免疫細胞治療的現況


北榮內科部 血液科 高志平主任

2021 七月 09

長久以來,我們慣常聽到坊間廣告夸談如何增強免疫力,如何用免疫力來治療身體疾病,控制腫瘤。但其實身體的免疫力是很難調控的,醫學進展到能夠全面性有效的進行免疫療法,讓免疫療法成為手術、局部放療、化療之後的第四大類治療方法,是最近10來年的事情。免疫治療的種類,相關藥物與治療方式很多,本文主要談的是免疫細胞治療,也就是跟藥物無關,是運用身體的免疫細胞來進行的治療方式。
先簡單介紹身體的免疫系統。免疫力是指人體對抗外來的病毒、細菌,甚至別人的細胞等的抵抗力。身體內產生突變的細胞,如癌細胞,也會被免疫系統認定為身體的異物,當作外來物,加以清除。免疫力既然有攻擊的能力,很重要的一個特性就是要能夠區分敵我;要能有效攻擊外來的異物,但是對於自己身體的正常細胞組織,要能辨識清楚,加以容忍,不要誤傷自己 。有時辨識出了問題,免疫力誤傷自己的細胞,就產生了所謂的自體免疫疾病,例如紅斑性狼瘡傷及腎臟,免疫血小板過低紫斑症等。反過來說,癌細胞能夠生存,就是要能夠練就逃脫免疫力攻擊的本事。癌細胞躲避攻擊有很多方法,包括增強自己受到攻擊時的存活能力,藏起自己被免疫力攻擊的標誌目標(腫瘤相關抗原),避免被免疫細胞認出,還有最強大的一招,就是弱化人體免疫細胞的能力,讓它們對癌細胞容忍,不去攻擊它們。
 
身體的免疫系統發揮免疫力的作用,可以分成兩大類。一是由免疫球蛋白擔當抗體重任,抗體的作用是對抗抗原,會對抗帶有特殊抗原的病毒、細菌,或是癌細胞。抗體是由分化成熟的B淋巴細胞生產製造。每一個B淋巴球受到刺激時會分裂增生成同一性質的一群淋巴球,製造出具有同一特性的免疫球蛋白,只針對單一一種抗原做對抗。另外一大類則是由免疫細胞本身發揮免疫力,例如顆粒性白血球、T 淋巴細胞、天然殺手細胞等。每個人身上有各自的一套人類白血球抗原(HLA),HLA好像是身分證或護照,每一個人都有不同的證件號碼,每個人有不同的HLA,其讓身體T淋巴細胞辨識出是自己身體細胞,不要攻擊它。病人做骨髓移植時要配對相合的捐者,就是在找尋HLA相同的人。茫茫人海中,有時湊巧會有HLA 完全相同的人,輸進病人身上的造血細胞才能被身體認可,不會把它們排斥掉。但是HLA若是勾結結合了不適當的抗原,還是會被T細胞攻擊。身體內T細胞可以比喻成有特定任務,在尋找一個特定目標兇手的警探,能夠辨識出帶有HLA結合特定腫瘤相關抗原的腫瘤細胞,加以殲滅。天然殺手細胞則比較像是海關人員,只要有入境證件(如人體細胞上的 HLA-B, C相同)就能過關,不過如果沒有入境證件或帶有危險訊號(腫瘤細胞的特殊信號),就會被留置,清除。基於此原理,癌細胞為了生存,有時會把HLA連帶抗原藏起來不表現,讓T細胞無法辨識。但是HLA也是NK細胞辨認為自己人,讓他過關的訊號,沒有HLA表現,就會被NK細胞清除,所以 T 細胞與NK 細胞各有長處,互補有無。
 
人造抗體已經成為重要常用的一種治療藥物。本文要討論的主要是運用活的免疫細胞進行的治療。免疫細胞可以用來治療自體免疫疾病,對抗病毒,以及癌細胞等。我們要談的主要是對抗癌症這方面的免疫細胞治療。目前臨床上較常在使用的免疫細胞治療包括下面幾種:樹突細胞、激素誘發的殺手細胞 (CIK )、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)、天然殺手細胞(NK cells),以及CAR-T細胞等。其中,CAR-T 細胞治療的療效已受肯定確認,其餘的治療效果常常因人而異,差別很大,療效較難預測。
 
