維他命D與癌症


衛生福利部台中醫院放射腫瘤科 廖志穎主任

2019 十一月 22

維他命D是近年討論度最高的營養素之一,從流行病學來看,維他命D減少了大腸癌、乳癌、攝護腺癌、胰臟癌的發生風險,回溯性觀察研究,維他命D與癌症治療的預後可能有相關性,但也有的研究結果不一致。目前為止,還未有足夠的前瞻性隨機分派的臨床研究能證實【維他命D】可以防癌與抗癌,臨床上維他命D的使用與癌症的意義走到哪了?
維他命D,為脂溶性維生素,主要有D2和D3兩個子成分,D2可由食物中攝取,D3由太陽光中的紫外線照射皮膚,紫外線轉化自行合成,兩者最終經由肝腎轉化成活性態的D3(1,25-dihydroxyvitamin D),作用在小腸、骨頭、副甲狀腺,幫助鈣吸收與調節,食物攝取不均衡的人或高緯度地區日照紫外線UVB照射不足,很容易缺乏維生素D。

維他命D3,可由紫外線經身體合成,因此認為是一種固醇類的陽光荷爾蒙,具多種生理功能,透過維他命D接受器(VDR),可以調節身體細胞2000多個基因與訊號傳遞,與骨頭生長、血管新生、發炎、免疫系統調節有關。

維生素D缺乏在區域流行病學上和以下疾病有相關:心臟病、自體免疫疾病、第一型和第二型糖尿病、憂鬱症、慢性疼痛、退化性關節炎、骨質疏鬆症、佝僂症、肌肉無力、牙週病、感染症以及至少17 種癌症,由觀察性研究發現,提高血中25(OH)D濃度可能可減少上述疾病的發生。

目前由實驗室中推測維生素D與癌症、免疫相關的機轉可能有以下幾項:
(1) 維生素D在免疫功能的角色及疾病預防
  大部分的免疫細胞都有維生素D接受器(VDR),當巨噬細胞及單核細胞感應到病原體時,會強化VDR及CYP27B1 之表現,使1α,25(OH)2D之作用加強,產生更強的先天免疫作用(Innate immunity)。這種抗菌作用需依賴足夠的維生素D,當維生素D不足或缺乏時,會傷害到先天免疫反應,使個體易受感染,會導致全身抗菌能力下降。
  維生素D也可增強免疫力,減少感染機會。維生素D的免疫調節功能也表現在適應性免疫力(adaptive immunity),包括B淋巴球及T淋巴球。樹突細胞可間接增加活性的1α,25(OH)2D,促使產生Treg 淋巴球,同時抑制T helper 淋巴球產生IL-2,IL-32,ifn-γ,IL-17。此作用顯示,25(OH)D在預防或治療自體免疫疾病(如多發性硬化症、類風濕性關節炎等)可能扮演重要角色,甚至也與部分癌症有關聯。
(2) 維生素D的抗癌機轉

現已證實維生素D的荷爾蒙作用對上皮細胞相關癌症有抗癌作用,主要透過以下機轉:
①促進癌細胞凋亡
②減少癌細胞增殖及轉移潛力
③減少新生血管
④降低發炎現象

除了以上細胞動物的機轉,接著來談談維他命D與癌症的人體臨床研究證據為何?!
1.早期研究一開始發現,低緯度太陽照射多的區域如赤道地區的居民,人身體內的維他命D含量較高緯度如北歐的人多,相對癌症發生率較少,黑人因膚色關係,體內的維他命D含量也較白人低,相關腫瘤發生率也較高。

2.後期流行病學調查,發現身體內含維他命D較低的人,容易有"大腸直腸癌、乳癌、攝護腺癌、胰臟癌"的發生,或是發現這些癌症患者內,維他命D含量都偏低,也有研究發現癌症診斷時體內的維他命D值越低,如乳癌、攝護腺癌,腫瘤病理分化惡性度越高,但這類的流行病學調查研究結果仍有不一致。

3.多篇癌症治療後回溯觀察研究,發現大腸癌,乳癌、肺癌、胰臟癌等多種癌症,身體維他命D的含量與癌症死亡率呈現負相關,也就是維他命D含量越高的患者,癌症死亡率越低,但這類研究只能解讀為兩者有相關性不能直接說明為因果關性,仍需要前瞻性臨床研究證實。

