化的訊息傳導路徑有所不同，而且這些不同的訊息傳導路徑確實也有一些對應的藥物，但是目前根據其細胞來源而給予不同治療這個策略似乎尚未見效，仍有待未來的努力。

 

另一個最近備受關注的則是淋巴癌細胞的基因上是否有MYC與BCL2或BCL6的重組現象(rearrangement)，稱為雙重打擊或三重打擊的淋巴癌(double-hit or triple-hit lymphoma)。這類的淋巴癌大約佔DLBCL的5-10%而其預後特別不好，目前認爲這類DLBCL有可能需要給較密集或較強的化學治療，要如何克服這類特別頑劣的DLBCL也是未來重要的課題之一。

 

臨床上，也有幾個可以評估預後的指標，統稱叫國際預後指標(International Prognostic Index, IPI)，包含年紀、體能狀況、乳酸去氫酶數值、節外侵犯位置數目和分期等五項，IPI後來有過幾次修正，但大致不脫這些因素的範疇，也可以給醫師在治療前作為預後的參考。

 

第一線治療的大原則

CHOP是早在60-70年代就發展出來的第一代化學治療藥物複方組合，包含了四個藥物(cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine及類固醇)，這個處方簡單易行每三週給予一天(類固醇為五天)，在1993年的一場”比試”中(指的是一個大型的隨機分派臨床試驗)，發現後來發展出來的第二代、第三代的化學治療處方並沒有更突出的療效，反而毒性較大且給藥更為繁複，因此奠定了CHOP作為化學治療骨幹的地位。一直到了2002年，另一個大型臨床試驗發現若CHOP合併使用一個新的標靶治療藥物，對抗CD20(一個B細胞上特有的抗原)的單株抗體rituximab，可以顯著提升CHOP的療效、延長病患的存活，RCHOP於是成了近二十年來DLBCL第一線的標準處方。這些年來雖然有許多嘗試想再度挑戰RCHOP，例如把化學治療的療程從三週縮為兩週、置換新的CD20單株抗體或加入新的標靶藥物等等，但最後都以失敗告終(未能在療效和安全性上勝過RCHOP)，目前RCHOP仍是大部分DLBCL第一線的標準選擇。

 

大約70%的DLBCL初診斷時就是晚期(advanced stage，常意指第三/四期或第二期但有超過7.5cm的腫瘤)，目前的標準治療就是六至八個療程的RCHOP，在治療完成後若還有少數殘存的病灶或原先有較大腫瘤的部位，則可以考慮再加做局部的放射線治療。另外30%一開始淋巴癌表現比較侷限的患者(limited stage，通常指第一或第二期沒有合併超過7.5cm的腫瘤)，他們的預後通常更好，可以考慮做六次的RCHOP或減少化學治療次數至三個療程再搭配放射線治療，若是先前所提沒有任何IPI危險因子的患者，甚至可以只做四個療程的RCHOP加兩次的標靶治療即可有很好的療效。值得一提的，目前淋巴癌已經廣泛地使用全身正子斷層攝影(PET-CT)這項功能性攝影工具，可以更明確的瞭解病患診斷時的分期，也例行性的於治療結束後作為評估是否還有殘存病灶的依據。

 

針對年紀很大或身體狀況不好的患者，也可以考慮給予較低劑量的RCHOP(稱為R-mini-CHOP)，就療效或副作用上來看都算是不錯的替代方案。另外，針對某些較可能侵犯或於中樞神經復發的患者，例如IPI危險因子較多或有腎臟/腎上腺侵犯者，還必須另外考慮加作脊髓腔內注射低劑量化學治療以預防淋巴癌於中樞神經部位復發。

淋巴癌復發時的選項與新希望

大約有10-15%的患者對初始治療的反應不佳，另外有約20-25%的患者雖然第一線的治療有效但會在二年內復發，一般而言，這些情況的預後都不好，平均的存活期大約只有六個月，但我們仍有一些武器可能可以改變這個頹勢。如果是年紀輕或體能狀態不錯的患者，可以考慮第二線的化學治療，大約有一半的患者可以有效再次控制腫瘤，這時接受高劑量化學治療合併自體造血幹細胞移植(就是俗稱的自體骨髓移植)是最好的選項，大約可以挽救大約二到三成的患者，讓他們仍有治癒的機會。

 

如果不適合接受移植或移植後再度復發，目前有許多新的藥物也有不錯的成效，例如polatuzumab vedotin是一個CD79b的單株抗體與化學藥物的結合，當與化學治療併用大約有一半的患者會有效，甚至有一成的患者可以腫瘤完全消失(CR)。Tafasitamab則是對抗B細胞上另一個抗原CD19，若與免疫調節藥物lenalidomide併用有58%的病患有效，CR的比例也有33%。另一個口服的標靶藥物selinexor，可以抑制細胞核輸出蛋白XPO1，目前在更後線(第三線以上)的報告看來也有一些成效(反應率大約三成，CR大約一成)。

 

除了以上三個美國食品藥品管理局在這一兩年核准的藥物以外，最令人期待的應該是免疫治療的曙光。免疫治療的概念是希望誘發身體原本的免疫系統來攻擊癌細胞，目前比較成熟的做法是利用自身改造過後的T細胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)使他能辨識B細胞淋巴癌上的CD19抗原，達到攻擊癌細胞的目的。這樣的免疫細胞治療的成效相當好，對之前化學治療無效的患者目前的報告反應率在五成至八成之間，而且竟然有相當高的比例可以達到CR(40-58%)。這類細胞治療的技術門檻較高也相當昂貴，台灣目前已投注相當多心力在發展CAR-T，相信不久的將來我們在對抗癌症上又會多一項利器。

 

結語

綜上所述，在標靶治療甚至開始進入免疫治療的年代，DLBCL的治療成績較過去又更上一層樓，我們鼓勵患者不要諱疾忌醫，在與醫師充分溝通並了解治療的好壞處後，勇敢接受治療，畢竟有六成的患者可能可以因此重獲新生。若是第一線治療成效不佳或復發，除了自體造血幹細胞移植以外，現在有愈來愈多的新機會，希望未來可以挽救更多的患者。