免疫治療於轉移性乳癌的展望


台北榮總 腫瘤醫學部 趙大中

2019 十月 25

轉移性乳癌的治療歷經荷爾蒙治療、化學治療、抗HER2標靶治療的進展,自二十一世紀以來仍不斷持續進步,因而使療效不段提升,病患的存活不斷地延長,生活品質也進步不少。同時間其實醫學也了解到乳癌不是一種病,而是可以粗分為管腔細胞A型、管腔細胞B型、HER2過度表現型及三陰性型,四種分型的集合名詞。
但是科學家也發現乳癌這種「病患間不同」的差異之外,也另外存在「病患內不同」的差異,也就是一個病患乳癌腫瘤內的癌細胞之間也有個別差異,單獨使用一種治療方式(如乳癌)並無法完成殺死所有癌細胞。目前從理論上發現最有可能殺死所有癌細胞的方式之一可能是免疫治療。

乳癌病患有約20-25%腫瘤呈現HER2陽性(分佈在管腔細胞B型及HER2過度表現型),這些病患不論是早期乳癌或是轉移性乳癌,幾乎都會用到抗HER2抗體如Trastuzumab(Herceptin○R,賀癌平)或Pertuzumab(Perjeta○R,賀癌妥)或兩者併用,去配合化學治療使用。

在效果上,早期乳癌因此減少了復發,增加了痊癒的機會,而在轉移性乳癌方面,這二個抗HER2單株抗體的使用合併化療增加了病患的反應率及有效延長了病患的存活,是否有少數HER2陽性轉移性乳癌病患因此痊癒目前不敢下定論(可能是有的),但確實有一些病患已因此而長期存活。這些如賀癌平或賀癌妥的作用,就被認為是免疫治療在乳癌治療有效的證明,他們也因此被認為是轉移性乳最_的免疫治療。

在乳癌治療中,治療效果最不好當屬所謂的三陰性型乳癌,也就是腫瘤雌激素接受體(ER)、黃體素接受體(PR)以及HER2接受體,均為陰性的狀況。這種病患大約佔所有乳癌病患的15%,相較於ER陽性的病患有荷爾蒙治療及HER2陽性病患有各種不同的抗HER2藥物可使用,三陰性型乳癌的病患目前只能依靠化學治療藥物,而且就是早期乳癌的病患復發率也較高,轉移性乳癌的病患,開始也許化學治療有效,但__會對各種化療藥物產生抗藥性,病患因此存活期短,預後相對不好。而近來發展的免疫治療似乎為三陰性型乳癌的治療開啟了一道曙光。

三陰性型乳癌的腫瘤相較於其他腫瘤,以目前最依賴的PD-L1標記而言,陽性率機會比較高,大致在40%-50%左右。最重要關於抗PD-L1抗體應用於三陰性乳癌治療的里程碑,就屬去年(2018)刊登於新英格蘭醫藥期刊的IM passion 130這個第三期臨床試驗,也因為這個臨床試驗所發現的正向結果,美國FDA在今年(2019)通過了讓試驗用藥Atezolizumab正式可用於轉移性三陰性乳癌病患的治療。

Atezolizumab是一個抗PD-L1的免疫性單株抗體,在IM passion 130這個試驗中合併化療藥物奈米顆粒蛋白-太平洋紫杉醇(Nab-paclotaxel,Abraxane)用於轉移性三陰性乳癌的治療。研究共收集902位病患,控制組給予奈米紫杉醇,實驗組則再加上Atezolizumab。在902名病患中,有41%的病患PD-L1染色大於1%,被視為陽性。這些陽性的病患接受Atezolizumab加化療無疾病惡化存活期為7.5個月,有明顯提高一些。但差別更大的則是在整體存活期,PD-L1陽性病患接受Atezolizumab的整體存活期為25個月,只接受化療的整體存活期僅有18個月(今年2019的更新資料,之前是15.5個月)。與現行轉移性的三陰性乳癌病患一班存活期在18個月內相較,免疫藥物的介入得以將存活期延至超過二年,雖然握們目前仍不滿意,但仍是十分重要的顯著進步。

目前針對PD-1/PD-L1這個途徑做調控的免疫單株抗體藥物還有不少繼續在三陰性乳癌的治療中奮鬥,包括pembrolizumab、nivolumab、durvalumab等,它們也嘗試去合併不同的化療藥物。除了PD-L1的檢測之外,目前這些研究也初步發現有比較高的癌細胞突變量(tumor mutation burden)的乳癌腫瘤會對這類免疫治療產生比較好的效果。總之,雖然乳癌整體而言,目前對免疫治療的效果並不好,但在三陰性乳癌的治療上,免疫治療已經在PD-L1陽性病患的治療上找到突破。將來會有更多的免疫治療組合在這方面努力,希望能夠為三陰性型的乳癌病患的治療創造更多的進步。