Quizartinib，原名為AC220，是一種小分子受器酪氨酸激酶抑制劑的標靶藥物，也是目前正在研發中用於治療急性骨髓性白血病的藥物。其治療分子靶標為FMS相關酪氨酸激酶3（FLT3），是一種原致癌基因。FLT3基因突變是急性骨髓性白血病病人最常見的，大約有25%的急性骨髓性白血病病人攜帶FLT3內部串聯重複（internal tandem duplication，ITD）基因突變，臨床上攜帶FLT3-ITD基因突變的病人其預後表現較差。

Quizartinib選擇性地抑制第三類受體酪氨酸激酶（class III receptor tyrosine kinases），包括FMS相關酪氨酸激酶3（FLT3 / STK1）、第一集落刺激因子受體（colony-stimulating factor 1 receptor）（CSF1R / FMS）、幹細胞因子受體（stem cell factor receptor）（SCFR / KIT）和血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptors, PDGFRs）。急性骨髓性白血病病人因FLT3突變引起而持續表現活性而讓白血病細胞的增殖，quizartinib可以抑制它並讓細胞凋亡。目前為止quizartinib比以前的任何FLT3酪氨酸激酶都更有效和更具選擇性。

  

FLT3-ITD急性骨髓性白血病是一個由持續表現活性的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase）造成不良預後的疾病。臨床有效的FLT3抑制劑的研發一直很緩慢，部分原因是許多研發中的抑制劑對FLT3沒有選擇性或特異性的多靶點抑制劑。Quizartinib是新一代FLT3抑制劑的小分子FLT3酪氨酸激酶抑制劑。它與其他類似化合物相比，相對有效並且具有理想的藥代動力學。

在2012年針對難治性AML的第二期臨床試驗中得到良好的效果，特別是在接受幹細胞移植後的病人。截至2017年底止，總計共完成五項臨床試驗，另外有七項臨床試驗正在進行中。

臨床試驗

在第一期的臨床試驗中，quizartinib在FLT3-ITD陽性和FLT3-ITD陰性復發或難治性急性骨髓性白血病病人中顯示出良好的耐受性及安全性。最大耐受劑量為每天200mg，QTc延長是它的劑量限制毒性。隨後，在第二期研究中評估quizartinib單一治療FLT3-ITD陽性和FLT3-ITD陰性復發或難治性急性骨髓性白血病病人的療效和安全性。

類FMS酪氨酸激酶3（FLT3）基因活性突變在急性骨髓性白血病中很常見。 最常見的突變是內部串聯重複（ITD），發生在大約25％的急性骨髓性白血病病人，其特徵在於白血球上升和骨髓芽細胞過高，而且在標準化療後復發的風險高。

FLT3-ITD突變病人（即FLT3-ITD陽性病人）在復發後對化療的反應較差，復發後存活時間比FLT3-ITD陰性病人短。

在急性骨髓性白血病病人中，類FMS酪氨酸激酶3內部串聯重複（FLT3-ITD）突變與早期復發和較差的存活率相關。Quizartinib是一種口服、高效和選擇性的新一代FLT3抑制劑，在復發或難治性急性骨髓性白血病中具有臨床抗白血病活性。臨床試驗顯示非 quizartinib單一治療復發或難治性急性骨髓性白血病具療效及安全性。

方法

Quizartinib在美國、歐洲和加拿大的76家醫院進行了一項開放性多中心的第二期臨床試驗。這項試驗納入了有病理學診斷的原發性急性骨髓性白血病或次發於骨髓增生不良症候群（myelodysplastic syndromes）的急性骨髓性白血病的病人。病人的體能狀態須達到ECOG 0-2，包括60歲以上的復發病人或一線治療後1年內難治性急性骨髓性白血病，以及18歲以上復發後對於化療或造血幹細胞移植無效的病人，且血癌細胞至少要有10%以上具FLT3-ITD陽性。病人每天口服一次quizartinib。最初的17名病人每天接受200毫克，但其中一些病人的QTcF間期延長超過基準時間60毫秒。隨後對所有病人的劑量進行了修訂，男性每天135毫克，女性每天90毫克。試驗主要目的是研究達到疾病緩解的病人比例，並進行療效和安全性分析。

結果

在2009年11月到2011年10月間，收募了333名病人，其中FLT3-ITD陽性病人約有50%可達緩解，FLT3-ITD陰性病人約30%。第3級以上的副作用包括23%低嗜中性球發燒、23%貧血、12%血小板減少、10%QT間期延長、9%中性粒細胞減少和5%肺炎。5%或更多病人發生嚴重不良事件為發熱性中性粒細胞減少症（333位 [38%]; 76位與治療相關），急性骨髓性白血病進展（73位 [22%]），肺炎（40位 [12%]; 14位與治療相關），QTcF延長（33位 [10%]; 32位與治療相關），敗血症（25位 [8%];8位與治療相關，和發熱（18位 [5%];9位與治療相關）。在不到5%的病人中發生的嚴重不良事件，包括是多型性心室性心律不整（torsades de pointes）（1位[<1%]）和肝衰竭（2位[1%]）。 

討論

Quizartinib單一治療在復發或難治性急性骨髓性白血病病人中表現出高度活性且耐受良好，特別是那些具有FLT3-ITD突變的病人。這些研究結果證實高效選擇性FLT3抑制劑對FLT3-ITD活性突變很有效。基於上述的治療成效quizartinib可能未來會納入治療準則中，目前正進行三項新的臨床試驗，包括新診斷病人合併現有化療的使用、小兒科病人復發後的治療，以及異體移植後的維持治療。最後，為克服抗藥性，quizartinib與其他信號傳遞路徑標靶藥物合併使用正在研究中。

以上總結，quizartinib是一種合理設計、口服給藥、有選擇性且有效的FLT3抑制劑。它具有理想的藥代動力學特徵，具有較長的體內半衰期和相對低的蛋白質結合。其脫靶效應(off target effect)僅限於QT延長和c-KIT的抑制。它在復發/難治性FLT3-ITD陽性急性骨髓性白血病中產生高反應率，並且這些反應與臨床前研究預測的完全一致。它代表了該領域的重大進步，並有望在不久的將來獲准用於治療FLT3-ITD陽性急性骨髓性白血病。