遺傳諮詢在乳癌諮詢的應用


臺大醫院基因醫學部主治醫師 林柏翰

2020 元月 22

前言
對於癌症病友,除了擔心自己的癌症治療效果之外,另一個擔心的議題,就是癌症的遺傳,關心自己的癌症是否會遺傳給下一代。2013年美國時代雜誌發表,好萊塢知名女星安潔莉娜裘莉,因為母親與阿姨分別罹患卵巢癌與乳癌,接受基因檢測,並得知自己帶有BRCA1基因突變,因而接受預防性雙乳房切除手術,數年後接著接受預防性雙側輸卵管及卵巢切除手術。當時成為癌症病友與醫界熱門討論的話題,其中值得我們關注的是,癌症遺傳諮詢,如何應用在癌症的照護之中。

何謂遺傳諮詢(Genetic counseling)?
所謂的遺傳諮詢,指的是一種有關處理人類各種遺傳疾病的發生或可能發生的溝通過程。經由此一過程,提供個人與家族,對於疾病與治療的認知,了解該疾病的遺傳模式,與在特定親屬上再發生的危險度之認知。最後就是,衡量該疾病的危險度及家庭目標時,能夠採取之行動,與對家中罹患成員之病況及可能的再發生,所採取的最佳調適。因此,最早的遺傳諮詢,起源於優生保健的觀念,在婦產科與小兒科醫療結合已久。

何謂遺傳性癌症?
遺傳性癌症在所有癌症病患中,其實只是佔一小部份族群,但仍不能忽視。根據過去一項大規模研究,在33197位癌症病患中,有14.6%的病患有家族癌症的病史,而有7.7%的病人,具有強烈的家族癌症病史,也就是說,大約一成左右的癌症病患,屬於家族性癌症或是遺傳性癌症。根據美國臨床腫瘤醫學會,針對遺傳性癌症(hereditary cancer)的定義指的是類似於單基因疾病所發生致病性突變,亦即該特殊基因發生突變,進而導致帶因者有高度的罹癌風險。遺傳性癌症與家族性癌症的定義界並不十分清楚,一般而言,常見被提及有遺傳性的癌症例如乳癌、大腸癌等,約有5-10%的病患屬於遺傳性癌症,另有約15%的病患屬於家族性的癌症,並非由目前已知的單基因突變所引起,可能是由於多基因遺傳與後天環境因子交互作用而形成。因此,所謂的癌症易感基因,可以依照癌症的外顯率分成高風險、中度風險與低風險基因。高風險基因,例如TP53、BRCA1、BRCA2與PTEN等基因突變,所造成高度罹癌的風險;中度風險,例如RAD51C、CHEK2等基因的突變;而低風險基因變異,大多是過去全基因組關聯研究( genome-wide association study ;GWAS)所找到的單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism;SNP)。目前依照美國臨床腫瘤醫學會與NCCN的建議,只有這些中度到高度風險基因,被認為在臨床上需要檢驗,也只有這些基因突變的帶因者,因其罹癌風險顯著上升,需要較早與較頻繁的頻率,做標的器官的癌症篩檢或是其他預防措施(例如預防性切除手術);方式則因不同基因而不同。

遺傳性乳癌(與卵巢癌)症候群
遺傳性乳癌與卵巢癌,是最為人所知的例子,在好萊塢知名女星安潔莉娜‧裘莉,接受基因檢測得知自己有BRCA1基因突變,接受預防性雙乳房切除重建手術與預防性雙側輸卵管及卵巢切除手術之後,遺傳性乳癌與卵巢癌症候群,受到許多乳癌病友的重視。

臨床上,一位早發乳癌或是具有家族史的乳癌患者,通常會被認為須考慮是否是該症候群患者。而如何界定早發乳癌或是家族史,則隨著時代演進與許多的研究報告,而不斷的調整。各國家與腫瘤醫學會或是基因遺傳學會對於該症候群界定的家族史與早發年紀不盡相同,但是在原則相同之下,彼此的界定條件則類似。