4.綜合分析發現,每增加10 ng/mL 之25(OH)D血中濃度,可以降低17%所有癌症發生率及降低29%所有癌症死亡率。有人評估男性癌症死亡率可因每日補充1500 單位之維生素D而減少29%。增加血中25(OH)D濃度至40 ng/mL,可減少35%停經後婦女癌症風險。提高血中25(OH)D濃度至50 ng/mL,可減少80%乳癌發生率。

5.2001-2002年美國國家健康與營養調查(NHANES),維他命D增加人體細胞端粒(telomere)的穩定與長度,端粒就像身體細胞的老化時鐘,端粒越長越穩定,可讓細胞DNA變異老化的風險機率減少,可能減少相關癌症的發生率。

6.2014年統合分析,17000人癌症病人診斷時,若血中維他命D值高,存活率越好,特別是在乳癌、大腸直腸癌、淋巴癌與肺癌,每上升10ng/ml的維他命D,死亡率下降4%。

7.2018年發表在NEJM的維他命D VITAL研究,總括了2萬多人,包含了北美的各種人種與追縱長達五年,是目前最大型且追蹤最久的維他命預防研究,雖然每日2000IU維生素D沒有明顯降低癌症的發生率,但次分析發現,使用兩年以上維生素D的人,死於癌症的風險降低了25%(CI 0.59-0.96)。

8.2019 發表在JAMA的Dana Farber SUNSHINE 臨床試驗,轉移性大腸癌化療期間使用高劑量維他命D (前兩周使用 8000IU/天,後面使用4000IU/天)與低劑量組(400IU/天)的組別比較,無疾病惡化存活率延長兩個月(13 vs.11月 p=0.07),雖然結果差異沒有顯著意義,但次分析發現使用高劑量維他命D的病人,相較於低劑量組治療中降低36%的疾病惡化風險(CI=0-0.9),且減少嚴重的化療腹瀉。

維他命D的研究很困難,必須考慮每個人的基因、膚色、生活型態、運動習慣等因子,且評估維生素D常只注意補充的劑量卻忽略從陽光經皮膚轉化的劑量,或是研究時單一時間點的抽血值無法代表整體的維他命D含量,都會影響研究最後的結果。

從流行病學、觀察型研究、前瞻性臨床研究,維生素D看起來雖沒有強而有力的證據證明能防癌抗癌,卻有不少蛛絲馬跡,顯示維生素D對於輔助防癌抗癌的可能益處,需更多研究來證明它的角色與功能。

看完以上,你一定會想,一般人與癌症病人需不需要補充維生素D?

目前台灣與美國預防服務與任務小組(US Preventive Service and Task Force)皆指出,【健康成人】無足夠證據顯示需要常規檢測體內維生素D的量,美國國家癌症中心(NCI),不支持也不否定是否需要額外補充維他命D。

之前國民健康署的調查,台灣成人因現代飲食與生活模式,九成人體內維他命D不足,六成人甚至低於20 ng/ml,筆者曾調查在台中醫院治療後的90位癌症病人,抽血檢驗維生素D3(25 (OH)D),平均值為23.4ng/ml,最低者為7.9 ng/ml,遠低於基本建議量(30ng/ml),國外統合研究建議癌友維他命D濃度維持40-75ng/ml 以上,比較能維持較好細胞與免疫功能與癌症預後。

【把缺的營養素補起來】
國健署最新建議一般人維生素D攝取每日建議:1歲至50歲為 400IU,50歲以上為 600IU,每日最大攝取為2000IU(美國Institute of Medicine建議每日安全上限為4000IU)。

我們可透過生活模式的改進,適度曬太陽(每日15-20分鐘,不防曬),食物中多吃香菇、蛋黃、牛奶、優格、穀類,鮭魚,鮪魚都含有較豐富的維生素D,癌症病人也可考慮透過抽血驗血中的維他命D(25(OH)D)值來作為飲食與補充的參考。
 
筆者的臨床經驗,以均衡營養的觀點,足夠的營養素尤其是D3,能夠維持身體正常的細胞機能與免疫維持,維他命D缺乏者,可先補充800-2000 IU,配合曬太陽,一般可升高到30-40ng/ml以上,若嚴重缺乏者,是否需補充更高劑量(2000-4000IU),請與醫師充分討論。
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