樹突細胞的主要功能是把抗原做處理,呈現,表現給T 細胞或天然殺手細胞,讓這些具有攻擊力的免疫細胞能夠辨識認清楚抗原,記憶下來,進而攻擊帶有這種抗原的癌細胞。作法是把病人身上的樹突細胞取出,在實驗室中與癌細胞一起培養,讓樹突細胞辨識癌細胞的特徵後,再輸回病人身體,讓這些樹突細胞去教導,刺激T細胞,天然殺手細胞來攻擊癌細胞。目前臨床療效還不夠確定。
 
激素誘發的殺手細胞 (cytokine-induced killer, CIK )治療,則是取出人體淋巴細胞,以細胞激素 IL-2,IL-15,珈瑪干擾素(IFNgamma) 以及刺激型的CD3抗體刺激人體T細胞,在實驗室裡培養擴增,再將這些活化的殺手細胞,重新輸回病人身體,去消滅癌細胞。相對於過去的淋巴激素活化的殺手細胞(LAK),比較容易培養,培養出的細胞量也較大,副作用也比較少一點。有時會結合樹突細胞與CIK治療。各種腫瘤,甚至血癌,都有人嘗試治療,不過整體而言,療效仍有待臨床研究確認。另外有一種叫做腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL ),腫瘤內可以找到一些有對抗腫瘤作用的淋巴細胞,我們可以把這些淋巴細胞分離出來,加以培養增加數量,再重輸回體內去攻擊腫瘤,對於像黑色素瘤這些病人有不錯的效果。缺點是常常因為TIL淋巴細胞取得的數量不足,以及培養後增加的數量常常不夠多,難以發揮效用。
 
NK細胞也可以取出培養擴增,再輸回人體,但是療效不一。
 
目前最重要,療效已受肯定確認的是CAR-T細胞。T淋巴細胞要辨識癌細胞需要依賴癌細胞上面的HLA結合腫瘤抗原,作為辨認基礎。但是腫瘤細胞為逃避攻擊會把自己的腫瘤抗原標記,甚至HLA隱藏起來,另外腫瘤細胞也會使T淋巴細胞弱化,讓這些T細胞怠惰不具攻擊力,藉此逃脫攻擊。為了攻擊腫瘤細胞,我們可以把T細胞抽出來,送一個人造嵌合抗原受體(CAR)的基因送入T 細胞內,有了這個CAR基因就能夠製造產生一個新的CAR受體,呈現在T 細胞的表面。這個CAR受體往外可以尋找腫瘤細胞上面容易辨識的抗原(例如 B 細胞上的CD19),抓住腫瘤細胞。CAR受體同時能往T 細胞內部傳遞訊息激活T 淋巴細胞,讓T 細胞分裂,增生,更有活力,就近殲滅抓住的癌細胞。往外辨識結合跟往內刺激這兩個不同作用因為人造的基因結合在一起,所以叫做嵌合受體。這些CAR-T細胞還會在體內繼續分裂,增生,生存數月,甚至到一年之久。製造CAR-T 細胞的過程會需要從病人身上做細胞分離術,取得淋巴球,再進行CAR基因置入,培養,擴充增加數量,最後CAR T細胞品質確認,才能輸回人體。整個製造過程,約需2-3周的時間。在輸入CAR-T細胞之前通常會需要打一個淋巴球清除化療,讓身體的環境更適合即將輸入的 CAR-T細胞的存活與生長增生。
 
    那些病人適合作CAR- T細胞治療?從2017年到現在,FDA 核准的 CAR-T細胞治療已有多種,都是用於治療復發難治的血液惡性病,包括Tisa-cel (Kymriah®),治療急性淋巴白血病及大型B細胞淋巴瘤;  Axi-cel(Yescarta®),治療大型B 細胞淋巴瘤;  Brexu-cel (Tecartus®),治療被套細胞淋巴瘤;  Liso-cel (BREYANZI® ) 治療大型B 細胞淋巴瘤; 及2021年3月剛核准的Ide-cel (Abecma®) 用於治療多種治療無效的骨髓瘤。目前臨床資料的報告急性淋巴白血病約有60-80%可以達到緩解,其中大多數微量殘存癌細胞(MRD)變成陰性,不過許多病患仍會復發,僅約半數的病人,可以達到長期性緩解,也就是治癒。DLBCL則有50-60%可以達到緩解,長期緩解約有四成。慢性淋巴球性白血病細胞則對CAR-T治療先天就有抗藥性,最近研究發現在CAR-T治療之前先使用ibrutinib 治療慢性淋巴球性白血病細胞可以讓CAR T發揮很好的效果。復發難治的多發性骨髓瘤,使用最新的CAR-T細胞治療,約八成有療效,但多數在一年內就失效,目前仍很難達到治癒的效果。治療固態腫瘤的CAR-T 細胞則仍未發展成功。
 