根據最新NCCN的建議,當一位乳癌病患,具有下述特徵時,建議接受遺傳諮詢是否有遺傳性乳癌與卵巢癌的可能性:(1)已知帶有基因變異者(2)個人或是家族有卵巢癌者(3)個人或是家族有雙側乳癌者(4)早發性乳癌(2019 NCCN指的是小於或是等於45歲)(5)三陰性乳癌且年紀小於60歲(6)家族史中,有另一位血親具有小於50歲發病的乳癌,或是至少有另外兩位乳癌患者(不限年紀)(7)家族史中有胰臟癌者(8)家族史中有男性乳癌(9)非上述癌症,家族中(含病人本身),有三位癌症患者或是三種癌症的患者,例如腸胃道癌症,子宮內膜癌,男性攝護腺癌、血癌等等;以上皆被建議接受癌症遺傳諮詢。

臨床實務與乳癌遺傳諮詢
當有上述特徵的乳癌病患與家族成員,來到遺傳性癌症門診時,遺傳諮詢師與醫師會先仔細評估,稱之為遺傳諮詢,第一要務是清楚的紀錄該病患與相關親屬的罹癌特徵與年紀(三代的家族圖與病史紀錄),分析可能是哪一症候群或是該特徵符合哪一些癌症症候群,使病患與家屬了解該癌症症候群的罹癌種類與風險,若是有目前已知的基因可以提供檢驗,則可以考慮執行檢驗,是否決定要接受基因檢驗,由病人或與其家族成員自行決定。基因檢驗為個人之隱私,待結果出爐,原則上須由病患本人親自領取;基因檢驗後,有後續的post-genetic counseling,包含結果的解說與可能的措施。由於基因檢驗結果可能是陽性、陰性或是無法判定,因此須由專業的醫師與遺傳諮詢師解說。當病人確定帶有該癌症易感基因突變時,門診將給予心理支持、與後續的預防措施,包含有預防性的治療或是給予具有實證醫學或是治療準則建議的器官癌症篩檢,來降低罹癌相關的死亡率。

致病機轉
遺傳性癌症的致癌機轉,多是先天抑癌基因,其中一個allele發生突變,導致只要另一條allele發生突變,就使該抑癌基因喪失功能,進而發生癌症。

促成遺傳性乳癌與卵巢癌症候群最重要的兩個的基因是BRCA1與BRCA2。BRCA1有24個exon,轉譯而成的BRCA1蛋白質共有1863個胺基酸;BRCA2有27個exon,轉譯而成的BRCA2蛋白質共有3418個胺基酸。這兩個基因參與雙股DNA損壞的修復機轉。當細胞內雙股DNA損壞,細胞有兩個方式負責修補,第一個修復的方式稱為同源重組,另一個是非同源染色體結合,只有經由同源重組的方式來修復,雙股DNA才可以正確無誤的修復。而BRCA1與BRCA2所參與的雙股DNA修復機轉,即是同源重組修復。因此,若這兩個基因之一發生缺陷,則雙股DNA受到攻擊斷裂後,會無法正確修復。當細胞內DNA壞損累積到一定程度,則細胞就會發生癌變。該過程有許多蛋白質參與其中,主要為Fanconi’s pathway相關蛋白質,近年來研究得知,參與同源重組的基因發生致病性變異,也會發生類似BRCA1與BRCA2突變的表現型,也就是與乳癌、卵巢癌或是相關癌症的發生。

多基因篩檢
由上可知,參與遺傳性乳癌的基因,不會僅是BRCA1與BRCA2;除了上述同源重組基因變異所導致之外,還有許多其他症候群也會導致遺傳性乳癌,例如遺傳性瀰漫性胃癌,導因於CDH1基因變異,該疾病亦會發生遺傳性乳癌。Cowden症候群,導因於PTEN基因變異,亦可造成遺傳性乳癌,且該兩症候群基因變異時,對乳癌的發生皆是屬於高外顯率(high penetrance)。另外,遺傳性大腸癌中的Lynch症候群,卵巢癌的風險也會顯著上升並伴隨可能有乳癌風險上升。近年來基因檢驗技術也大幅進步,隨著次世代定序技術的使用,目前對於遺傳性癌症症候群的基因檢驗,可以同步進行多基因的篩檢,在NCCN guideline中,也被建議考慮多基因篩檢。目前已經有一些醫院提供檢驗,唯目前基因檢驗並非健保給付項目,需自費。

