治療荷爾蒙接受體陽性轉移性乳癌的超強利器: 愛乳適(ibrance)、擊癌利(kisqali)、捷癌寧(verzenio)三個藥有何不同?    

賀爾蒙受體陽性(HR+),第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)乳腺癌約佔所有乳腺癌的三分之二, 內分泌療法(endocrine therapy)是目前的標準治療。然而,多數賀爾蒙受體陽性轉移性乳腺癌最終仍會表現出不同程度的抗藥性。抗藥性機轉之一為腫瘤細胞週期信號通路的啟動和改變。細胞週期素激酶(cyclin-dependent kinases, CDK)為調節細胞分裂周期的重要蛋白質; CDK4/6抑制劑即是通過抑制細胞的分裂週期以抑制癌細胞的分裂複製˴ 延緩賀爾蒙抗藥性的出現。目前台灣衛福部已核准三個CDK4/6抑制劑, 分別是愛乳適(ibrance)、擊癌利(kisqali)、捷癌寧(verzenio)。今天讓我們從藥理學˴ 適應症˴ 藥物副作用˴ 及服藥療程與劑量調整四個面向來介紹三個藥物。

CDK4 & 6 抑制劑的結構式與藥理學特性

從藥理學的觀點而言, 愛乳適(ibrance)和擊癌利(kisqali)的化學結構式非常相近, 相對而言捷癌寧(verzenio)具有延伸的苯環及兩個氟原子, 此結構式的差異可能與藥理學的觀察結果有關。 臨床前研究證據指出, CDK4與乳房組織的發育與癌變較有關˴ 而CDK6則主導血球生成的功能。三種CDK4/6抑制劑對其標靶CDK4與CDK6均有相當的效力(on-target potency), 但是捷癌寧(verzenio)在CDK4的效力較CDK6來得高(IC50越低代表效力較高)。另外因為結構式的特殊性, 捷癌寧(verzenio)亦被證實具有穿過血腦屏障˴ 而進入腦組織及腦轉移腫瘤的能力。

CDK4 & 6 抑制劑療效

三種CDK4/6抑制劑均經由全球性大型臨床試驗證實可以合併芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor)或fulvestrant(法洛德注射劑, 一種雌激素受體拮抗劑)作為內分泌初始治療或於內分泌治療後發生疾病進展時, 顯著增加腫瘤反應率以及延長無疾病進展存活期(progression-free survival), 其中對於接受內分泌治療作為輔助性治療或第一線治療時發生疾病進展的病人, 加上捷癌寧 (verzenio)跟單用fulvestrant相比甚至證實可以顯著延長病人的整體存活期。除了合併內分泌治療外, 捷癌寧 (verzenio)亦被證實對於已經接受過內分泌治療及化學治療的病人具有單用療效, 在三種CDK4/6抑制劑中是唯一被台灣衛福部核准作為具有內分泌治療抗性腫瘤的治療選項。

 

除了賀爾蒙受體陽性(HR+)˴ 第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)晚期或轉移性乳腺癌, 在不久的將來CDK4/6抑制劑亦極有可能在早期乳腺癌治療上發揮角色。依據日前發布的醫藥新聞得知, 在一項針對高復發風險的早期賀爾蒙受體陽性(HR+)˴ 第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)乳腺癌的臨床試驗, 證實於內分泌輔助治療基礎上再加上捷癌寧 (verzenio)可顯著延長病人的無侵襲性疾病存活期(invasive disease-free survival) 。另外由臨床試驗的初步證據, 捷癌寧 (verzenio)併用內分泌治療及抗第二型人類表皮生長因子受體藥物對於三陽性(賀爾蒙受體陽性(HR+)˴ 第二型人類表皮生長因子受體陽性(HER2+))的乳腺癌患者, 作為後線治療與過去以抗第二型人類表皮生長因子受體藥物加上化學治療相比, 可以加倍腫瘤反應率˴ 並顯著延長無疾病進展存活期 。

CDK4 & 6 抑制劑副作用

一般而言三種CDK4/6抑制劑耐受性良好，常見的副作用包含嗜中性白血球降低、感染、腹瀉、噁心、疲勞等。愛乳適 (ibrance)及擊癌利 (kisqali)有較明顯的血液相關副作用，建議定期抽血監測血球，而捷癌寧 (verzenio)則是腸胃道副作用較常見，如腹瀉，視需要可使用止瀉藥品以緩和症狀。這些副作用相較於化學治療，就程度而言都屬於較輕微而且大部分可透過降低藥品劑量和給予支持性治療而控制改善。

CDK4 & 6 抑制劑追蹤建議

 

CDK4 & 6 抑制劑服藥途徑及劑量調整

三種CDK4/6抑制劑均為口服, 服用劑量與方式各有不同。由於愛乳適 (ibrance)與擊癌利 (kisqali)在第一期研究中的劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity, DLT)都是血球低下, 以致於這兩種藥物都在服用三周後必須休息一周, 以避免血球嚴重低下; 捷癌寧 (verzenio)由於在CDK4與CDK6抑制效力上有相對的選擇性, CDK6抑制能力相對輕微, 抑制血球的毒性較愛乳適 (ibrance)與擊癌利 (kisqali)來得輕微, 是目前唯一可持續服藥的CDK4/6抑制劑。

結語

CDK 4/6抑制劑經臨床試驗證實的療效及相對輕微、可處理的副作用，改變了荷爾蒙受體陽性乳腺癌的治療現況，除了延長無疾病惡化存活期，亦可以延緩化學治療介入的時間點，進而提升病人的生活品質。因應臨床上各式的疾病嚴重程度與共病狀況, 三種CDK 4/6抑制劑在藥理學˴ 適應症˴ 與副作用不盡相同,  將能幫助臨床醫師針對每一個病人達到個人化的最佳治療策略。