預備進行CAR-T治療病人本身的情況,則一般選擇年齡70歲以下,但不是絕對要求。體力與活動力尚可,肝腎功能大致良好,心肺功能也不能太差。考量CAR-T治療的神經系統毒性,一般會要求白血病與淋巴瘤沒有侵犯到腦部,但也有一些病例顯示腦部腫瘤仍可被CAR-T有效治療。
 
CAR-T 細胞發展成功的歷史包含了研究者的強烈動機,毅力與機緣,值得做一個簡單的回顧。美國研究學者Carl June原本是在做 AIDS(後天免疫不全症候群) 的研究,探討如何讓 T 細胞活化去攻擊引發AIDS疾病的HIV病毒。1996年,他的妻子得到卵巢癌,他轉向研究如何讓T細胞去攻擊腫瘤細胞,研究初見曙光,未能實際應用,他的妻子在2001年過世,隨後的實驗室研究雖然成功,但是觀念太先進,沒有商業公司願意投資,也得不到政府單位的研究補助計畫。恰巧有個美國富豪女兒因乳癌過世,傷痛之餘,成立一個贊助癌症基因研究的基金會ACGT,給了Carl June 1百萬美金的研究贊助,進行了人體實驗。實驗結果證實CAR-T細胞的療效。他把研究成果在 2011年發表在頂尖的新英格蘭醫學雜誌,獲得醫界科學界認可後,終於能拿到國家贊助的研究經費進行臨床研究。臨床研究剛開始不久後,在2012年收進一個7歲小女孩Emily,是一個復發的急性淋巴白血病童,因為父親不願意讓他接受帶有一定風險的骨髓移植治療,就加入CAR-T細胞治療的臨床試驗。在輸入此細胞後,小女孩產生高燒,呼吸衰竭,低血壓休克的併發症,當時不知原因為何,幸而及時發現女孩體內的細胞激素IL-6 飆升高1000倍,同時當時已有現成的IL-6 對抗藥物tocilizumab 可用,使用了以後女孩迅速退燒,穩定,這種併發症現在叫做細胞激素釋放症候群。白血病細胞被CAR-T細胞消滅,女孩存活至今。
 
細胞治療的成功發展很令人振奮,但是也有其缺點及侷限性,最大的問題是治療時可能產生嚴重的副作用,包括細胞激素釋放症候群以及神經毒性,嚴重時可能危及生命,常會需要進入加護病房照護。另外是疾病療效與治癒的問題。雖然有一部分的病人在使用此治療後,可以治癒,許多時候CAR- T只是過渡性治療,後續仍然需要異體造血幹細胞移植來治癒病患。還有目前的效用僅限於血液惡性病,對於固態腫瘤的治療,仍有甚多困難未能克服。然而累積過去10年的研究與臨床經驗,癌細胞對CAR-T產生抗藥性的原因,研究者已經有相當了解,將來應該可以發展出療效更佳的新一代 CAR- T細胞。治療的副作用也期望能有改善,毒性較低,有些新的CAR- T細胞甚至有加上可以調控的裝置,例如新的Liso-cel (BREYANZI® ) CAR- T 細胞上另外裝有EGFRt受體,如果CAR-T 細胞毒性太大,可以注射藥物(cetuximab) 殺死CAR-T細胞。 此外,CAR-T需要取病人本身的淋巴細胞,量身訂做,所以製造過程費時費事,造價高昂,目前已在發展製造大家可以公用的CAR-T細胞,或 CAR-NK細胞,應該可以降低價格,隨時方便使用。總之,CAR-T細胞治療目前雖然不夠完美,但是已經取得可觀的成就,可以控制甚至治癒復發難治的血液惡性病。療效更好,副作用更少的 CAR-T細胞也已在研發,台灣目前也有生技公司與醫學中心積極發展中,前景可期。