預防與治療
對於預防晚期癌症的發生與降低癌症相關的死亡率,對於這些基因變異的帶因者,過去有諸多的研究。預防措施一般可以分成三種(1)標的器官的檢查,(2)標的器官的預防性切除與(3)預防性投藥。

對於BRCA1與BRCA2基因變異的帶因者,NCCN guideline建議,(1)女性應從25歲開始接受乳房的篩檢,25到29歲期間,考慮每年核磁共振造影檢查;(2)30歲之後(至75歲),應考慮每年接受乳房攝影與核磁共振造影檢查,在台灣目前的臨床實務,乳房超音波檢查,也是可以考慮的選擇。(3)若是一側乳房已經得到乳癌,在該側乳癌接受切除與後續的輔助治療(例如化學治療)之後,對側乳房也應持續影像學追蹤。過去的研究顯示,帶因者接受對側乳房預防性切除,長期追蹤的結果,證實可以降低乳癌相關的死亡率。(4)預防性雙側乳房切除與重建手術,是過去研究證實可以降低乳癌相關死亡率的一項重要措施,但是該預防措施,需與帶因者詳細溝通,帶因者充分了解,心理諮商後,才予以進行。(5)藥物預防方面,NSABP P-1 trial (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast Cancer Prevention trial )研究顯示,Tamoxifen可以降低BRCA2突變帶因者發生乳癌的風險。(6)卵巢癌方面,NCCN guideline建議,可以待生育下一代結束之後,35-40歲左右,考慮卵巢與輸卵管預防性切除;替代的方法,建議規律性的經陰道超音波與腫瘤指數CA-125的檢查,唯這樣的措施對於降低卵巢癌相關的死亡率,仍需要更多的研究。男性帶因者,亦有顯著高於一般男性得到乳癌的風險,35-40歲之後,應開始接受乳房攝影或是其他影像學檢查。45歲之後,對於BRCA2的突變帶因者,應考慮攝護腺癌的篩檢。

帶因者並不需要特別恐慌,只要接受上述的建議,可以有效的降低癌症相關的死亡率,可以由大規模研究證實,接受規律篩檢或是預防性手術者的存活率,幾乎與一般人相同。

近年來,BRCA一直是熱門的研究題材,由於BRCA基因突變的腫瘤細胞,其基因體不穩定度比較高,雙股DNA修復機轉有缺陷,可以成為治療時的參考。在BRCA相關的癌症治療方面,轉移性乳癌在英國TNT第三期人體臨床試驗,比較使用鉑金與紫杉醇做為第一線化學治療,試驗結果發現鉑金治療有顯著較佳的反應率,延緩疾病惡化的存活率與總體存活率。Fong PC等人提出了Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP)抑制劑,其原理是抑制DNA的單股修復機轉(PARP inhibitor能抑制DNA的單股修復);當DNA的單股與雙股(因BRCA突變)修復機制都失效時,癌症細胞會因為DNA損壞(例如在化學治療之下)而死亡。2014年底,美國FDA已經核准第一個PARP抑制劑(Olaparib)用於BRCA基因突變的卵巢癌。在數個臨床試驗都顯示,使用該藥物,有助於卵巢癌的控制與延長病人存活率。PARP抑制劑對於BRCA基因突變的乳癌、胰臟癌與攝護腺癌,目前已知是一個有效的治療,並且仍有多個第二、三期人體臨床試驗在進行。

總結
遺傳性乳癌雖然只是乳癌患者中的小眾族群,但是經由遺傳諮詢與檢驗,可以提早對個人與家族進行預防措施,以免發生晚期的癌症。BRCA基因致病性變異的帶因者,若不幸發生晚期的癌症,PARP抑制劑可以有效延長存活期。因此,對於有家族史或是早發的乳癌,我們建議依循NCCN抑制劑,轉介遺傳諮詢,來使乳癌的照護更加完備。